Главная Дети и подростки Чем опасна гемолитическая анемия. Гемолитическая анемия у детей

Чем опасна гемолитическая анемия. Гемолитическая анемия у детей

Гемолитическая анемия у детей составляет среди других заболеваний крови около 5,3 %, а среди анемических состояний - 11,5 %. В структуре гемолитических анемий преобладают наследственные формы заболеваний.

Гемолитическая анемия - группа заболеваний, наиболее характерным для которых является повышенное разрушение эритроцитов , обусловленное сокращением продолжительности их жизни. Известно, что нормальная продолжительность жизни эритроцитов составляет 100-120 дней; около 1 % эритроцитов ежедневно удаляются из периферической крови и замещаются равным количеством новых клеток, поступающих из костного мозга. Этот процесс создает в нормальных условиях динамическое равновесие, обеспечивающее постоянное количество эритроцитов в крови. При сокращении продолжительности жизни эритроцитов их разрушение в периферической крови происходит интенсивнее, чем образование в костном мозге и выброс в периферическую кровь. В ответ на сокращение продолжительности жизни эритроцитов, активность костного мозга увеличивается в 6-8 раз, что подтверждается ретикулоцитозом в периферической крови. Продолжающийся ретикулоцитоз в сочетании с той или иной степенью анемии или даже стабильным уровнем гемоглобина может свидетельствовать о наличии гемолиза.

Помимо указанных выше признаков, общих для всех гемолитических анемий, имеются симптомы, патогномоничные для конкретной формы заболевания. Каждая наследственная форма гемолитических анемий имеет свои дифференциально-диагностические признаки. Дифференциальный диагноз между различными формами гемолитических анемий следует проводить у детей в возрасте старше года, так как в это время исчезают анатомо-физиологические особенности, свойственные крови детей раннего возраста: физиологический макроцитоз, колебания количества ретикулоцитов, преобладание фетального гемоглобина, сравнительно низкая граница минимальной осмотической стойкости эритроцитов.

Наследственные гемолитические анемии

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов (мембранопатии)

Мембранопатии характеризуются наследственно обусловленным дефектом структуры белка мембраны или нарушением липидов мембраны эритроцитов. Наследуются аутосомно-доминантно или аугосомно-рецессивно.

Гемолиз локализуется, как правило, внутриклеточно, то есть деструкция эритроцитов происходит преимущественно в селезенке, в меньшей степени - в печени.

Классификация гемолитических анемий, связанных с нарушением мембраны эритроцитов:

Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов
1. наследственный эллиптоцитоз;
2. наследственный стоматоцитоз;
3. наследственный пиропойкилоцитоз.
Нарушение липидов мембраны эритроцитов
1. наследственный акантоцитоз;
2. наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности лецитин-холестерин-ацил-трансферазы;
3. наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия, обусловленная увеличением в мембране эритроцитов фосфатидилхолина (лецитина);
4. детский инфантильный пикноцитоз.

Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов

Редкие формы наследственных анемий, обусловленных нарушением структуры белков мембраны эритроцитов

Гемолиз при данных формах анемий происходит внутриклеточно. Гемолитическая анемия имеет разную степень выраженности - от легкой до тяжелой, требующей гемотрансфузий. Отмечается бледность кожи и слизистых, желтуха, спленомегалия, возможно развитие желчнокаменной болезни.

Тема: Гемолитические анемии – врожденные и приобретенные.

Цель изучения: познакомить студентов с понятием гемолитических анемий, рассмотреть различные клинические варианты гемолитических анемий, диагностику, дифференциальную диагностику, осложнения. Изучить изменения в картине крови при различных клинических вариантах гемолитических анемий.

Основные термины:

Гемолитическая анемия;

Гемолиз;

Микросфероцитоз;

Мембрано- и ферментопатия;

Талассемия;

Серповидно-клеточная анемия;

Гемолитический криз

План изучения темы:

Понятие гемолитических анемий;

Классификация наследственных гемолитических анемий;

Мембранопатии;

Болезнь Миньковского – Шоффара;

Ферментопатии;

Анемия, связанная с дефицитом Г-6-ФД эритроцитов;

Гемоглобинопатии;

Талассемия;

Серповидно-клеточная анемия;

Классификация приобретенных гемолитических анемий;

Общие принципы диагностики и лечения гемолитических анемий.

Изложение учебного материала:

Анемия, при которой процесс разрушения эритроцитов преобладает над процессом регенерации, называется гемолитической .

Естественная гибель эритроцита (эритродиерез) происходит спустя 90-120 дней после его рождения в сосудистых пространствах ретикулогистиоцитарной системы, главным образом в синусоидах селезенки и значительно реже непосредственно в кровеносном русле. При гемолитической анемии наблюдается преждевременное разрушение (гемолиз) эритроцитов. Устойчивость эритроцита к различным воздействиям внутренней среды обусловлена как структурными белками клеточной мембраны (спектрин, анкирин, белок 4,1 и др.), так и ее ферментным составом, кроме того, нормальным гемоглобином и физиологическими свойствами крови и других сред, в которых циркулирует эритроцит. При нарушении свойств эритроцита или изменении среды его пребывания, он преждевременно разрушается в кровеносном русле либо в ретикулогистиоцитарной системе различных органов, прежде всего селезенки.

Классификация гемолитических анемий

Обычно выделяют наследственные и приобретенные гемолитические анемии, поскольку они имеют различные механизмы развития и отличаются подходом к лечению. Реже классифицируют гемолитические анемии по наличию или отсутствию иммунопатологии, различая аутоиммунные и неиммунные гемолитические анемии, к которым относятся врожденные гемолитические анемии, приобретенные гемолитические анемии у больных циррозом печени, а также при наличии протезов сердечных клапанов и так называемая маршевая гемоглобинурия.

Гемолитическим анемиям присущ ряд признаков, которые выделяют их из анемий другого происхождения. Прежде всего, это гиперрегенераторные анемии, протекающие с гемолитической желтухой и спленомегалией. Высокий ретикулоцитоз при гемолитическим анемиям обусловлен тем, что при распаде эритроцитов образуются все необходимые элементы для построения нового эритроцита и, как правило, отсутствует дефицит эритропоэтина, витамина В 12 , фолиевой кислоты и железа. Разрушение эритроцитов сопровождается увеличением содержания в крови свободного билирубина; когда его уровень превышает 25 мкмоль/л, появляется истеричность склер и кожных покровов. Увеличение селезенки (спленомегалия) - результат гиперплазии ее ретикулогистиоцитарной ткани, обусловленной повышенным гемолизом эритроцитов. Общепринятой классификации гемолитических анемий нет.

Наследственные гемолитические анемии.

А. Мембранопатии вследствие нарушения структуры мембраны эритроцита:

Нарушение белков мембраны эритроцитов: микросфероцитоз; эллиптоцитоз; стоматоцитоз; пиропойкилоцитоз.

Нарушение липидов мембраны эритроцитов: акантоцитоз, дефицит активности лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), увеличение содержания лецитина в мембране эритроцитов, детский инфантильный пикноцитоз.

Б. Ферментопатии :

Дефицит ферментов пентозофосфатного цикла.

Дефицит активности ферментов гликолиза.

Дефицит активности ферментов обмена глутатиона.

Дефицит активности ферментов, участвующих в использовании АТФ.

Дефицит активности рибофосфатпирофосфаткиназы.

Нарушение активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов.

В. Гемоглобинопатии :

Обусловленные аномалией первичной структуры гемоглобина

Вызванные снижением синтеза полипептидных цепей, входящих в состав нормального гемоглобина

Обусловленные двойным гетерозиготным состоянием

Аномалии гемоглобина, не сопровождающиеся развитием заболевания

Приобретенные гемолитические анемии

А. Иммунные гемолитические анемии :

Гемолитические анемии, связанные с воздействием антител: изоиммунные, гетероиммунные, трансиммунные.

Аутоиммунные гемолитические анемии: с неполными тепловыми агглютининами, с тепловыми гемолизинами, с полными холодовыми агглютининами, связанные с двухфазными холодовыми гемолизинами.

Аутоиммунные гемолитические анемии с антителами против антигена нормоцитов костного мозга.

Б. Гемолитические анемии, связанные с изменением мембран, обусловленные соматической мутацией: ПНГ.

В. Гемолитические анемии, связанные с механическим повреждением оболочки эритроцитов.

Г. Гемолитические анемии, связанные с химическим повреждением эритроцитов (свинец, кислоты, яды, алкоголь).

Д. Гемолитические анемии на фоне дефицита витаминов Е и А.

Гемолитические анемии - группа заболеваний, различающихся по своей природе, клинике и принципам лечения, но объединенных единственным признаком - гемолизом эритроцитов. Среди болезней крови гемолитические анемии составляют 5 %, а среди всех анемий гемолитические анемии составляют 11 %. Главным признаком гемолитических состояний является гемолиз - уменьшение продолжительности жизни эритроцитов и их усиленный распад.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Физиологическая норма продолжительности жизни эритроцитов колеблется от 100 до 120 дней. Эритроцит имеет мощный метаболизм и несет колоссальную функциональную нагрузку. Обеспечение функций эритроцитов определяется сохранностью структуры и формы клеток и процессов, обеспечивающих метаболизм гемоглобина. Функциональная активность обеспечивается процессом гликолиза, в результате которого синтезируется АТФ, снабжающая энергией эритроцит. Сохранность структуры и нормальный метаболизм гемоглобина обеспечивает структурный белок трипептид-глутатион. Форму поддерживают липопротеиды мембраны эритроцитов. Важным свойством эритроцитов является их способность деформироваться, что обеспечивает свободное прохождение эритроцитов при входе в микрокапилляры и при выходе из синусов селезенки. Деформируемость эритроцитов зависит от внутренних и внешних факторов. Внутренние факторы: вязкость (обеспечивается нормальной концентрацией гемоглобина в средней части эритроцита) и онкотическое давление внутри эритроцита (зависит от онкотического давления плазмы крови, наличия в эритроците катионов магния и калия). При большом онкотическом давлении плазмы ее элементы устремляются внутрь эритроцита, он деформируется и лопается. Нормальное содержание магния и калия зависит от работы транспортного механизма мембраны, который, в свою очередь, зависит от правильного соотношения в мембране белковых компонентов и фосфолипидов, т. е. если нарушается какая-либо часть генетической программы эритроцита (синтез транспортных или мембранных белков), то нарушается равновесие внутренних факторов, что приводит к гибели эритроцита.

При развитии гемолитической анемии продолжительность жизни эритроцитов сокращается до 12-14 дней. Патологический гемолиз делится на внутрисосудистый и внутриклеточный. Внутрисосудистый гемолиз характеризуется повышенным поступлением гемоглобина в плазму и выделением с мочой в виде гемосидерина или в неизмененном виде. Для внутриклеточного гемолиза характерен распад эритроцитов в ретикулоцитарной системе селезенки, что сопровождается повышением содержания свободной фракции билирубина в сыворотке крови, выведением уробилина с калом и мочой, склонностью к холелитиазу и холедохолитиазу.

Болезнь Миньковского-Шоффара (наследственный микросфероцитоз).

Болезнь Миньковского - Шоффара – наследственное заболевание, наследуется по аутосомно-доминантному типу.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. На практике не наследуется каждый четвертый случай. Очевидно, в основе этого типа лежит некая спонтанно возникающая мутация, сформировавшаяся в результате действия тератогенных факторов. Генетически наследуемый дефект белка эритроцитарной мембраны приводит к избытку в эритроцитах ионов натрия и молекул воды, в результате образуются патологические формы эритроцитов, имеющие сферическую форму (сфероциты). В отличие от нормальных двояковогнутых эритроцитов они не способны деформироваться при прохождении в узких сосудах синусов селезенки. В результате продвижение в синусах селезенки замедляется, часть эритроцитов отщепляется, и образуются мелкие клетки - микросфероциты, которые быстро разрушаются. Обломки эритроцитов захватываются макрофагами селезенки, что приводит к развитию спленомегалии. Повышенное выделение билирубина с желчью обусловливает развитие плейохромии и желчнокаменной болезни. В результате повышенного распада эритроцитов повышается количество свободной фракции билирубина в сыворотке крови, которая выводится из кишечника с калом в виде стеркобилина и частично с мочой. При болезни Миньковского - Шоффара количество выделяемого стеркобилина превышает нормальные показатели в 15-20 раз.

ПАТОЛОГО-АНАТОМИЧЕСКАЯ КАРТИНА. За счет эритроидного ростка костный мозг в трубчатых и плоских костях гиперплазирован, отмечается эритрофагоцитоз. В селезенке наблюдаются уменьшение количества и размеров фолликулов, гиперплазия эндотелия синусов, выраженное кровенаполнение пульпы. В лимфатических узлах, костном мозге и печени может быть выявлен гемосидероз.

КЛИНИКА. В течение заболевания чередуются периоды ремиссий и обострений (гемолитический криз). К развитию гемолитического криза предрасполагают обострение хронической инфекции, интеркуррентные инфекции, вакцинация, психическая травма, перегревание и переохлаждение. В раннем возрасте болезнь обычно выявляется, если подобное заболевание присутствует у родственников. Первый симптом, который должен насторожить, - это затянувшаяся во времени желтуха. Чаще всего первые проявления болезни выявляются у подростков или взрослых людей, так как появляется больше провоцирующих факторов. Вне периода обострения жалобы могут отсутствовать. Период обострения характеризуется ухудшением самочувствия, наличием головокружения, слабости, утомляемости, сердцебиения, повышением температуры тела. Желтуха (лимонно-желтого цвета) является основным и может быть единственным признаком заболевания долгое время. Интенсивность желтухи зависит от возможностей печени конъюгировать свободный билирубин с глюкуроновой кислотой и от интенсивности гемолиза. В отличие от механической и паренхиматозной желтуха гемолитического генеза не характеризуется появлением обесцвеченного кала и мочи цвета пива. В анализе мочи билирубин не выявляется, так как свободный билирубин через почки не проходит. Кал становится темно-коричневым за счет повышенного уровня стеркобилина. Возможна манифестация желчнокаменной болезни на фоне склонности к камнеобразованию с развитием острого холецистита. При закупорке общего желчного протока конкрементом (холедохолитиаз) к клинической картине присоединяются признаки обтурационной желтухи (кожный зуд, билирубинемия, наличие желчных пигментов в моче и т. д.). Характерным признаком наследственного микросфероцитоза является спленомегалия. Селезенка пальпаторно определяется на 2-3 см ниже реберной дуги. При длительном гемолизе спленомегалия выраженная, что проявляется тяжестью в левом подреберье. Печень при отсутствии осложнений обычно нормальных размеров, редко у отдельных больных при длительном течении заболевания она может увеличиваться. Кроме желтухи и спленомегалии, можно отметить расширение границ относительной сердечной тупости, систолический шум, приглушенность тонов. При осмотре могут наблюдаться костные патологии (нарушение роста и расположения зубов, высокое стояние неба, седловидный нос, башенный череп с узкими глазницами) и признаки замедления развития. Уровень гемоглобина обычно не изменен или умеренно снижен. Резкое нарастание анемии наблюдается во время гемолитических кризов. У лиц старшего возраста могут наблюдаться трудно заживающие трофические язвы голени, обусловленные распадом и агглютинацией эритроцитов в периферических капиллярах конечности. Гемолитические кризы появляются на фоне постоянно текущего гемолиза и характеризуются резким усилением клинических проявлений. При этом в связи с массовым распадом эритроцитов повышается температура тела, появляются диспепсические расстройства, боли в животе, нарастает интенсивность желтухи. Провоцируют развитие гемолитических кризов беременность, переохлаждение, интеркуррентные инфекции. В некоторых случаях гемолитические кризы в течение болезни не развиваются.

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА. В мазке крови микроцитоз, большое количество микросфероцитов. Увеличено также количество ретикулоцитов. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в пределах нормы. Во время гемолитических кризов наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево. В костном мозге наблюдается гиперплазия эритроидного ростка. Билирубинемия не выражена. Уровень непрямого билирубина в среднем составляет 50-70 мкмоль/л. Повышается содержание стеркобилина в кале и уробилина в моче.

ДИАГНОЗ. Диагноз наследственного микросфероцитоза ставят на основании клинической картины, лабораторных исследований. Обязательным является обследование родственников на наличие признаков гемолиза и микросфероцитоза без клинических проявлений.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. В периоде новорожденности болезнь Минковского - Шоффара надо дифференцировать с внутриутробной инфекцией, атрезией желчных ходов, врожденным гепатитом, гемолитической болезнью новорожденных. В грудном возрасте - с гемосидерозом, лейкозом, вирусным гепатитом. Острый эритромиелоз нередко путают с гемолитическим кризом, сопровождающимся анемией, лейкоцитозом со сдвигом влево, спленомегалией, гиперплазией эритроидного ростка в костном мозге. Дифференциальная диагностика наследственного микросфероцитоза с аутоиммунными гемолитическими анемиями включает выполнение пробы Кумбса, позволяющей определить антитела, фиксированные на эритроцитах, характерные для аутоиммунных анемий. От наследственного микросфероцитоза необходимо отличать группу несфероцитарных гемолитических анемий. Эти заболевания характеризуются ферментативной недостаточностью в эритроцитах, отсутствием сфероцитоза, нормальной или слегка увеличенной осмотической резистентностью эритроцитов, повышенным аутогемолизом, гипергликемией, не поддающейся коррекции. Часто для дифференциальной диагностики используют кривую Прайса - Джонса (кривую, отражающую размеры эритроцитов), по которой при наследственном микросфероцитозе идет сдвиг к микросфероцитам.

ЛЕЧЕНИЕ. Спленэктомия является единственным эффективным в 100 % случаев методом лечения пациентов с наследственным микросфероцитозом. Несмотря на то, что снижение осмотической резистентности и микросфероцитоз у эритроцитов сохраняются, явления гемолиза купируются, так как в результате спленэктомии удаляется основной плацдарм для разрушения микросфероцитов, при этом исчезают все проявления болезни. Показаниями к спленэктомии являются частые гемолитические кризы, резкая анемизация больных, инфаркт селезенки. Нередко при наличии у больного желчнокаменной болезни симультантно выполняют холецистэктомию. У взрослых больных при легком течении заболевания и компенсации процесса показания к спленэктомии являются относительными. Предоперационная подготовка включает переливание эритроцитарной массы, особенно при выраженной анемии, витаминотерапию. Применение глюкокортикоидных препаратов при лечении наследственного микросфероцитоза не является эффективным.

ПРОГНОЗ. Течение наследственного микросфероцитоза редко бывает тяжелым, прогноз относительно благоприятен. Многие больные доживают до преклонного возраста. Супруги, один из которых болен наследственным микросфероцитозом, должны знать, что вероятность возникновения микросфероцитоза у их детей немногим ниже 50 %.

Наследственные гемолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов (ферментопатии).

Группа наследственных несфероцитарных гемолитических анемий наследуется по рецессивному типу. Для них характерны нормальная форма эритроцитов, нормальная или повышенная осмотическая резистентность эритроцитов, отсутствие эффекта от спленэктомии. Дефицит ферментативной активности приводит к повышению чувствительности эритроцитов к воздействию лекарственных средств и веществ растительного происхождения.

Острая гемолитическая анемия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ).

Встречается наиболее часто, по данным ВОЗ, около 100 млн. человек в мире имеют дефицит глюкозо-6-фосфатдегидроге-назы. Дефицит Г-6-ФДГ влияет на синтез АТФ, метаболизм глутатиона, состояние тиоловой защиты. Наиболее широко распространен у жителей средиземноморских стран Европы (Италия, Греция), Африке и Латинской Америке.

ПАТОГЕНЕЗ. В эритроцитах со сниженной активностью Г-6-ФД уменьшается образование НАДФ и связывание кислорода, а также снижается скорость восстановления метгемоглобина и понижается устойчивость к воздействию различных потенциальных окислителей. Окислители, в том числе и лекарственные, в таком эритроците снижают восстановленный глутатион, что в свою очередь создает условия окислительной денатурации ферментов, гемоглобина, составных компонентов мембраны эритроцитов и влечет внутрисосудистый гемолиз или фагоцитоз. Известно более 40 медикаментов, не считая вакцин и вирусов, которые потенциально способны вызвать острый внутрисосудистый гемолиз у лиц с недостаточной активностью Г-6-ФД. Гемолиз таких эритроцитов могут вызывать также эндогенные интоксикации и ряд растительных продуктов.

Примеры лекарств и продуктов, которые потенциально могут вызывать гемолиз: хинин, делагил, стрептоцид, бактрим, промизол, фурацилин, фуразолидон, фурагин, изониазид, левомицетин, аспирин, аскорбиновая кислота, колхицин, леводопа, невиграмон, метиленовый синий, растительные продукты (конские бобы, горошек полевой, папоротник мужской, голубика, черника).

ПАТОЛОГО-АНАТОМИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Наблюдаются иктеричность кожи и внутренних органов, сплено- и гепатомегалия, умеренное набухание и увеличение почек. При микроскопии в канальцах почек обнаруживаются гемоглобинсодержащие цилиндры. В селезенке и печени выявляется макрофагальная реакция с наличием гемосидерина в макрофагах.

КЛИНИКА. Недостаточность Г-6-ФД отмечается преимущественно у лиц мужского пола, имеющих единственную Х-хромосому. У девочек клинические проявления наблюдаются главным образом в случаях гомозиготности.

Выделяют 5 клинических форм недостаточности Г-6-ФД в эритроцитах:

острый внутрисосудистый гемолиз – классическая форма недостаточности Г-6-ФД. Встречается повсеместно. Развивается в результате приема лекарств, вакцинации, диабетического ацидоза, в связи с вирусной инфекцией;

фавизм, связанный с употреблением в пищу или вдыханием цветочной пыльцы некоторых бобовых;

гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с гемоглобинопатией, с групповой и резус-несовместимостью;

наследственная хроническая гемолитическая анемия (несфероцитарная);

бессимптомная форма.

Гемолитический криз могут спровоцировать анальгетики, некоторые антибиотики, сульфаниламиды, противомалярийные препараты, нестероидные противовоспалительные средства, химиопрепараты (ПАСК, фурадонин), растительные продукты (стручковые, бобовые) и витамин К, а также переохлаждение и инфекции. Проявления гемолиза зависят от дозы гемолитических агентов и степени дефицита Г-6-ФДГ. Через 2-3 дня после приема препаратов начинаются повышение температуры тела, рвота, слабость, боли в спине и животе, сердцебиение, одышка, нередко развивается коллапс. Моча становится темного цвета (вплоть до черного), что обусловлено внутрисосудистым гемолизом и наличием в моче гемосидерина. Характерный признак внутрисосудистого гемолиза – гипергемоглобинемия, сыворотка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образующегося метгемоглобина. Одновременно отмечается и гипербилирубинемия. Повышается содержание желчных пигментов в дуоденальном содержимом, в испражнениях. В тяжелых случаях почечные канальцы закупориваются продуктами распада гемоглобина, снижается клубочковая фильтрация и развивается острая почечная недостаточность. При физикальном исследовании отмечаются иктеричность кожного покрова и слизистых оболочек, спленомегалия, реже увеличение печени. Через 6-7 дней гемолиз заканчивается независимо от того, продолжается ли прием препаратов или нет.

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА. В течение первых 2-3 дней гемолитического криза в крови определяется выраженная нормохромная анемия. Уровень гемоглобина снижается до 30 г/л и ниже, наблюдаются ретикулоцитоз, нормоцитоз. При микроскопии эритроцитов отмечается наличие в них телец Гейнца (комочков денатурированного гемоглобина). При выраженном кризе отмечается выраженный сдвиг лейкоцитарной формулы влево вплоть до юных форм. В костном мозге выявляется гиперплазированный эритроидный росток с явлениями эритрофагоцитоза.

ДИАГНОЗ. Диагноз ставят на основании характерной клинико-гематологической картины острого внутрисосудистого гемолиза, лабораторных данных, выявляющих снижение ферментативной активности Г-6-ФДГ, и выявления связи заболевания с приемом гемолитических агентов.

ЛЕЧЕНИЕ. Прежде всего следует отменить препарат, вызвавший гемолиз. При нетяжелом гемолитическом кризе назначают антиоксиданты, применяют средства, способствующие увеличению глутатиона в эритроцитах (ксилит, рибофлавин). Одновременно дается фенобарбитал в течение 10 дней.

При тяжелом течении с выраженными признаками гемолиза необходима профилактика острой почечной недостаточности: проводится инфузионная терапия и гемотрансфузия. Применяют средства улучшающие почечный кровоток (эуфиллин в/в), диуретики (маннитол). В случае ДВС-синдрома назначают гепаринизированную криоплазму. Спленэктомия при этом виде гемолитических анемий не применяется.

Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии – это наследственно обусловленные аномалии синтеза гемоглобинов человека: они проявляются либо изменением первичной структуры, либо нарушением соотношения нормальных полипептидных цепей в молекуле гемоглобина. При этом всегда возникает поражение эритроцитов, протекающее чаще всего с синдром врожденной гемолитической анемии (серповидно-клеточная анемия, талассемия). В то же время встречаются многочисленные случаи латентного носительства аномального гемоглобина. Гемоглобинопатии являются наиболее распространенными моногенными наследственными заболеваниями у детей. По данным ВОЗ (1983) на земном шаре насчитывается около 240 млн. человек, страдающих как структурными (качественными), так и количественными (талассемии) гемоглобинопатиями. Ежегодно в мире рождаются и умирают 200 тыс. больных людей. Значительная распространенность гемоглобинопатий в Закавказье, Средней Азии, Дагестане, Молдавии, Башкирии. Известно, что в норме гемоглобин взрослого человека состоит из нескольких фракций: гемоглобин А, образующий основную массу, гемоглобин F, составляющий 0,1-2%, гемоглобин А 2-2,5 %.

Талассемии.

Это гетерогенная группа наследственно обусловленных гипохромных анемий имеющих различную тяжесть течения, в основе которых лежит нарушение структуры цепей глобина. У части больных основной генетический дефект заключается в том, что в клетках функционирует аномальная тРНК, тогда как у других больных наблюдается делеция генетического материала. Во всех случаях происходит снижение синтеза полипептидных цепей гемоглобина. Разнообразные типы талассемий с различными клиническими и биохимическими проявлениями связаны с дефектом любой полипептидной цепи. В отличие от гемоглобинопатии при талассемиях отсутствуют нарушения в химической структуре гемоглобина, но имеются искажения количественных соотношений гемоглобина А, гемоглобина F. Изменения структуры гемоглобина препятствуют нормальному течению метаболических процессов в эритроците, последний оказывается функционально неполноценным и разрушается в клетках ретикулоэндотелиальной системы. При талассемии в эритроцитах уменьшается содержание НЬА. В зависимости от степени снижения синтеза той или иной полипептидной цепи молекулы гемоглобина различают два основных типа талассемий: а и b.

Гемолитическая анемия – комплекс заболеваний, которые объединены в одну группу из-за того, что при всех из них снижается продолжительность жизни эритроцитов. Это способствует потере гемоглобина и приводит к гемолизу. Эти патологии схожи друг с другом, но их происхождение, течение и даже клинические проявления разнятся. Гемолитическая анемия у детей также имеет свои особенности.

Гемолиз представляет собой массовую гибель форменных элементов крови. По своей сути это патологический процесс, который может происходить в двух пространствах организма.

Экстраваскулярно, то есть вне сосудов. Чаще всего очагами являются паренхиматозные органы – печень, почки, селезенка, а также красный костный мозг. Такой вид гемолиза протекает схоже с физиологическим;
Интраваскулярно, когда кровяные клетки разрушаются в просвете кровеносных сосудов.

Массовая деструкция эритроцитов протекает с типичным симптомокомплексом, при этом проявления интраваскулярного и экстраваскулярного гемолиза различны. Они определяются при общем осмотре больного, помогут установить диагноз общий анализ крови и другие специфические тесты.

Почему возникает гемолиз

Нефизиологическая гибель красных клеток крови возникает по разным причинам, среди которых одно из самых главных мест занимает дефицит железа в организме. Однако это состояние следует разграничивать с нарушениями синтеза эритроцитов и гемоглобина, в чем помогают лабораторные анализы, клинические симптомы.

Желтушность кожных покровов, которая отображается повышением общего билирубина и его свободной фракции.
Несколько отдаленным проявлением становится повышенная вязкость и густота желчи с повышенной склонностью к камнеобразованию. Она также меняет свою окраску, поскольку содержание желчных пигментов увеличивается. Этот процесс обусловлен тем, что клетки печени стараются обезвредить избыток билирубина.
Кал также меняет свою окраску, поскольку желчные пигменты «добираются» и до него, провоцируя рост показателей стеркобилина, уробилиногена.
При экстраваскулярной гибели клеток крови повышается уровень уробилина, что отображается потемнением мочи.
Общий анализ крови реагирует снижением эритроцитов, падением гемоглобина. Компенсаторно растут молодые формы клеток – ретикулоциты.

Виды гемолиза эритроцитов

Разрушение эритроцитов происходит или в просвете кровеносных сосудов, или в паренхиматозных органах. Поскольку экстраваскулярный гемолиз по своему патофизиологическому механизму схож с нормальной гибелью эритроцитов в паренхиматозных органах, различие заключается лишь в его скорости, и он частично описан выше.

При разрушении эритроцитов внутри просвета сосудов развиваются:

повышение свободного гемоглобина, кровь приобретает так называемый лаковый оттенок;
изменение цвета мочи за счет свободного гемоглобина или гемосидерина;
гемосидероз – состояние, когда железосодержащий пигмент откладывается в паренхиматозных органах.

Что такое гемолитическая анемия

По своей сути гемолитическая анемия представляет собой патологию, при котором продолжительность жизни эритроцитов значительно снижается. Это обуславливается большим количеством факторов, при этом они бывают внешними или внутренними. Гемоглобин во время деструкции форменных элементов частично разрушается, а частично приобретает свободную форму. Снижение гемоглобина менее 110 г/л указывает на развитие анемии. Крайне редко гемолитическая анемия имеет связь со снижением количества железа.

Внутренними факторами, способствующими развитию заболевания, служат аномалии строения кровяных клеток, а внешними – иммунные конфликты, инфекционные агенты, механические повреждения.

Классификация

Заболевание может быть врожденным или приобретенным, при этом развитие гемолитической анемии после рождения ребенка называется приобретенным.

Врожденная разделяется на мембранопатии, ферментопатии и гемоглобинопатии, а приобретенная на иммунные, приобретенные мембранопатии, механические повреждения форменных элементов, по причине инфекционных процессов.

На сегодняшний день врачи не разделяют форму гемолитической анемии по месту деструкции эритроцитов. Наиболее часто фиксируется аутоиммунная. Также, большая часть всех фиксированных патологий этой группы приходится на долю приобретенных гемолитических анемий, при этом они характерны для всех возрастов, начиная с первых месяцев жизни. У детей следует проявить особую преднастороженность, поскольку эти процессы могут быть наследственными. Их развитие обусловлено несколькими механизмами.

Появлением антиэритроцитарных антител, которые попадают извне. При гемолитической болезни новорожденных речь идет об изоиммунных процессах.
Соматическими мутациями, что служит одним из триггеров хронической гемолитической анемии. Это не может стать генетическим наследственным фактором.
Механическое повреждение эритроцитов возникает как результат воздействия тяжелых физических нагрузок или протезирования клапанов сердца.
Гиповитаминоз, особую роль играет витамин Е.
Малярийный плазмодий.
Воздействие отравляющих веществ.

Аутоиммунная гемолитическая анемия

При аутоиммунных анемиях организм отвечает повышенной восприимчивостью к любым чужеродным белкам, а также имеет повышенную склонность к аллергическим реакциям. Это обусловлено увеличением активности собственной иммунной системы. В крови могут изменяться следующие показатели: специфические иммуноглобулины, количество базофилов и эозинофилов.

Аутоиммунные анемии характеризуются выработкой антител к нормальным кровяным клеткам, что приводит к нарушению распознавания своих клеток. Подвидом такой патологии является трансиммунная анемия, при которой мишенью иммунной системы плода становится материнский организм.

Для обнаружения процесса применяются тесты Кумбса. Они позволяют выявить циркулирующие иммунные комплексы, которые нет при полном здоровье. Лечением занимается аллерголог либо иммунолог.

Причины

Заболевание развивается по ряду причин, также они могут быть врожденными или приобретенными. Примерно 50% случаев заболевания остаются без выясненной причины, такая форма называется идиопатической. Среди причин гемолитической анемии важно выделить те, которые провоцируют процесс чаще других, а именно:

Под воздействием вышеперечисленных триггеров и наличии других пусковых механизмов форменные клетки разрушаются, способствуя появлению типичной для анемии симптоматики.

Симптоматика

Клинические проявления гемолитической анемии достаточно обширные, но их характер всегда зависит от причины, вызвавшей заболевание, тот или иной его тип. Иногда патология проявляется лишь тогда, когда развивается криз или обострение, а ремиссия протекает бессимптомно, человек не предъявляет никаких жалоб.

Все симптомы процесса можно обнаружить только при декомпенсации состояния, когда имеет место выраженный дисбаланс между здоровыми, формирующимися и разрушенными форменными элементами крови, а костный мозг не справляется с возложенной на него нагрузка.

Классические клинические проявления представлены тремя симптомокомплексами:

анемическим;
желтушным;
увеличение печени и селезенки – гепатоспленомегалия.

Обычно они развиваются при внесосудистой деструкции форменных элементов.

Серповидно-клеточная, аутоиммунная и другие гемолитические анемии проявляются такими характерными признаками.

Повышенная температура тела, головокружение. Встречается при стремительном развитии заболевания в детском возрасте, а сама температура достигает 38С.
Синдром желтухи. Появление этого признака обусловлено деструкцией эритроцитов, что приводит к повышению уровня непрямого билирубина, который перерабатывается печенью. Его высокая концентрация способствует росту стеркобилина и уробилина кишечника, за счет чего окрашивается кал, кожа, слизистые оболочки.
По мере развития желтухи спленомегалия также развивается. Этот синдром достаточно часто протекает с гепатомегалией, то есть одновременно увеличиваются и печень, и селезенка.
Анемия. Сопровождается снижением количества гемоглобина в крови.

Другими признаками гемолитической анемии бывают:

болевые ощущения в эпигастрии, животе, поясничной области, почках, костях;
инфарктоподобные боли;
пороки развития детей, сопровождающиеся признаками нарушения внутриутробного формирования плода;
изменение характера стула.

Способы диагностики

Диагностика гемолитической анемии проводится врачом-гематологом. Он устанавливает диагноз на основании данных, полученных при обследовании больного. Сначала происходит сбор анамнестических данных, уточняется наличие триггерных факторов. Врач оценивает степень бледности кожных покровов и видимых слизистых оболочек, проводит пальпаторное исследование органов живота, при котором можно определить увеличение печени, селезенки.

Следующим этапом служит лабораторное и инструментальное обследование. Проводится общий анализ мочи, крови, биохимическое обследование, при котором можно установить наличие в крови высокого уровня непрямого билирубина. Также выполняется УЗИ органов брюшной полости.

В особо тяжелых случаях назначается биопсия костного мозга, при которой можно определить, как развиваются эритроциты при гемолитической анемии. Важно провести правильную дифференциальную диагностику, чтобы исключить такие патологии, как вирусные гепатиты, гемобластозы, онкологические процессы, цирроз печени, механическую желтуху.

Лечение

Каждая отдельно взятая форма заболевания требует своего подходу к лечению по причине особенностей возникновения. Важно сразу же устранить все гемолизирующие факторы, если речь идет о приобретенном процессе. Если лечение гемолитических анемий происходит во время криза, то больной должен получать большой объем гемотрансфузий – плазма крови, эритроцитарная масса, также проводят метаболическую и витаминотерапии, при этом особую роль играет компенсация дефицита витамина е.

Иногда возникает потребность назначения гормонов и антибиотиков. В случае установки диагноза микросфероцитоза единственным вариантом лечения является спленэктомия.

Аутоиммунные процессы подразумевают применение стероидных гормонов. Препаратом выбора считается преднизолон. Такая терапия снижает гемолиз, а иногда прекращает его полностью. Особо тяжелые случаи требуют назначение иммунодепрессантов. Если заболевание полностью резистентно к медикаментозным лекарственным средствам, врачи прибегают к удалению селезенки.

При токсической форме заболевания возникает необходимость в проведении дезинтоксикационной интенсивной терапии – гемодиализ, лечение антидотами, форсированный диурез при сохраненной работоспособности почек.

Лечение гемолитической анемии у детей

Как уже было сказано ранее, гемолитические анемии – группа патологических процессов, которая по своему механизму развития может значительно отличаться, но у всех заболеваний есть одна общая черта – гемолиз. Он происходит не только в кровяном русле, но и в паренхиматозных органах.

Первые признаки развития процесса зачастую не вызывают никаких подозрений у заболевших лиц. Если у ребенка малокровие развивается стремительно, то появляются раздражительность, быстрая утомляемость, плаксивость, а также бледность кожи. Эти признаки могут быть легко приняты за особенности характера малыша. Особенно если речь идет о часто болеющих детях. И это неудивительно, поскольку при наличии этой патологии люди подвержены развитию инфекционных процессов.

Основные симптомы анемии у детей – бледность кожи, которую необходимо дифференцировать с почечными патологиями, туберкулезом, интоксикацией различного генеза.

Главным признаком, который позволит определить наличие именно анемии без определения лабораторных показателей – при малокровии слизистые оболочки также приобретают бледный оттенок.

Осложнения и прогноз

Основными осложнениями гемолитических анемий являются:

самое страшное – анемическая кома и летальный исход;
снижение показателей артериального давления, сопровождающееся учащенным пульсом;
олигоурия;
образование камней в желчном пузыре и желчевыводящих протоках.

Следует отметить, что некоторые пациенты отмечают обострение заболевания в холодное время года. Таким пациентам врачи рекомендуют не переохлаждаться.

Профилактика

Профилактические мероприятия бывают первичными и вторичными.

1. Гематология / О.А. Рукавицын, А.Д. Павлов, Е.Ф. Моршакова [и др.] /под ред. О.А. Рукавицына. – СПб.: ООО «ДП», 2007. – 912 с.

2. Кардиология. Гематология / под ред. Н.А. Буна, Н.Р. Колледжа и др. – М.: ООО «Рид Элсивер», 2009. – 288 с.

3. Наглядная гематология / Перевод с англ. Под редакцией проф. В.И. Ершова. – 2-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 116 с.: ил.

4. Папаян А.В., Жукова Л.Ю. Анемии у детей: руководство для врачей. – СПб.: ПИТЕР. – 2001 год – 384 с.

5. Патофизиология: учебник: в 2 т./под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. – 4-е изд. – ГЭОТАР-Медиа, 2010. – Т.2. – 848 с.: ил.

6. Патофизиология: учебник, в 3 т.: [А.И. Воложин и др.]; под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина. – М.: Издательский центр «Академия», 2006.- Т.2 – 256 с.: ил.

8. Руководство по гематологии /Под ред. А.И Воробьева.- М.: Ньюдиамед, 2007. – 1275 с.

9. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. – М.: Изд-во БИНОМ, 2009. – 448 с.

Гемолитические анемии - это группа заболеваний, характеризующихся патологически интенсивным разрушением эритроцитов, повышенным образованием продуктов их распада, а также реактивным усилением эритропоэза. В настоящее время все гемолитические анемии принято делить на две основные группы: наследственные и приобретенные.

Наследственные гемолитические анемии в зависимости от этиологии и патогенеза подразделяются на:

I. Мембранопатии эритроцитов:

а) «белковозависимые»: микросфероцитоз; овалоцитоз; стоматоцитоз; пиропойкилоцитоз; болезнь «Rh-нуль»;

б) «липидозависимые»: акантоцитоз.

II. Энзимопатии эритроцитов, обусловленные дефицитом:

а) ферментов пентозофосфатного цикла;

б) ферментов гликолиза;

в) глютатиона;

г) ферментов, участвующих в использовании АТФ;

д) ферментов, участвующих в синтезе порфиринов.

III. Гемоглобинопатии:

а) связанные с нарушением первичной структуры цепей глобина;

б) талассемии.

Приобретенные гемолитические анемии:

I. Иммуногемолитические анемии:

а) аутоиммунные;

б) гетероиммунные;

в) изоиммунные;

г) трансиммунные.

II. Приобретенные мембранопатии:

а) пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы - Микели);

б) шпороклеточная анемия.

III. Анемии, связанные с механическим повреждением эритроцитов:

а) маршевая гемоглобинурия;

б) возникающие при протезировании сосудов или клапанов сердца;

в) болезнь Мошкович (микроангиопатическая гемолитическая анемия).

IV. Токсические гемолитические анемии различной этиологии.

Механизмы развития и гематологическая характеристика Врожденных гемолитических анемий

Приведенная выше классификация гемолитических анемий убедительно свидетельствует, что важнейшими этиопатогенетическими факторами развития гемолиза эритроцитов являются нарушения структуры и функции мембран эритроцитов, их метаболизма, интенсивности гликолитических реакций, пентозофосфатного окисления глюкозы, а также качественные и количественные изменения структуры гемоглобина.

I. Особенности отдельных форм мембранопатий эритроцитов

Как уже было указано, патология может быть связана либо с изменением структуры белка, либо с изменением структуры липидов эритроцитарной мембраны.

К наиболее распространенным белковозависимым мембранопатиям относятся следующие гемолитические анемии: микросфероцитоз (болезнь Минковского - Шоффара), овалоцитоз, стоматоцитоз, более редкие формы - пиропойкилоцитоз, болезнь Rh-нуль. Липидозависимые мембранопатий встречаются в небольшом проценте среди прочих мембранопатий. Примером такой гемолитической анемии является акантоцитоз.

Микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского-Шоффара). Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. В основе нарушений при микросфероцитозе лежит пониженное содержание в мембране эритроцитов актомиозиноподобного белка спектрина, изменение его структуры и нарушение связи с микрофиламентами актина и липидами внутренней поверхности эритроцитарной мембраны.

Одновременно отмечаются снижение количества холестерина и фосфолипидов, а также изменение их соотношения в мембране эритроцита.

Указанные нарушения делают цитоплазматическую мембрану высокопроницаемой для ионов натрия. Компенсаторное увеличение активности Nа, К-АТФ-азы не обеспечивает достаточного удаления ионов натрия из клетки. Последнее приводит к гипергидратации эритроцитов и способствует изменению их формы. Эритроциты становятся сфероцитами, теряют свои пластические свойства и, проходя в синусах и межсинусовых пространствах селезенки, травмируются, утрачивают часть своей мембраны и превращаются в микросфероциты.

Продолжительность жизни микросфероцитов примерно в 10 раз короче, чем у нормальных эритроцитов, механическая стойкость в 4-8 раз ниже, нарушена и осмотическая резистентность микросфероцитов.

Несмотря на врожденный характер микросфероцитарной гемолитической анемии, первые ее проявления обычно отмечаются в старшем детском, юношеском и взрослом возрасте, редко у грудных детей и людей пожилого возраста.

У больных микросфероцитарной анемией возникает желтушность кожных покровов и слизистых, увеличение селезенки, у 50 % больных увеличивается печень, отмечается склонность к образованию камней в желчном пузыре. У некоторых больных могут встречаться врожденные аномалии скелета и внутренних органов: башенный череп, готическое нёбо, бради- или полидактилия, косоглазие, пороки развития сердца и сосудов (так называемая гемолитическая конституция).

Картина крови. Анемия различной степени выраженности. Снижено количество эритроцитов в периферической крови. Содержание гемоглобина при гемолитических кризах снижается до 40-50 г/л, в межкризисный период составляет примерно 90-110 г/л. Цветовой показатель может быть нормальным или слегка пониженным.

Количество микросфероцитов в периферической крови различно - от небольшого процента до значительного увеличения от общего количества эритроцитов. Содержание ретикулоцитов стойко повышено и колеблется от 2-5 % в межкризисный период до 20 % и более (50-60 %) после гемолитического криза. В период криза в периферической крови могут обнаруживаться единичные эритрокариоциты.

Количество лейкоцитов в межкризисный период в пределах нормы, а на фоне гемолитического криза - лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом формулы влево. Количество тромбоцитов, как правило, соответствует норме.

В пунктате костного мозга обнаруживается выраженная гиперплазия эритробластического ростка с повышенным числом митозов и признаками ускоренного созревания.

При микросфероцитарной анемии, как и при других гемолитических анемиях, наблюдается увеличение уровня билирубина в сыворотке крови, преимущественно за счет неконъюгированной фракции.

Овалоцитарная гемолитическая анемия (наследственный элиптоцитоз). Овалоциты являются филогенетически более древней формой эритроцитов. В крови здоровых людей они определяются в небольшом проценте - от 8 до 10. У больных с наследственным элиптоцитозом их количество может достигать 25-75 %.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Патогенез обусловлен дефектом мембраны эритроцитов, в которой отсутствует несколько фракций мембранных белков, в том числе и спектрин. Это сопровождается снижением осмотической резистентности овалоцитов, повышением аутогемолиза и укорочением продолжительности жизни овалоцитов.

Разрушение овалоцитов происходит в селезенке, поэтому у большинства больных отмечается ее увеличение.

Картина крови. Анемия различной степени выраженности, чаще нормохромная. Наличие в периферической крови овалоцитов более 10-15 %, умеренный ретикулоцитоз. В сыворотке крови увеличение непрямого билирубина. Овалоцитоз часто сочетается с другими формами гемолитических анемий, например, с серповидноклеточной анемией, талассемией.

Наследственный стоматоцитоз. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Это редко встречающаяся патология. Диагноз основывается на обнаружении в мазке крови эритроцитов своеобразного вида: неокрашенный участок в центре эритроцита окружен окрашенными участками, соединенными по бокам, что напоминает приоткрытый рот (греч.stomа). Изменение формы эритроцитов связывают с генетическими дефектами структуры мембранных белков, что обусловливает повышенную проницаемость мембраны для ионов Nа + и К+ (приблизительно в 50 раз увеличивается пассивное проникновение натрия в клетку и в 5 раз увеличивается выход калия из эритроцитов). У большей части носителей аномалии заболевание клинически не проявляется.

Картина крови. У больных развивается анемия, чаще нормохромная. В период гемолитического криза отмечается резкое снижение гемоглобина, высокий ретикулоцитоз. В сыворотке крови увеличивается уровень непрямого билирубина.

Осмотическая резистентность и продолжительность жизни дефектных эритроцитов снижены.

Диагностическое значение имеет определение увеличенного количества ионов натрия в измененных эритроцитах и снижение ионов калия.

Акантоцитарная гемолитическая анемия. Заболевание относится к липидозависимым мембранопатиям, наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в раннем детском возрасте. При этой патология в крови больных обнаруживаются своеобразные эритроциты - акантоциты (греч. аkаnta - шип, колючка). на поверхности таких эритроцитов имеется от 5 до 10 длинных шипообразных выростов.

Как полагают, в мембранах акантоцитов имеются нарушения во фракции фосфолипидов - повышение уровня сфингомиелина и снижение фосфатидилхолина. Указанные изменения и приводят к образованию дефектных эритроцитов.

Одновременно в сыворотке крови у таких больных понижено количество холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, отсутствует β-протеин. Заболевание еще называют наследственной абеталипопротеинемией.

Картина крови. Анемия, чаще нормохромного характера, ретикулоцитоз, наличие эритроцитов с характерными шипообразными выростами.

В сыворотке крови повышено содержание непрямого билирубина.

II. Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов

Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов пентозофосфатного цикла. Недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы эритроцитов наследуется по сцепленному с полом типу (Х- хромосомному типу). В соответствии с этим клинические проявления заболевания наблюдаются преимущественно у мужчин, унаследовавших данную патологию от матери с ее Х-хромосомой, и у женщин-гомозигот - по аномальной хромосоме. У женщин-гетерозигот клинические проявления будут зависить от соотношения нормальных эритроцитов и эритроцитов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

В настоящее время описано более 250 вариантов недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, из них 23 варианта открыты в СССР.

Ключевая роль Г-6-ФДГ состоит в участии ее в восстановлении НАДФ и НАДФН2, обеспечивающих регенерацию глутатиона в эритроцитах. Восстановленный глутатион предохраняет эритроциты от распада при контакте с оксидантами. У лиц, имеющих дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, окислители экзогенного и эндогенного происхождения активируют перекисное окисление липидов мембран эритроцитов, повышают проницаемость эритроцитарной мембраны, нарушают ионное равновесие в клетках и снижают осмотическую резистентность эритроцитов. Возникает острый внутрисосудистый гемолиз.

Известно более 40 различных видов лекарственных веществ, являющихся окислителями и провоцирующих гемолиз эритроцитов. К ним относятся противомалярийные средства, многие сульфаниламидные препараты и антибиотики, противотуберкулезные средства, нитроглицерин, анальгетики, жаропонижающие вещества, витамины С и К и др.

Гемолиз может быть индуцирован эндогенными интоксикациями, например диабетическим ацидозом, ацидозом при почечной недостаточности. Гемолиз возникает при токсикозах беременных.

Картина крови. Гемолитический криз, спровоцированный приемом лекарственного препарата, сопровождается развитием нормохромной анемии, ретикулоцитозом, нейтрофильным лейкоцитозом, иногда развитием лейкемоидной реакции. В костном мозге отмечается реактивный эритробластоз.

У новорожденных при выраженном дефиците активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы гемолитические кризы возникают сразу после рождения. Это - гемолитическая болезнь новорожденных, не связанная с иммунологическим конфликтом. Заболевание протекает с тяжелой неврологической симптоматикой. Патогенез этих кризов недостаточно изучен, предполагают, что гемолиз провоцируется приемом беременной или кормящей матерью лекарственных средств с гемолитическим действием.

Наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности пируваткиназы эритроцитов. Врожденная гемолитическая анемия встречается у лиц гомозиготных по аутосомно-рецессивному гену. Гетерозиготные носители являются практически здоровыми. Фермент пируваткиназа является одним из заключающих ферментов гликолиза, обеспечивающих образование АТФ. У больных с дефицитом пируваткиназы снижается количество АТФ в эритроцитах и накапливаются продукты гликолиза предшествующих этапов - фосфофенолпируват, З-фосфоглицерат, 2,3-дифосфоглицерат, а содержание пирувата и лактата снижается.

В результате снижения уровня АТФ нарушаются все энергозависимые процессы, и в первую очередь работа Na+, К+-АТФ-азы мембраны эритроцита. Снижение активности Nа+, К+-АТФ-азы приводит к потере ионов калия клеткой, уменьшению содержания одновалентных ионов и дегидратации эритроцитов.

Дегидратация эритроцитов затрудняет оксигенацию гемоглобина и отдачу кислорода гемоглобином в тканях. Увеличение в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата частично компенсирует этот дефект, так как сродство гемоглобина к кислороду понижается при его взаимодействии с 2,3-дифосфоглицератом, и, следовательно, облегчается отдачу кислорода тканям.

Клинические проявления заболевания неоднородны и могут проявляться гемолитическими и апластическими кризами, а у ряда больных - в форме слабо выраженной анемии или даже бессимптомно.

Картина крови. Умеренная анемия, чаще нормохромная. Иногда выявляют макроцитоз; осмотическая резистентность эритроцитов снижена или не изменена, в период кризов увеличивается содержание непрямого билирубина в плазме. Количество ретикулоцитов в периферической крови во время криза резко возрастает, у части больных в крови появляются эритрокариоциты.

III. Гемоглобинопатии

Это группа гемолитических анемий, связанных с нарушением структуры или синтеза гемоглобина.

Различают гемоглобинопатии, обусловленные аномалией первичной структуры гемоглобина, качественные (серповидноклеточная анемия), и вызванные нарушением синтеза цепей гемоглобина, или количественные (талассемия).

Серповидноклеточная анемия. Впервые заболевание было описано в 1910 г. Херриком. В 1956 г. Итано и Ингрем установили, что заболевание является следствием генной мутации, в результате которой происходит аминокислотная замена в положении VI β-полипептидной цепи гемоглобина глютаминовой кислоты на нейтральный валин и начинает синтезироваться аномальный гемоглобин S, что сопровождается развитием выраженного пойкилоцитоза и появлением серповидноклеточных форм эритроцитов.

Причиной появления эритроцитов серповидной формы является то, что гемоглобин S в деоксигенированном состоянии обладает в 100 раз меньшей растворимостью, чем гемоглобин А, а также высокой способностью к полимеризации. Вследствие этого внутри эритроцита образуются кристаллы продолговатой формы, которые придают эритроциту серповидную форму. Такие эритроциты становятся ригидными, теряют пластические свойства и легко гемолизируются.

В случае гомозиготного носительства говорят о серповидноклеточной анемии, а при гетерозиготном носительстве - о серповидноклеточной аномалии. Заболевание распространено в странах «малярийного пояса» земного шара (страны Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока, Северной и Западной Африки, Индия, Грузия, Азербайджан и др.). Наличие гемоглобина S у гетерозиготных носителей обеспечивает им защиту от тропической малярии. У жителей указанных стран гемоглобин S встречается до 40 % в популяции.

Гомозиготная форма болезни характеризуется умеренной нормохромной анемией, содержание общего гемоглобина составляет 60-80 г/л. Количество ретикулоцитов повышено - 10 % и более. Средняя продолжительность жизни эритроцитов - около 17 дней. Характерным признаком является наличие в окрашенном мазке серповидных эритроцитов, эритроцитов с базофильной пунктацией.

Гемолиз эритроцитов способствует развитию тромботических осложнений. Могут возникнуть множественные тромбозы сосудов селезенки, легких, суставов, печени, мозговых оболочек, с последующим развитием инфаркта в указанных тканях. В зависимости от локализации тромбозов при серповидноклеточной анемии выделяют несколько синдромов - грудной, мышечноскелетный, абдоминальный, мозговой и др. Усугубление анемии может быть связано с гипопластическим кризом, который чаще всего встречается у детей на фоне перенесенной инфекции. При этом отмечается угнетение костномозгового кроветворения и в периферической крови исчезают ретикулоциты, снижается количество эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

Гемолитический криз может быть спровоцирован у больных серповидноклеточной анемией инфекционными заболеваниями, стрессом, гипоксией. В эти периоды резко снижается количество эритроцитов, падает уровень гемоглобина, появляются черная моча, желтушное окрашивание кожи и слизистых, увеличивается непрямой билирубин в крови.

Кроме апластических и гемолитических кризов при серповидноклеточной анемии наблюдаются секвестрационные кризы, при которых значительная часть эритроцитов депонируется во внутренних органах, в частности, в селезенке. При депонировании эритроцитов во внутренних органах может происходить их разрушение в местах депонирований, хотя в ряде случаев эритроциты при депонировании не разрушаются.

Гетерозиготная форма гемоглобинопатии S (серповидно-клеточная аномалия) у большинства больных протекает бессимптомно, так как содержание патологического гемоглобина в эритроцитах невелико. У небольшого процента гетерозиготных носителей аномального гемоглобина в период гипоксических состояний (пневмонии, подъем на высоту) может быть выделение темной мочи и разнообразные тромботические осложнения.

Талассемии. Это группа заболеваний с наследственным нарушением синтеза одной из цепей глобина, гемолизом, гипохромией и неэффективным эритроцитопоэзом.

Талассемия распространена в странах Средиземноморья, Средней Азии, Закавказья и др. В ее распространении значительную роль играют экологические и этнические факторы, кровнородственные браки, заболеваемость малярией в данной местности.

Впервые заболевание было описано американскими педиатрами Кули и Ли в 1925 г. (вероятно, гомозиготная форма α-талассемии).

Этиологическим фактором при талассемии являются мутации регуляторных генов, синтез аномально нестабильной или нефункционирующей матричной РНК, что приводит к нарушению образования α-, β-, γ-, и δ-цепи гемоглобина. Не исключено, что в основе развития талассемии лежат жесткие мутации структурных генов типа делеций, которые также могут сопровождаться снижением синтеза соответствующих полипептидных цепей глобина. В зависимости от нарушения синтеза тех или иных полипептидных цепей гемоглобина выделяют α-, β-, δ- и βδ-талассемию, однако в основе каждой формы лежит дефицит основной фракции гемоглобина - НbА.

В норме синтез различных полипептидных цепей гемоглобина сбалансирован. При патологии в случае дефицита синтеза одной из цепей глобина возникает избыточная продукция других полипептидных цепей, что приводит к образованию чрезмерных концентраций нестабильных аномальных гемоглобинов различных типов. Последние обладают способностью преципитировать и выпадать в эритроците в виде «телец включения», придавая им форму мишеней.

Классификация талассемий:

1. Талассемии, вызванные нарушением синтеза α-цепи глобина (α-талассемия и заболевания, обусловленные синтезом гемоглобинов Н и Вагts).

2. Талассемии, вызванные нарушением синтеза β- и δ- цепей глобина (β-талассемия и β-, δ-талассемия).

3. Наследственное персистирование фетального гемоглобина, т. е. генетически обусловленное увеличение гемоглобина F у взрослых.

4. Смешанная группа - двойные гетерозиготные состояния по гену талассемий и гену одной из «качественных» гемоглобинапатий.

α-талассемия. Ген, отвечающий за синтез α-цепи, кодируется двумя парами генов, расположенных в 11-й хромосоме. Одна из пар является манифестной, другая второстепенной. В случае развития α -талассемий возникает делеция генов. При гомозиготном нарушении функции всех 4 генов полностью отсутствует α-цепь глобина. Синтезируется гемоглобин Вагts, который состоит из четырех γ-цепей, неспособных переносить кислород.

Носители гомозиготной α -талассемии нежизнеспособны - плод гибнет внутриутробно при явлениях водянки.

Одной из форм α-талассемии является гемоглобинопатия Н. При этой патологии отмечается делеция трех генов, кодирующих синтез α-цепей гемоглобина. В связи с дефицитом α-цепей синтезируется аномальный гемоглобин Н, состоящий из 4 β-цепей. Заболевание характеризуется снижением количества эритроцитов, гемоглобина (70-80 г/л), выраженной гипохромией эритроцитов, их мишеневидностью и базофильной пунктацией. Количество ретикулоцитов умеренно увеличено.

Делеция в одном или двух генах, кодирующих α-цепь, вызывает небольшой дефицит гемоглобина А и проявляется умеренной гипохромной анемией, наличием эритроцитов с базофильной пунктацией и эритроцитов типа «мишеней», а также небольшим повышением уровня ретикулоцитов. Как и при других формах гемолитических анемий, при гетерозиготной α-талассемии отмечаются желтушное окрашивание кожи и слизистых, увеличение непрямого билирубина в крови.

β-талассемия. Встречается чаще, чем α-талассемия, и может быть в гомозиготной и гетерозиготной формах. Ген, кодирующий синтез β-цепи, располагается в 16-й хромосоме. Рядом располагаются гены, ответственные за синтез γ- и δ-цепей глобина. В патогенезе β-талассемий помимо делеции гена отмечается нарушение сплайсинга, приводящего к снижению стабильности мРНК.

Гомозиготная β-талассемия (болезнь Кули). Наиболее часто заболевание выявляется у детей в возрасте от 2 до 8 лет. Появляется желтушное окрашивание кожи и слизистых, увеличение селезенки, деформации черепа и скелета, отставание в росте. При тяжелой форме гомозиготной β-талассемии указанная симптоматика появляется уже на первом году жизни ребенка. Прогноз неблагоприятный.

Со стороны крови обнаруживаются признаки тяжелой гипохромной анемии (Ц П около 0,5), снижение гемоглобина до 20-50 г/л, количество эритроцитов в периферической крови составляет 1-2 млн в

Гетерозиготная β-талассемия. Характеризуется более доброкачественным течением, признаки болезни появляются в более позднем возрасте и выражены в меньшей степени. Анемия умеренная.Содержание эритроцитов около 3 млн в 1 мкм, гемоглобина 70-100 г/л. Содержание ретикулоциnов 2-5 % в периферической крови. Часто выявляются анизо-и пойкилоцитоз, мишеневидность эритроцитов, типичны базофильно пунктированные эритроциты. Содержание железа в сыворотке обычно нормальное, реже - слегка повышено. У некоторых больных может быть незначительно увеличен непрямой билирубин сыворотки крови.

В отличие от гомозиготной формы, при гетерозиготной β-талассемии не наблюдаются деформации скелета и нет отставания в росте.

Диагноз β-талассемий (гомо- и гетерозиготной форм) подтверждается увеличением содержания фетального гемоглобина (НЬF) и НЬА2 в эритроцитах.

Библиографическая ссылка

Чеснокова Н.П., Моррисон В.В., Невважай Т.А. ЛЕКЦИЯ 5. ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ, КЛАССИФИКАЦИЯ. МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВРОЖДЕННЫХ И НАСЛЕДСТВЕННЫХ ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2015. – № 6-1. – С. 162-167;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=6867 (дата обращения: 20.03.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Иммунный гемолиз у взрослых обычно вызван IgG- и IgM-аутоантителами к антигенам собственных эритроцитов. При остром начале аутоиммунных гемолитических анемий у больных появляются слабость, одышка, сердцебиение, боли в сердце и в пояснице, повышается температура, развивается интенсивная желтуха. При хроническом течении заболевания выявляют общую слабость, желтуху, увеличение селезенки, иногда и печени.

Анемия носит нормохромный характер. В крови обнаруживают макроцитоз и микросфероцитоз, возможно появление нормобластов. СОЭ увеличена.

Основной метод диагностики аутоиммунных гемолитических анемий — проба Кумбса, при которой антитела к иммуноглобулинам (особенно IgG) или компонентам комплемента (СЗ) агглютинируют эритроциты больного (прямая проба Кумбса).

В некоторых случаях необходимо выявить антитела в сыворотке больного. Для этого сначала инкубируют сыворотку больного с нормальными эритроцитами, а затем выявляют антитела на них с помощью антиглобулиновой сыворотки (анти-IgG) — непрямая проба Кумбса.

В редких случаях на поверхности эритроцитов не обнаруживают ни IgG, ни комплемент (иммунная гемолитическая анемия с отрицательной пробой Кумбса).

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами чаще развивается у взрослых, особенно у женщин. Тепловые антитела относятся к IgG, реагирующим с белковыми антигенами эритроцитов при температуре тела. Эта анемия бывает идиопатической и лекарственной и наблюдается как осложнение гемобластозов (хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, лимфомы), коллагенозов, особенно СКВ, СПИДа.

Клиника заболевания проявляется слабостью, желтухой, спленомегалией. При выраженном гемолизе у больных появляются лихорадка, обмороки, боли в грудной клетке и гемоглобинурия.

Лабораторные данные характерны для внесосудистого гемолиза. Выявляется анемия со снижением уровня гемоглобин до 60-90 г/л, содержание ретикулоцитов повышается до 15—30%. Прямая проба Кумбса положительна более чем в 98% случаев, обнаруживают IgG в сочетании с СЗ или без него. Уровень гемоглобина снижен. В мазке периферической крови обнаруживается микросфероцитоз.

Легкий гемолиз не требует лечения. При гемолитической анемии средней тяжести и тяжелой — лечение в первую очередь направлено на причину заболевания. Для быстрого прекращения гемолиза используют нормальный иммуноглобулин G 0,5-1,0 г/кг/сут в/в в течение 5 сут.

Против самого гемолиза назначают глюкокортикоиды (например, преднизолон 1 мг/кг/сут внутрь) до нормализации уровня гемоглобина в течение 1—2 недель. После этого дозу преднизолона снижают до 20 мг/сут, затем в течение нескольких месяцев продолжают снижать и отменяют полностью. Положительный результат достигается у 80% больных, но у половины из них заболевание рецидивирует.

При неэффективности или непереносимости глюкокортикоидов показана спленэктомия, которая дает положительный результат у 60% больных.

В отсутствии эффекта от глюкокортикоидов и спленэктомии назначают иммунодепрессанты — азатиоприн (125 мг/сут) или циклофосфамид (100 мг/сут) в сочетании с преднизолоном или без него. Эффективность этого лечения составляет 40—50%.

При тяжелом гемолизе и выраженной анемии проводят гемотрансфузию. Так как тепловые антитела реагируют со всеми эритроцитами, обычный подбор совместимой крови неприменим. Предварительно следует адсорбировать антитела, присутствующие в сыворотке больного, с помощью его же эритроцитов, с поверхности которых удалены антитела. После этого сыворотка исследуется на наличие аллоантител к антигенам донорских эритроцитов. Подобранные эритроциты медленно переливают больным под тщательным наблюдением за возможным возникновением гемолитической реакции.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами

Эта анемия характеризуется наличием аутоантител, реагирующих при температуре ниже 37 °С. Существует идиопатическая форма болезни, составляющая около половины всех случаев, и приобретенная, связанная с инфекциями (микоплазменными пневмониями и инфекционным мононуклеозом) и лимфопролиферативными состояниями.

Основным симптомом болезни является повышенная чувствительность к холоду (общему переохлаждению или приему холодной пищи или напитков), проявляющаяся посинением и побелением пальцев рук и ног, ушей, кончика носа.

Характерны расстройства периферического кровообращения (синдром Рейно, тромбофлебиты, тромбозы, иногда холодовая крапивница), возникающие в результате внутри- и внесосудистого гемолиза, приводящего к образованию внутрисосудистых конгломератов из агглютинированных эритроцитов и окклюзии сосудов микроциркуляторного русла.

Анемия обычно нормохромная или гиперхромная. В крови выявляют ретикулоцитоз, нормальное количество лейкоцитов и тромбоцитов, высокий титр холодовых агглютининов, обычно антител класса IgM и СЗ. Прямая проба Кумбса выявляет только СЗ. Нередко обнаруживают агглютинацию эритроцитов in vitro при комнатной температуре, исчезающую при подогревании.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

Заболевание в настоящее время редкое, бывает как идиопатическим, так и вызванным вирусными инфекциями (корью или эпидемическим паротитом у детей) или третичным сифилисом. В патогенезе основное значение имеет образование двухфазных гемолизинов Доната-Ландштейнера.

Клинические проявления развиваются после пребывания на холоде. Во время приступа возникают озноб и лихорадка, боли в спине, ногах и животе, головная боль и общее недомогание, гемоглобинемия и гемоглобинурия.

Диагноз ставят после обнаружения холодовых Ig-антител в двухфазной пробе на гемолиз. Прямая проба Кумбса либо отрицательная, либо выявляет СЗ на поверхности эритроцитов.

Главное в лечении аутоиммунных гемолитических анемий с холодовыми аутоантителами — предупреждение возможности переохлаждения. При хроническом течении заболевания используют преднизолон и иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид). Спленэктомия обычно неэффективна.

Аутоиммунная лекарственная гемолитическая анемия

Лекарственные средства, вызывающие иммунную гемолитическую анемию, по патогенетическому механизму действия делятся на три группы.

К первой группе относятся препараты, вызывающие заболевание, клинические признаки которого аналогичны признакам аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами. У большинства больных причиной заболевания является метилдофа. При приеме этого препарата в дозе 2 г/сут у 20% больных отмечается положительная проба Кумбса. У 1% больных развивается гемолитическая анемия, в крови выявляют микросфероцитоз. На эритроцитах обнаруживают IgG. Гемолиз ослабевает через несколько недель после прекращения приема метилдофы.

Ко второй группе относятся препараты, которые адсорбируются на поверхности эритроцитов, выполняют роль гаптенов и стимулируют образование антител к комплексу лекарственное средство — эритроцит. Такими препаратами являются пенициллин и другие близкие по структуре антибиотики. Гемолиз развивается при назначении препарата в высоких дозах (10 млн ед/сут и более), но обычно бывает умеренно выраженным и после отмены препарата быстро прекращается. Проба Кумбса при гемолизе бывает положительной.

В третью группу включены лекарственные препараты (хинидин, сульфаниламиды, производные сульфанилмочевины, феницитин и др.), вызывающие образование специфических антител комплекса IgM. Взаимодействие антител с лекарственными препаратами приводит к образованию иммунных комплексов, оседающих на поверхности эритроцитов.

Прямая проба Кумбса бывает положительной только по отношению к СЗ. Непрямая проба Кумбса положительная только в присутствии лекарственного препарата. Гемолиз чаще бывает внутрисосудистым и быстро проходит после отмены лекарственных средств.

Механическая гемолитическая анемия

Механические повреждения эритроцитов, приводящие к развитию гемолитической анемии, возникают:

при прохождении эритроцитов по мелким сосудам над костными выступами, где подвергаются сдавлению извне (маршевая гемоглобинурия);
при преодолении градиента давления на протезах клапанов сердца и сосудов;
при прохождении по мелким сосудам с измененными стенками (микроангиопатическая гемолитическая анемия).

Маршевая гемоглобинурия возникает после длительной ходьбы или бега, занятий каратэ или тяжелой атлетикой и проявляется гемоглобинемией и гемоглобинурией.

Гемолитическая анемия у больных с протезированными клапанами сердца и сосудов обусловлена внутрисосудистыми разрушениями эритроцитов. Гемолиз развивается примерно у 10% больных с протезированным аортальным клапаном (стеллитовые клапаны) или его дисфункцией (околоклапанная регургитация). Биопротезы (свиные клапаны) и искусственные митральные клапаны редко вызывают значительный гемолиз. Механический гемолиз обнаруживают у больных с аортобедренными шунтами.

Гемоглобин снижается до 60-70 г/л, появляются ретикулоцитоз, шизоциты (обломки эритроцитов), снижается содержание гемоглобина, возникают гемоглобинемия и гемоглобинурия.

Лечение направлено на уменьшение дефицита железа, назначаемого внутрь, и ограничение физической нагрузки, что снижает интенсивность гемолиза.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия

Является вариантом механического внутрисосудистого гемолиза. Заболевание возникает при тромботической тромбоцитопенической пурпуре и гемолитико-уремическом синдроме, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, патологии сосудистой стенки (гипертонических кризах, васкулитах, эклампсии, диссеминированных злокачественных опухолях).

В патогенезе этой анемии основное значение имеет отложение нитей фибрина на стенках артериол, проходя через переплетения которых эритроциты разрушаются. В крови выявляются фрагментарные эритроциты (шизоциты и шлемовидные клетки) и тромбоцитопения. Анемия обычно резко выражена, уровень гемоглобина снижается до 40-60 г/л.

Проводят лечение основного заболевания, назначают глюкокортикоиды, свежезамороженную плазму, плазмаферез и гемодиализ.