Главная Причины возникновения Мочевая кислота: причины повышения, норма в анализе крови. Образование мочевой кислоты биохимия Формула мочевой кислоты и разложение

Мочевая кислота: причины повышения, норма в анализе крови. Образование мочевой кислоты биохимия Формула мочевой кислоты и разложение

Автор Химическая энциклопедия г.р. И.Л.Кнунянц

МОЧЕВАЯ КИСЛОТА (пурин-2,6,8-трион), формула I, молекулярная масса 168,12; бесцветные кристаллы; т.различные 400 °С; DH 0 cгор -1919 кДж/моль; плохо растворим в воде, этаноле, диэтиловом эфире, растворим в разбавленый растворах щелочей, горячей H 2 SO 4 , глицерине. В растворе существует в таутомерном равновесии с гидроксифор-мой (формула II), при этом преобладает оксо-форма.

М. к.-двухосновная кислота (рК а 5,75 и 10,3), образует кислые и средние соли (ураты). Под действием едких щелочей и конц. кислот разлагается на НСl, NH 3 , CO 2 и глицин. Легко алкилируется сначала по N-9, затем по N-3 и N-1. В гидроксиформе вступает в реакции нуклеоф. замещения; например, с РОСl 3 образует 2,6,8-трихлорпурин. Состав продуктов окисления МОЧЕВАЯ КИСЛОТАк. зависит от условий реакции; под действием HNO 3 образуются аллоксантин (III) и аллоксан (IV), при окислении нейтральным или щелочным раствором КМnО 4 , а также растворами РbО 2 и Н 2 О 2 - сначала аллантоин (V), затем гидантоин (VI) и парабановая кислота (VII). Аллоксантин с NH, дает мурексид, который используют для идентификации МОЧЕВАЯ КИСЛОТАк.

М.к.-продукт азотистого обмена в организме животных и человека. Содержится в тканях (мозг, печень, кровь) и поте млекопитающих. Нормальное содержание в 100 мл крови человека 2-6 мг. Мононатриевая соль-составная часть камней мочевого пузыря. Высохшие экскременты птиц (гуано) содержат до 25% МОЧЕВАЯ КИСЛОТАк. и служат источником ее получения. Методы синтеза: 1) конденсация урамила (аминобарбиту-ровой кислоты) с изоцианатами, изотиоцианатами или ци-анатом К через образование псевдомочевой кислоты (VIII), например:

2) конденсация мочевины с цианоуксусным эфиром с последующей изомеризацией образующейся цианоацетилмочевины в ура-мил, из которого по первому способу получают МОЧЕВАЯ КИСЛОТАк.

М.к.-исходное вещество для получения аллантоина, аллокса-на, парабановой кислоты, кофеина; компонент косметич. кремов; ингибитор коррозии; агент, способствующий равномерному прокрашиванию волокон и тканей.

Химическая энциклопедия. Том 3 >>

У человека выглядит линейно: пурины → мочевая кислота → ураты → подагра .

Рассмотрим основные факторы развития заболевания для определения оптимальной схемы лечения подагры.

Мочевая кислота (МК), а так же ее соли – ураты, которые медленно растворяются в воде с выпадением осадка при их повышенной концентрации в крови (геперурикемия) ведут к развитию подагры – заболевания, для которого характерно отложение кристаллов мочевой кислоты и уратов в почечной лоханке, суставах, мышцах с образованием очагов воспаления.

Разберемся, как же развивается подагра, определимся с терминами и определениями связанными с этим заболеванием.

Неорганизованный осадок мочи представлен солями, выпавшими в осадок в виде кристаллов или аморфных масс. Это может быть мочевая кислота, ураты, фосфаты, оксалаты и другие вещества.

Мочевая кислота (acide lithique) вызывается распадом пуринов и нуклеиновой кислоты под воздействием ферментов. Она же выводит избыток пуринов из организма человека, МК образует соли – ураты. Интересно, что МК используется в промышленности для производства кофеина. Аcide lithique является стимулятором центральной нервной системы (ЦНС), как кофе или чай;

Пурины – химические соединения, содержащие небелковый азот которые входят в состав всех живых организмов. Пурины основа всех нуклеиновых кислот, таких как ДНК и РНК, т.е пурины это клеточные ядра. Другими словами пурины входят в строение нашего гена. В организм человека пурины попадают вместе с едой. В одних пищевых продуктах содержание пуринов выше, в других ниже. Пуриносодержащие продукты отображены ниже в таблице. При естественном разрушении пуринов под воздействием ферментов (пищеварении) они образуют мочевую кислоту, которая в нормальных условиях выступает как мощный антиоксидант. Однако у больных подагрой почки не выводят продукт распада пуринов - мочевую кислоту.

В разных частях мясных продуктов содержание пуринов разно в зависимости от интенсивности работы мышц. Например, в куриных ножках пуринов больше, чем в грудке. В мясе хищников пуринов тоже больше. Эта закономерность наблюдается и у рыб, а вот жирность продукта не имеет большого значения для больного подагрой, так как пуриновый и жировые обмены не связаны друг с другом. В белке яиц пуринов практически нет, в отличие от желтка. Нет пуринов также в твороге и не соленых сырах, молоке. При распаде пуринов структура азотистого основания сохраняется и окисляется с образованием мочевой кислоты, которая выводится из организма с мочой;

Пурины в пищевых продуктах измеряются в мг на 100 грамм продукта.

Гиперурикемия – содержание мочевой кислоты в организме человека выше нормы;

Экскреция – процесс выведения из организма человека отходов жизнедеятельности, вредных веществ;

Реабсорбция – это транспортировка веществ (аминокислот, глюкозы, витаминов, минералов) из первичной мочи в кровь. Процесс реабсорбции протекает в почечных канальцах.

Камни. Камни имеют слоистую структуру и представляют собой смесь минералов и органики. Камни согласно химико-физическим свойствам можно подразделить ураты, оксалаты, фосфаты, в меньшей степени карбонаты, цистиновые, ксантиновые, холестериновые и др. камни.

Ураты - это кристаллы и камни образованные из солей мочевой кислоты. Форма уратов круглая, цвет - светло-желтый, реже красный. Ураты обладают гладкой внешней поверхностью, бывают слегка шероховатости. Ураты имеют достаточно высокую плотность. Диета при подагре направлена на ощелачивание мочи, pH мочи должно быть выше 5 ;

Оксалаты – это соли щавелевой кислоты. Оксалаты бывают круглой или округло-вытянутой формой с рядом острых шипов. Оксалаты имеют темно- бурый цвет и плотную консистенцию.

Фосфаты - это камни, состоящие из фосфорнокислых солей. Имеют фосфаты белый или серый цвет. Консистенция фосфатов – рыхлая.

Карбонаты – камни, в состав которых входят карбонаты кальция и магния. Камни белого цвета, мягкие.

Мочевая кислота удаляется из организма человека главным образом с мочой и немного с фекалиями. Она является слабой кислотой и в биологических жидкостях находится в недиссоциированной форме в комплексе с белками или в виде мононатриевой соли – урата.

Разновидности подагры

Почечный тип подагры – это увеличение экскреции уратов;
Метаболический тип подагры – это увеличение образования и отложения уратов.

Стандарт диагностики подагры – это выявление кристаллов урата натрия в суставах или суставной жидкости при поляризующей световой микроскопии. Исследование концентрации мочевой кислоты в крови не достаточно для постановки такого диагноза, как подагра.

Диагностический минимум развития подагры:

Кислотно - щелочной баланс, который необходимо учитывать при развитии подагры.

Ниже представлены кислоты образующиеся при употреблении определенных видов пищевых продуктов и напитков, в том числе алкогольных.

Из сладостей образуется уксусная кислота;
Из мяса, колбас, консервов образуется мочевая кислота, серная и азотная кислототы;
Из кофе получается дубильная кислота;
Из лимонада получается углекислота;
Из кока -колы образуется фосфорная кислота;
Вино, винная кислота дают серную кислоту;
Сигареты, никотин образуют никотиновую кислоту;
Стресс, беспокойство вызывают избыток соляной кислоты;
Физическое переутомление синтезирует молочную кислоту.

Побочный продукт метаболизма пуриновых оснований, находящийся в плазме крови в форме натриевого основания, – это мочевая кислота или каменная, содержание которой в крови, моче является одним из диагностических маркеров, симптомом воспалительных процессов, отложений кристаллов, нарушений метаболизма пуринов. Как высокий, так и низкий показатель свидетельствует о патологических механизмах в организме.

Что такое мочевая кислота

Органическое вещество, образующееся как побочный продукт обмена пуринов при метаболизме, называют мочевой (каменной) кислотой. Нормальное ее содержание не наносит вреда тканям организма, но при повышенной концентрации в крови, начинает накапливаться в хрящах, суставах, вызывая их активное воспаление. Кристаллы соли способствуют повышению риска развития острых воспалений. Повышенный уровень вещества происходит тогда, когда мочевыделительная система плохо функционирует (при камнях в почках). Повышение мочевой кислоты в крови называют гиперурикемией.

Формула

Органическое вещество, относится к классу двухосновных кислот, имеет вид белых кристаллов. При метаболизме в организме человека образует кислые и средние соли, называемые уратами. Существует в двух формах – лактамной и ликтимной. Впервые обнаружена была шведским фармацевтом-химиком Шееле в 1776 г, синтезирована искусственным методом Горбачёвским в 1882 г.

Анализ на мочевую кислоту в крови

Измерение содержания этого метаболита не является стандартным анализом, назначается врачом в случае подозрения на заболевания, нарушающие метаболизм или нормальное функционирование почек. Для исследования на содержание кислоты в плазме, кровь берут из вены утром натощак, в количестве 5-10 мл. Биохимический анализ в лаборатории делается около суток при помощи специальных сывороток, ферментов.

Что показывает мочевая кислота в анализе крови

Содержание метаболита показывает, в каком состоянии находятся все основные системы организма, тип и качество питания, степень функционирования метаболизма. Повышенный уровень мочевой кислоты означает нарушение работы почек, печени, или обмена веществ. Некачественное питание, повышение или понижение содержания фруктозы в рационе сразу отражается на количестве кислоты в плазме крови. Избыточный синтез вещества приводит к отложению лишних солей, нарушению нормального обмена нуклеиновых кислот.

Расшифровка анализа крови

Количество метаболитов пуриновых оснований в биохимическом анализе крови старого образца обозначаются сокращением «моч. кислот», в новых электронных, клинических компьютерных программах – латинской аббревиатурой «UA». Содержание вещества выражается киломолями на литр плазмы крови, что обозначает количество молекул, содержащихся в крови.

Норма

Если анализ показывает, что содержание метаболита находится на границе верхней или нижней нормы, лечащему врачу необходимо назначить дополнительные лабораторные, инструментальные исследования, более подробно собрать анамнез пациента. Крайний показатель может свидетельствовать о развивающемся патологическом механизме, ранняя диагностика которого позволит избежать многих симптомов и осложнений (заболеваний почек). Физиологическая норма мочевой кислоты в крови составляет:

у детей до 14 лет – 120 - 320 мкмоль/л;
у взрослых женщин - 150 - 350 мкмоль/л;
у взрослых мужчин - 210 - 420 мкмоль/л.

Мочевая кислота в крови повышена

В терапии различают два вида гиперурикемии: первичная и вторичная. Идиопатическим или первичным называют заболевание, возникшее вследствие наследования мутировавшего гена, который отвечает за нормальный процесс расщепления пуринов. Диагностируется у детей на первом году жизни, встречается редко. Вторичная гиперурикемия возникает по ряду причин: патологии органов (заболевания печени), неправильное питание. Часто встречается у пожилых людей, в совокупности с артритом, больных подагрой.

Симптомы избытка

При незначительном повышении уровня метаболита, самочувствие пациента не изменяется. Существенный урон здоровью наносит постоянно высокая или повторяющаяся гиперурикемия. Клиническая картина, ее интенсивность при этом зависит от возраста больного:

У детей до 14-15 лет появляются постоянные признаки проблем с кожей: сыпь, шелушения, зуд, развитие псориаза. Влияет на физическое развитие детей младше трех лет.
Мужчины старше 50-55 лет страдают болями в суставах при движении и в покое, отечность конечностей, приступы подагры.
Мужчины и женщины среднего возраста страдают от сильного зуда, мокнущей сыпи на теле, боли.
У женщин страдает микрофлора влагалища, учащаются приступы обострения кандидоза. Гиперурикемия приводит к длительным нарушениям менструального цикла.

Причины

Гиперурикемию могут вызывать две основные причины увеличения концентрации мочевых оснований: нарушение их выведения почками и повышенный распад пуринов. Кроме того, некоторые лекарственные препараты могут вызвать повышенную концентрацию метаболитов при обмене пуринов, например, диуретики. Высокое содержание может быть вызвано образованием их депо – накоплению кристаллической соли.

Причинами депонирования могут стать:

Заболевания мочевыделительной системы. Когда почки не справляются с функцией фильтрации, метаболиты оседают, откладываются в тканях суставов, развивается подагра.
Эндокринные болезни. Сахарный диабет, склонность к ацидозу вызывают интенсивное расщепление пуринов, и, как следствие, высокую концентрацию конечных метаболитов, которые не успевает выводиться почками.
Неправильное питание, голодание, переизбыток мяса в пище, молочной продукции.

Мочевая кислота понижена

Снижение концентрации метаболита диагностируется врачом, когда два и более биохимических анализа плазмы крови показали концентрацию кислоты ниже границы нижней нормы. Состояние обусловлено уменьшением продукции метаболита, увеличением выделения из организма вместе с мочой, желчью, распадом кислоты под воздействием фермента уриказы, являющегося компонентом некоторых препаратов для борьбы с подагрой.

Причины

Среди причин, вызывающих снижение количества метаболитов пуринов выделяют следующие:

наследственный дефицит ксантиноксидазы – болезнь, при которой не происходит превращения ксантина до конечного метаболита, из-за отсутствия ферментов;
приобретенный дефицит ксантиноксидазы;
низкопуриновая или низкобелковая диета;
повышенное выделение вещества с мочой;
синдром Фанкони – обратное всасывание кислоты в канальцах почек максимально снижено;
семейная почечная гипоурикемия – наследственное заболевание, вызванное мутацией генов, отвечающих за обратное всасывание метаболитов пурина;
увеличение внеклеточного объема жидкости.

Лечение

Терапия состояния гипоурикемии заключается в диагностике заболевания, вызвавшего снижение содержания метаболита. Если болезнь носит наследственный, неизлечимый характер, врач назначает лекарственные средства, купирующие симптомы заболевания. Обязательной основой терапии является диета, изменение образа жизни. Пациенту, для контроля состояния, назначаются анализа каждую неделю, затем каждый месяц.

Как понизить уровень мочевой кислоты в крови

Для уменьшения концентрации метаболита применяют лекарственную терапию: диуретики, ферментные препараты, лекарства, снижающие абсорбцию вещества почечными канальцами. Для фонового лечения, чтобы снизить содержание побочных веществ, обязательна корректировка питания – снижение употребления пищи, содержащей большое количество пуринов, их оснований. Диета при повышенной мочевой кислоте у женщин обязательно должна включать жиры животного происхождения – это предупреждает дисбаланс половых гормонов.

Медикаментозная терапия

Для лечения сниженного или повышенного уровня кислоты применяются следующие лекарственные препараты:

Диета

При диагностировании у пациента изменения нормального уровня кислоты, ему назначают специальную диету. Корректирование питания не излечит заболевание, но поможет привести уровень метаболита в пределы нормы. Список запрещенных и разрешенных продуктов зависит от того, повышено содержание вещества или понижено. При высоком уровне запрещено употреблять белковую пищу, фруктозу. Если содержание вещества понижено, то эти продукты питания, наоборот, обязательны для употребления.

Лечение народными средствами

Для снижения уровня кислоты, для увеличения выведения ее почками, рекомендуется употреблять настои, отвары листьев березы, брусники, корня дягиля, лаврового листа. Травы способствуют выведению почками кислоты, уменьшая ее содержание. Готовить напиток из настоя следует следующим образом:

на стакан кипятка следует добавить две столовые ложки сухих трав;
накрыть крышкой на 2-3 часа;
употреблять по столовой ложке 2 раза в день до еды.

Травы, корни считаются сильнодействующими средствами для выведения солей. Для борьбы с воспалением суставов, выведения мочевого основания, лечения подагры можно приготовить самодельную мазь из корня лопуха. Репейник обладает отличным противовоспалительным эффектом, усиливает выведение вредных веществ, наблюдается снижение мочевой кислоты в крови, кислотности мочи. Если кислота повышена, при регулярном использовании, пациенты отмечают уменьшение болевого синдрома, спад отека сустава. Итак, делать мазь из корня репейника следует следующим образом:

взять 4-5 единиц перемолотого корня лопуха, вазелин, столовую ложку спирта;
смешать до консистенции густой сметаны;
нанести на больной сустав;
завернуть в полотенце или пеленку;
оставить на ночь.

Как повысить мочевую кислоту

После обнаружение низкой концентрации вещества, врач должен назначить дополнительные исследования для выявления болезни или состояния, которое вызвало снижение количества конечного метаболита пуринов. Назначают лекарственные препараты, специальную диету с повышенным содержанием белка, витамины, снижение употребления соли. Для того чтобы ликвидировать понижение содержания кислоты в крови необходимо устранить причину его появления. Помогает снизить риск гипоринумии правильный режим употребление чистой воды.

Видео

Внимание! Иформация представленная в статье носит ознакомительный характер. Материалы статьи не призывают к самостоятельному лечению. Только квалифицированный врач может поставить диагноз и дать рекомендации по лечению исходя из индивидуальных особенностей конкретного пациента.

Нашли в тексте ошибку? Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

1. Является мощным стимулятором центральной нервной системы, ингибируя фосфодиэстеразу, которая служит посредником действия гормонов адреналина и норадреналина. Мочевая кислота пролонгирует (продлевает) действие этих гормонов на ЦНС.

2. Обладает антиоксидантными свойствами – способна взаимодействовать со свободными радикалами.

Уровень мочевой кислоты в организме контролируется на генетическом уровне. Для людей с высоким уровнем мочевой кислоты характерен повышенный жизненный тонус.

Однако повышенное содержание мочевой кислоты в крови (гиперурикемия ) небезопасно. Сама мочевая кислота и, особенно, ее соли ураты (натриевые соли мочевой кислоты) плохо растворимы в воде. Даже при незначительном повышении концентрации они начинают начинают выпадать в осадок и кристаллизоваться, образуя камни. Кристаллы воспринимаются организмом как чужеродный объект. В суставах они фагоцитируются макрофагами, сами клетки при этом разрушаются, из них освобождаются гидролитические ферменты. Это приводит к воспалительной реакции, сопровождающейся сильнейшими болями в суставах. Такое заболевание называется подагра . Другое заболевание, при котором кристаллы уратов откладываются в почечной лоханке или в мочевом пузыре, известно как мочекаменная болезнь .

Для лечения подагры и мочекаменной болезни применяются:

ингибиторы фермента ксантиноксидазы. Например, аллопуринол – вещество пуриновой природы, является конкурентным ингибитором фермента. Действие этого препарата приводит к повышению концентрации гипоксантина. Гипоксантин и его соли лучше растворимы в воде, и легче выводятся из организма.

диетическое питание, исключающее продукты, богатые нуклеиновыми кислотами, пуринами и их аналогами: икра рыб, печень, мясо, кофе и чай.

соли лития, поскольку они лучше растворимы в воде, чем ураты натрия.

Синтез нуклеиновых кислот синтез мононуклеотидов

Для синтеза мононуклеотидов de novo необходимы очень простые вещества: CO 2 и рибозо-5-фосфат (продукт 1-го этапа ГМФ-пути). Синтез происходит с затратой АТФ. Кроме этого, необходимы заменимые аминокислоты, которые синтезируются в организме, поэтому даже при полном голодании синтез нуклеиновых кислот не страдает.

РОЛЬ АМИНОКИСЛОТ В СИНТЕЗЕ МОНОНУКЛЕОТИДОВ

Аспарагин . Является донором амидной группы.

Аспарагиновая кислота .

а) Является донором аминогруппы

Глицин

а) Является донором активного С 1 .

б) Участвует в синтезе всей молекулой.

Серин . Является донором активного С 1 .

ПЕРЕНОС ОДНОУГЛЕРОДНЫХ ФРАГМЕНТОВ

В организме человека существуют ферменты, которые могут извлекать из некоторых аминокислот С 1 -группу. Такие ферменты являются сложными белками. В качестве кофермента содержат производное витамина В С – фолиевой кислоты . Фолиевой кислоты много в зеленых листьях, к тому же, этот витамин синтезируется микрофлорой кишечника. В клетках организма фолиевая кислота (ФК) дважды восстанавливается (к ней присоединяется водород) с участием фермента НАДФ . Н 2 -зависимой редуктазы , и превращается в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК).

Активный С 1 извлекается из глицина или серина.

В каталитическом центре фермента, содержащего ТГФК, имеются две –NH-группы, которые участвуют в связывании активного С 1 . Схематически процесс можно представить так:

НАДН 2 , который образуется в обратной реакции, может быть использован для восстановления пирувата в лактат (гликолитическая оксидоредукция). Реакция катализируется ферментом глицинсинтетазой. После этого метилен-ТГФК отделяется от белковой части фермента, и затем возможны два варианта ее превращений:

Метилен-ТГФК может стать небелковой частью ферментов синтеза мононуклеотидов.

Метиленовая группировка может видоизменяться до:

Эти группировки связаны только с одним из атомов азота ТГФК, но тоже могут стать субстратами для синтеза мононуклеотидов.

Поэтому любая из группировок, связанная с ТГФК, называется активным С 1 .

Для синтеза любого из нуклеотидов требуется активная форма рибозо-фосфата - фосфорибозилпирофосфат (ФРПФ), образующаяся в следующей реакции:

Фосфорибозилпирофосфаткиназа (ФРПФ-киназа) является ключевым ферментом для синтеза всех мононуклеотидов. Ингибируется этот фермент по принципу отрицательной обратной связи избытком АМФ и ГМФ. При генетическом дефекте ФРПФ-киназы наблюдается потеря чувствительности фермента к действию своих ингибиторов. В результате возрастает продукция пуриновых мононуклеотидов, а, значит, и скорость их разрушения, что приводит к увеличению концентрации мочевой кислоты – наблюдается подагра.

После образования ФРПФ реакции синтеза пуриновых и пиримидиновых мононуклеотидов различны.

ПРИНЦИПИАЛЬНЫЕ РАЗЛИЧИЯ В СИНТЕЗЕ ПУРИНОВЫХ И ПИРИМИДИНОВЫХ МОНОНУКЛЕОТИДОВ:

Особенностью синтеза пуриновых нуклеотидов является то, что циклическая структура пуринового азотистого основания постепенно достраивается на активной форме рибозо-фосфата, как на матрице. При циклизации получается уже готовый пуриновый мононуклеотид.

При синтезе пиримидиновых мононуклеотидов сначала образуется циклическа структура пиримидинового азотистого основания, которая в готовом виде переносится на рибозу – на место пирофосфата.

СИНТЕЗ ПУРИНОВЫХ МОНОНУКЛЕОТИДОВ (АМФ и ГМФ)

Существует 10 общих и 2 специфических стадии. В результате общих реакций образуется пуриновый мононуклеотид, являющийся общим предшественником будущих АМФ и ГМФ – инозинмонофосфат (ИМФ). ИМФ в качестве азотистого основания содердит гипоксантин.

Пуриновое кольцо строится из СО 2 , аспарагиновой кислоты, глутамина, глицина и серина. Эти вещества либо полностью включаются в пуриновую структуру, или передают для ее построения отдельные группировки.

Аспарагиновая кислота отдает аминогруппу и превращается в фумаровую кислоту.

Глицин: 1) полностью включается в структуру пуринового азотистого основания; 2) является источником одноуглеродного радикала.

Серин: тоже является донором одноуглеродного радикала.

ФРПФ + глутамин -------> глутамат + ФФ + фосфорибозиламин

Фермент, который катализирует эту реакцию, называется фосфорибозиламидотрансфераза. Он является ключевым ферментом синтеза всех пуриновых мононуклеотидов. Регулируется по принципу отрицательной обратной связи. Аллостерическими ингибиторами этого фермента являются АМФ и ГМФ.

На второй стадии фосфорибозиламин взаимодействует с глицином.

Третья стадия - включение углеродного атома, донором которого является глицин или серин.

Затем достраивается шестичленный фрагмент пуринового кольца:

4-ая стадия - карбоксилирование с помощью активной формы СО 2 при участии витамина Н - биотина.

5-ая стадия - аминирование с участием аминогруппы из аспартата.

6-ая стадия - аминирование за счет аминогруппы глутамина.

7-ая, заключительная стадия - включение одноуглеродного фрагмента (с участием ТГФК), и образуется готовый ИМФ.

Затем протекают специфические реакции, в результате которых ИМФ превращается либо в АМФ, либо в ГМФ. При таком превращении в молекуле появляется аминогруппа, причем в случае превращения в АМФ - на месте ОН-группы. При образовании АМФ источником азота является аспарагиновая кислота, а для образования ГМФ необходим глутамин.

В некоторых тканях есть альтернативный способ синтеза – реутилизация (повторное использование) пуриновых азотистых оснований, которые образовались при распаде нуклеотидов.

Ферменты, катализирующие реакции реутилизации, наиболее активны в быстроделящихся клетках (эмбриональные ткани, красный костный мозг, раковые клетки), а также в тканях головного мозга. На схеме видно, что фермент гуанингипоксантинФРПФтрансфераза обладает более широкой субстратной специфичностью, чем аденинФРПФтрансфераза – помимо гуанина, может переносить и гипоксантин - образуется ИМФ. У человека встречается генетический дефект этого фермента - “болезнь Леша-Нихана”. Для таких больных характерны выраженные морфологические изменения в головном и костном мозге, умственная и физическая отсталость, агрессия, аутоагрессия. В эксперименте на животных синдром аутоагрессии моделируется путем скармливания им кофеина (пурина) в больших дозах, который ингибирует процесс реутилизации гуанина.

В растительном и животном мире широко распространены гидроксипроизводные пурина, важнейшими из которых являются мочевая кислота, ксантин и гипоксантин. Эти соединения образуются в организме при метаболизме нуклеиновых кислот.

Мочевая кислота . Это кристаллическое, плохо растворимое в воде вещество содержится в небольшом количестве в тканях и моче млекопитающих. У птиц и рептилий мочевая кислота выступает как вещество, выводящее из организма избыток азота (аналогично мочевине у млекопитающих). Гуано (высохшие экскременты морских птиц) содержит до 25% мочевой кислоты и служит источником ее получения.

Для мочевой кислоты характерна лактам-лактимная таутомерия . В кристаллическом состоянии мочевая кислота находится в лактатной (оксо-) форме, а в растворе между лактамной и лактимной формами устанавливается динамическое равновесие, в котором преобладает лактатная форма.

Мочевая кислота является двухосновной кислотой и образует соли - ураты - соответственно с одним или двумя эквивалентами щелочи (дигидро- и гидроураты).

Дигидроураты щелочных металлов и гидроурат аммония нерастворимы в воде . При некоторых заболеваниях, например при подагре и мочекаменной болезни, нерастворимые ураты наряду с мочевой кислотой откладываются в суставах и мочевыводящих путях.

Окисление мочевой кислоты, а также ксантина и его производных лежит в основе качественного метода определения этих соединений, называемого мурексидной пробой (качественная реакция) .

При действии таких окислителей, как азотная кислота, пероксид водорода или бромная вода, размыкается имидазольный цикл и первоначально образуются пиримидиновые производныеаллоксан идиалуровая кислота . Эти соединения превращаются далее в своеобразный полуацеталь -аллоксантин , при обработке которого аммиаком получаютсятемно-красные кристаллы мурексида - аммониевой соли пурпуровой кислоты (в ее енольной форме).

Конденсированные гетероциклы: пурин – строение, ароматичность; производные пурина – аденин, гуанин, их таутомерия (вопр. 22).

Аденин и гуанин . Эти два аминопроизводныгх пурина, показанные ниже в виде 9Н-таутомеров, являются компонентами нуклеиновых кислот.

Аденин входит также в состав ряда коферментов и природных антибиотиков. Оба соединения встречаются и в свободном виде в растительныгх и животныгх тканях. Гуанин, например, содержится в чешуе рыб (из которой его и выделяют) и придает ей характерный блеск.

Аденин и гуанин обладают слабыми кислотными и слабыми основными свойствами. Оба образуют соли с кислотами и основаниями; пикраты удобны для идентификации и гравиметрического анализа.

Структурные аналоги аденина и гуанина, действующие по принципу антиметаболитов этих нуклеиновых оснований, известны как вещества, подавляющие рост опухолевый клеток. Из десятков соединений, оказавшихся эффективными в эксперименте на животных, некоторые используются и в отечественной клиническом практике, например меркаптопурин и тиогуанин (2-амино-6-меркаптопурин). Из других лекарственных средств на базе пурина следует упомянуть иммунодепрессант азатиоприн и антигерпесный препарат ацикловир (известный и как зовиракс).

Нуклеозиды: строение, классификация, номенклатура; отношение к гидролизу.

Важнейшими гетероциклическими основаниями служат производные пиримидина и пурина, которые в химии нуклеиновых кислот принято называть нуклеиновыми основаниями.

Нуклеиновые основания . Для нуклеиновых оснований приняты сокращенные обозначения, составленные из первых трех букв их латинских названий.

К числу важнейших нуклеиновых оснований относятся гидрокси- и аминопроизводные пиримидина - урацил, тимин, цитозин и пурина -аденин и гуанин . Нуклеиновые кислоты различаются входящими в их состав гетероциклическими основаниями. Так, урацил входит только в РНК, а тимин - только в ДНК.

Ароматичность гетероциклов в структуре нуклеиновых оснований лежит в основе их относительно высокой термодинамической стабильности. В замещенномпиримидиновом цикле в лактамных формах нуклеиновых оснований шестиэлектронное π-облако образуется за счет 2 р-электронов двойной связиC=Cи 4 электронов двух неподеленных пар атомов азота. В молекуле цитозина ароматический секстет возникает при участии 4 электронов двух π-связей (C=CиC=N) и неподеленной пары электронов пиррольного азота. Делокализация π-электронного облака по всему гетероциклу осуществляется с участиемsp 2 -гибридизованного атома углерода карбонильной группы (одного - в цитозине, гуанине и двух - в урациле, тимине). В карбонильной группе вследствие сильной поляризацииπ-связиC=Оp-орбиталь атома углерода становится как бы вакантной и, следовательно, способной принять участие в делокализации неподеленной пары электронов соседнего амидного атома азота. Ниже с помощью резонансных структур урацила показана делокализацияp-электронов (на примере одного лактамного фрагмента):

Строение нуклеозидов . Нуклеиновые основания образуют сD-рибозой или 2-дезокси-D-рибозойN-гликозиды, которые в химии нуклеиновый кислот называютнуклеозидами и конкретно - рибонуклеозидами или дезоксирибонуклеозидами соответственно.

D-Рибоза и 2-дезокси-D-рибоза в составе природныгх нуклеозидов находятсяв фуранозной форме , т. е. в виде остатковβ-D-рибофуранозы или 2-дезокси-β-D-рибофуранозы. В формулах нуклеозидов атомы углерода в фуранозных циклах нумеруются цифрой со штрихом.N -Гликозидная связь осуществляется между аномерным атомом С-1" рибозы (или дезоксирибозы) и атомомN-1 пиримидинового илиN-9 пуринового основания.

(! ) Природные нуклеозиды всегда являютсяβ-аномерами .

Построение названия нуклеозидов иллюстрируется следующими примерами:

Однако наиболее употребительными являются названия, производимые от тривиального названия соответствующего гетероциклического основания с суффиксом -идин у пиримидиновытх (например, уридин) и -озин у пуриновых (гуанозин) нуклеозидов. Сокращенные названия нуклеозидов представляют собой однобуквенный код, где используется начальная буква латинского названия нуклеозида (с добавлением латинской буквыdв случае дезоксинуклеозидов):

Аденин + Рибоза → Аденозин (А)

Аденин + Дезоксирибоза → Дезоксиаденозин (dA)

Цитозин + Рибоза → Цитидин (С)

Цитозин + Дезоксирибоза → Дезоксицитидин (dC)

Исключением из этого правила является название «тимидин » (а не «дезокситимидин»), которое используется для дезоксирибозида тимина, входящего в состав ДНК. Если же тимин связан с рибозой, то соответствующий нуклеозид называют риботимидином.

Являясь N-гликозидами, нуклеозиды относительно устойчивых к щелочам , нолегко гидролизуются при нагревании в присутствии кислот . Пиримидиновые нуклеозиды более устойчивы к гидролизу, чем пуриновые.

Имеющейся «небольшой» разницы в строении или конфигурации одного атома углерода (например, С-2") в углеводном остатке оказывается достаточным, чтобы вещество играло роль ингибитора биосинтеза ДНК. Этот принцип используется при создании новых лекарственных средств методом молекулярной модификации природных моделей.

Нуклеотиды: строение, номенклатура, отношение к гидролизу.

Нуклеотиды образуются в результате частичного гидролиза нуклеиновых кислот, либо путем синтеза. Они содержатся в значительных количествах во всех клетках. Нуклеотиды являютсяфосфатами нуклеозидов .

В зависимости от природы углеводного остатка различают дезоксирибонуклеотиды ирибонуклеотиды . Фосфорная кислота обычно этерифицирует спиртовый гидроксил приС-5" или приС-З" в остатках дезоксирибозы (дезоксирибонуклеотиды) или рибозы (рибонуклеотиды). В молекуле нуклеотида для связывания трех структурных компонентов используютсясложноэфирная связь иN -гликозидная связь .

Принцип строения мононуклеотидов

Нуклеотиды можно рассматривать как фосфаты нуклеозидов (эфиры фосфорной кислоты) и каккислоты (в связи с наличием протонов в остатке фосфорной кислоты). За счет фосфатного остатка нуклеотидыпроявляют свойства двухосновной кислоты и в физиологических условиях при рН ~7 находятся в полностью ионизированном состоянии.

Для нуклеотидов используют два вида названий. Один из них включает наименование нуклеозида с указанием положения в нем фосфатного остатка, например аденозин-3"-фосфат, уридин-5"-фосфат. Другой вид названий строится путем добавления сочетания -иловая кислота к названию остатка нуклеинового основания, например 3"-адениловая кислота, 5"-уридиловая кислота.

В химии нуклеотидов также принято использование сокращенных названий . Свободные мононуклеотиды, т. е. не находящиеся в составе полинуклеотидной цепи, называют как монофосфаты с отражением этого признака в сокращенном коде буквой «М». Например, аденозин-5"-фосфат имеет сокращенное название АМР (в отечественной литературе - АМФ, аденозинмоно- фосфат) и т. п.

Для записи последовательности нуклеотидных остатков в составе полинуклеотидных цепей применяется другой вид сокращений с использованием однобуквенного кода для соответствующего нуклеозидного фрагмента. При этом 5"-фосфаты записываются с добавлением латинской буквы «р» перед однобуквенным символом нуклеозида, 3"-фосфаты - после однобуквенного символа нуклеозида. Например, аденозин-5"-фосфат - рА, аденозин-3"-фосфат - Ар и т. п..

Нуклеотиды способны гидролизоваться в присутствии сильных неорганических кислот (НС1, НВr, Н 2 SО 4) инекоторых органических кислот (СС1 3 СООН, НСООН, СН 3 СООН) поN-гликозидной связи, фосфорноэфирная связь проявляет при этом относительную устойчивость. В то же время под действием фермента 5"-нуклеотидазы гидролизуется сложноэфирная связь, аN- гликозидная связь сохраняется.

Нуклеотидные коферменты: АТФ–строение, отношение к гидролизу.

Нуклеотиды имеют большое значение не только как мономерные единицы полинуклеотидных цепей различных видов нуклеиновых кислот. В живых организмах нуклеотиды являются участниками важнейших биохимических процессов. Особенно они важны в роли коферментов , т. е. веществ, тесно связанных с ферментами и необходимых для проявления ими ферментативной активности. Во всех тканях организма в свободном состоянии содержатся моно-, ди- и трифосфаты нуклеозидов.

Особенно известны аденинсодержащие нуклеотиды :

Аденозин-5"-фосфат (АМР, или в русской литературе АМФ);

Аденозин-5"-дифосфат (ADP, или АДФ);

Аденозин-5"-трифосфат (АТР, или АТФ).

Нуклеотиды, фосфорилированные в разной степени, способны к взаимопревращениям путем наращивания или отщепления фосфатных групп. Дифосфатная группа содержит одну, а трифосфатная - две ангидридные связи, обладающие большим запасом энергии и поэтому называемые макроэргическими . При расщеплении макроэргической связи Р-О выделяется -32 кДж/моль. С этим связана важнейшая роль АТФ как «поставщика» энергии во всех живых клетках.

Взаимопревращения фосфатов аденозина.

В приведенной выше схеме взаимопревращений формулы АМФ, АДФ и АТФ соответствуют неионизированному состоянию молекул этих соединений. С участием АТФ и АДФ в организме осуществляется важнейший биохимический процесс - перенос фосфатных групп.

Нуклеотидные коферменты: НАД + и НАДФ + – строение, алкилпиридиниевый ион и его взаимодействие с гидрид–ионом как химическая основа окислительного действия, НАД + .

Никотинамидадениндинуклеотиды . К этой группе соединений относятсяникотинамидадениндинуклеотид (NAD, или НАД) и его фосфат (NADP, или НАДФ). Эти соединения выполняют важную ролькоферментов в реакциях биологического окисления органических субстратов путем их дегидрирования (с участием ферментов дегидрогеназ). Поскольку эти коферменты являются участниками окислительно-восстановительных реакций, то они могут существовать как в окисленной (НАД+, НАДФ+), так и в восстановленной (НАДН, НАДФН) формах.

Структурным фрагментом НАД + и НАДФ + являетсяникотинамидный остаток в видепиридиниевого иона . В составе НАДН и НАДФН этот фрагмент превращается в остаток замещенного 1,4-дигидропиридина.

В ходе биологического дегидрирования, являющегося особым случаем окисления, субстрат теряет два атома водорода, т. е. два протона и два электрона (2Н+, 2е) или протон и гидрид-ион (Н+ и Н). Кофермент НАД+ рассматривается как акцептор гидрид-иона . В результате восстановления за счет присоединения гидрид-иона пиридиниевое кольцо переходит в 1,4-дигидропиридиновый фрагмент. Данный процесс обратим.

В ходе окисления ароматический пиридиниевый цикл переходит в неароматический 1,4-дигидропиридиновый цикл. В связи с потерей ароматичности возрастает энергия НАДН по сравнению с НАД+. Увеличение энергетического содержания происходит за счет части энергии, выделяющейся в результате превращения спирта в альдегид. Таким образом, НАДН запасает энергию, которая затем расходуется в других биохимических процессах, требующих энергетических затрат.

Нуклеиновые кислоты: РНК и ДНК, первичная структура.

Нуклеиновые кислоты занимают исключительное место в процессах жизнедеятельности живых организмов. Они осуществляют хранение и передачу генетической информации и являются инструментом, с помощью которого происходит управление биосинтезом белков.

Нуклеиновые кислоты представляют собой высокомолекулярные соединения (биополимеры), построенные из мономерных единиц - нуклеотидов, в связи с чем нуклеиновые кислоты называют также полинуклеотидами.

Структура каждого нуклеотида включает остатки углевода, гетероциклического основания и фосфорной кислоты. Углеводными компонентами нуклеотидов являются пентозы:D-рибоза и 2-дезокси-D-рибоза.

По этому признаку нуклеиновые кислоты делятся на две группы:

рибонуклеиновые кислоты (РНК), содержащие рибозу;

дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК), содержащие дезоксирибозу.

Матричные (мРНК);

Рибосомные (рРНК);

Транспортные (тРНК).

Первичная структура нуклеиновых кислот. ДНК и РНК имеют общие черты вструктуре макромолекул :

Каркас их полинуклеотидных цепей состоит из чередующихся пентозных и фосфатных остатков;

Каждая фосфатная группа образует две сложноэфирные связи: с атомом С-З" предыдущего нуклеотидного звена и с атомом С-5" - последующего нуклеотидного звена;

Нуклеиновые основания образуют с пентозными остатками N-гликозидную связь.

Приведено строение произвольного участка цепи ДНК, выбранного в качестве модели с включением в нее четырех основных нуклеиновых оснований - гуанина (G), цитозина (С), аденина (А), тимина (Т). Принцип построения полинуклеотидной цепи РНК такой же, как и у ДНК, но с двумя отличиями: пентозным остатком в РНК служитD-рибофураноза, а в наборе нуклеиновых оснований используется не тимин (как в ДНК), а урацил.

(!) Один конец полинуклеотидной цепи, на котором находится нуклеотид со свободной 5"-ОН-группой, называется5"-концом . Другой конец цепи, на котором находится нуклеотид со свободной З"-ОН-группой, называетсяЗ"-концом .

Нуклеотидные звенья записываются слева направо, начиная с 5"-концевого нуклеотида. Запись строения цепи РНК осуществляется по таким же правилам, при этом буква «d» опускается.

С целью установления нуклеотидного состава нуклеиновых кислот проводят их гидролиз с последующей идентификацией полученных продуктов. ДНК и РНК ведут себя по-разному в условиях щелочного и кислотного гидролиза. ДНК устойчивы к гидролизу в щелочной среде , в то время какРНК очень быстро гидролизуются до нуклеотидов, которые, в свою очередь, способны отщеплять остаток фосфорной кислоты с образованием нуклеозидов.N -Гликозидные связи устойчивы в щелочной и нейтральной средах . Поэтому для их расщепленияиспользуется кислотный гидролиз . Оптимальные результаты дает ферментативный гидролиз с использованием нуклеаз, в том числе и фосфодиэстеразы змеиного яда, которые расщепляют сложноэфирные связи.

Наряду с нуклеотидным составом важнейшей характеристикой нуклеиновых кислот являетсянуклеотидная последовательность , т. е. порядок чередования нуклеотидных звеньев. Обе эти характеристики входят в понятие первичная структура нуклеиновых кислот.

Первичная структура нуклеиновых кислот определяется последовательностью нуклеотидных звеньев, связанных фосфодиэфирными связями в непрерывную цепь полинуклеотида.

Общий подход к установлению последовательности нуклеотидных звеньев заключается в использовании блочного метода. Сначала полинуклеотидную цепь направленно расщепляют с помощью ферментов и химических реагентов на более мелкие фрагменты (олигонуклеотиды), которые расшифровывают специфическими методами и по полученным данным воспроизводят последовательность строения всей полинуклеотидной цепи.

Знание первичной структуры нуклеиновых кислот необходимо для выявления связи между их строением и биологической функцией, а также для понимания механизма их биологического действия.

Комплементарность оснований лежит в основе закономерностей, которым подчиняется нуклеотидный состав ДНК. Эти закономерности сформулированыЭ. Чаргаффом :

Количество пуриновых оснований равно количеству пиримидиновых оснований;

Количество аденина равно количеству тимина, а количество гуанина равно количеству цитозина;

Количество оснований, содержащих аминогруппу в положениях 4 пиримидинового и 6 пуринового ядер, равно количеству оснований, содержащих в этих же положениях оксогруппу. Это означает, что сумма аденина и цитозина равна сумме гуанина и тимина.

Для РНК эти правила либо не выполняются, либо выполняются с некоторым приближением, поскольку в РНК содержится много минорных оснований.

Комплементарность цепей составляет химическую основу важнейшей функции ДНК - хранения и передачи наследственных признаков. Сохранность нуклеотидной последовательности является залогом безошибочной передачи генетической информации. Изменение последовательности оснований в любой цепи ДНК приводит к устойчивым наследственным изменениям, а следовательно, и к изменениям в строении кодируемого белка. Такие изменения называют мутациями . Мутации могут происходить в результате замены какой-либо комплементарной пары оснований на другую. Причиной такой замены может служить сдвиг таутомерного равновесия.

Например, в случае гуанина сдвиг равновесия в сторону лактимной формы обусловливает возможность образования водородных связей с необычным для гуанина основанием - тимином и возникновение новой пары гуанин-тимин вместо традиционной пары гуанин-цитозин.

Замена «нормальных» пар оснований передается затем при «переписывании» (транскрипции) генетического кода с ДНК на РНК и приводит в итоге к изменению аминокислотной последовательности в синтезируемом белке.

Алкалоиды: химическая классификация; основные свойства, образование солей. Представители: хинин, никотин, атропин.

Алкалоиды представляют собой большую группу природных азотсодержащих соединений преимущественно растительного происхождения. Природные алкалоиды служат моделями для создания новых лекарственных препаратов, часто более эффективных и в то же время более простых по структуре.

В настоящее время в зависимости от происхождения атома азота в структуре молекулы, среди алкалоидов выделяют:

Истинные алкалоиды – соединения, которые образуются из аминокислот и содержат атом азота в составе гетероцикла (гиосциамин, кофеин, платифиллин).

Протоалкалоиды – соединения, которые образуются из аминокислот и содержат алифатический атом азота в боковой цепи (эфедрин, капсаицин).

Псевдоалкалоиды – азотсодержащие соединения терпеновой и стероидной природы (соласодин).

В классификации алкалоидов существует два подхода.Химическая классификация основана на строении углеродно-азотного скелета:

Производные пиридина и пиперидина (анабазин, никотин).

С конденсированными пирролидиновыми и пиперидиновыми кольцами (производные тропана) - атропин, кокаин, гиосциамин, скополамин.

Производные хинолина (хинин).

Производные изохинолина (морфин, кодеин, папаверин).

Производные индола (стрихнин, бруцин, резерпин).

Производные пурина (кофеин, теобромин, теофилин).

Производные имидазола (пилокарпин)

Стероидные алкалоиды (соласонин).

Ациклические алкалоиды и алкалоиды с экзоциклическим атомом азота (эфедрин, сферофизин, колхамин).

В основу другого вида классификации алкалоидов положен ботанический признак, согласно которому алкалоиды объединяют по растительным источникам.

Большинство алкалоидов обладает основными свойствами , с чем связано их название. В растениях алкалоиды содержатся в виде солей с органическими кислотами (лимонной, яблочной, винной, щавелевой).

Выделение из растительного сырья:

1-ый способ (экстракция в виде солей):

2-ой способ (экстракция в виде оснований):

Основные (щелочные) свойства алкалоидов выражены в различной степени. В природе чаще встречаются алкалоиды, которые относятся к третичным, реже - к вторичным либо к четвертичным аммонийным основаниям.

Благодаря основному характеру алкалоиды образуют соли с кислотами разной степени прочности. Соли алкалоидов легко разлагаются под действием едких щелочей и аммиака . При этом выделяются свободные основания.

Благодаря основному характеру, алкалоиды при взаимодействии с кислотами образуют соли . Это свойство используется при выделении и очистке алкалоидов, их количественном определении и получении препаратов.

Алкалоиды-соли хорошорастворимы в воде и этаноле (особенно в разбавленном) при нагревании,плохо или совсем не растворимы в органических растворителях (хлороформ, этиловый эфир и др.). В качествеисключения можно назвать скополамина гидробромид, гидрохлориды кокаина и некоторых опийных алкалоидов.

Алкалоиды-основания обычноне растворяются в воде , но легко растворяются в органических растворителях.Исключение составляют никотин, эфедрин, анабазин, кофеин, которые хорошо растворяются как в воде, так и в органических растворителях.

Представители.

Хинин - алкалоид, выделенный из коры хинного дерева (Cinchona oficinalis ) - представляет собой бесцветные кристаллы очень горького вкуса. Хинин и его производные обладают жаропонижающим и антималярийным действием

Никотин - основной алкалоид табака и махорки. Никотин весьма ядовит, смертельная доза для человека составляет 40 мг/кг, причем природный левовращающий никотин в 2-3 раза токсичнее синтетического правовращающего.

Атропин - рацемическая форма гиосциамина, обладает холиноблокирующим действием (спазмолитическим и мидриатическим).

Алкалоиды: метилированные ксантины (кофеин, теофиллин, теобромин); кислотно-основные свойства; их качественные реакции.

Пуриновые алкалоиды следует рассматривать как N -метилированные ксантины – в основе ядро ксантина (2,6-дигидроксопурин). Наиболее известными представителями этой группы являютсякофеин (1,3,7-триметилксантин),теобромин (3,7-диметилксантин) итеофиллин (1,3-диметилксантин), которые содержатся в зернах кофе и чае, шелухе какао-бобов, в орехах кола. Кофеин, теобромин и теофиллин широко применяются в медицине. Кофеин используется преимущественно как психостимулятор, теобромин и теофиллин - как сердечно-сосудистые средства.