Главная Лечение и профилактика Принципы лечения наследственных заболеваний. Лечение наследственных заболеваний Лечение многофакторных генетических болезней

Принципы лечения наследственных заболеваний. Лечение наследственных заболеваний Лечение многофакторных генетических болезней

Современные методы диагностики позволяют выявлять наследственные болезни на самых ранних стадиях, что является условием их успешного лечения и коррекции, как медикаментозной, так и хирургической. При лечении наследственных болезней, как и любых других, используются три подхода, определяющих три уровня вмешательства (коррекции) в развитие патологического процесса: симптоматический, патогенетический и этиологический.

1. Симптоматическое лечение направлено на облегчение, коррекцию и ликвидацию конкретных симптомов болезни посредством медикаментозной терапии, хирургического лечения, физиотерапевтических, рентгенорадиологических и других методов. Это может осуществляться с помощью обезболивающих препаратов, транквилизаторов, стимуляторов, противосудорожных средств, которые показаны всегда при наличии соответствующих симптомов независимо от порождающей эти симптомы причины.

Хирургические методы нашли широкое применение в лечении врожденных пороков развития, например, при врожденных расщелинах губы и нёба, полидактилии, синдактилии, врожденных сужениях привратника и вывихе бедра, коррекции пороков сердца и других внутренних органов. Хирургическое лечение применяется при меконеальном илеусе (непроходимости кишечника), пневмотораксе и муковисцидозе. Реконструктивная хирургия, кроме того, играет значительную роль при коррекции костно-мышечной системы и гипоспадии.

2. Патогенетическое лечение ближе к этиологическому, однако, в отличие от последнего не устраняет причину болезни. С помощью подобного лечения происходит разрыв цепи патологических процессов, что предотвращает формирование патологического фенотипа. Суть лечения состоит в выведении каких либо продуктов из организма, если ген продуцирует их в избытке, либо в добавлении, замещении недостающих продуктов, если ген не работает. Принцип заместительной терапии наследственных нарушений обмена заключается во введении в организм отсутствующих или недостающих биохимических субстратов.

Ограничение определенных веществ в пище, или диетотерапия, является для многих наследственных нарушений обмена единственным патогенетическим методом лечения и профилактики.

Диетическое ограничение применяется при лечении многих наследственных болезней обмена аминокислот и углеводов - фенилкетонурии, гистидинемии, цистинурии, тирозинемии, целиакии, галактоземии, фруктоземии, непереносимости лактозы и др. Обычно заболевание проявляется либо в первые часы (муковисцидоз, галактоземия) или в первые недели (фенилкетонурия, гаммаглобулинемия и т.д.) жизни ребенка, приводя к умственной отсталости и даже к летальному исходу. Эффективность метода зависит от раннего и точного диагноза, соблюдения гомеостатического принципа лечения, под которым понимается максимальная адаптация диеты к требованиям растущего организма, тщательный клинический и биохимический контроль за проведением диетотерапии. При фенилкетонурии отмечается недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, превращающего аминокислоту фенилаланин в тирозин. В результате фенилаланин превращается не в тирозин, а в продукты нарушенного обмена - фенилпировиноградную кислоту, фенилэтиламин и т.д., которые, взаимодействуя с клеточными мембранами нейронов в ЦНС, препятствуют проникновению в них триптофана, без которого невозможен синтез многих белков и развиваются необратимые процессы в головном мозге. Заболевание начинает развиваться, как только в организм ребенка с молоком матери начинает поступать фенилаланин. Такой ребенок переводится на искусственное вскармливание специальными белками - гидролизатами. Однако фенилаланин относится к числу незаменимых, т.е. не синтезируемых в организме человека, аминокислот и должен поступать в организм в минимально необходимых количествах. Современные пищевые рационы для детей с фенилкетонурией составляются в точном соответствии с его концентрацией в крови по данным биохимического анализа.

Начало диетотерапии в первые 2-3 месяца жизни обеспечивает нормальное развитие ребенка. Если лечение начать в сроки от трех месяцев до года, то эффективность лечения снижается до 26% , а эффективность лечения, предпринятого в возрасте от одного года до трех лет, составляют менее 15 % . Настораживающими в отношении фенилкетонурии признаками являются плохая прибавка в массе, рвота, отклонения со стороны центральной нервной системы, отягощенный анамнез.

Усиленное выведение продуктов нарушенного обмена. Лечение проводится с помощью некоторых веществ в частности D-пеницилламин, который связывает и ускоряет выведение накопленных в клетке ионов меди (при болезни Вильсона Коновалова). При гемоглобинопатиях необходимо усиленное выведение железа, что осуществляется с помощью десферала. Такое выведение возможно не только посредством определенных химических веществ, но и с помощью таких физико-химических методов, как плазмаферез и гемосорбция. Плазмаферез применяется для освобождения крови от излишка жирных кислот, фитановой кислоты при синдроме Рефсума. Этот метод эффективен также в отношении болезней Фабри и Гоше (лизосомных болезней накопления). Гемосорбция используется для выведения низкой плотности при лечении семейной гиперхолестеринемии.

Метаболическая ингибиция и индукция метаболизма. Ряд лекарственных препаратов (фенобарбитал, левомицетин), а также половые гормоны (эстрогены) являются индукторами метаболизма, а их введение в организм связано с усилением синтеза некоторых ферментов и ускорением процессов, в которых эти ферменты принимают участие. Так, индукцию синтеза фермента глюкуронилтрансферазы можно вызвать введением фенобарбитала больным с синдромом Криглера - Найяра, у которых нарушено образование глюкоронидов билирубина в связи с недостаточностью этого фермента.

Индукцию церулоплазмина, участвующего в метаболизме меди, вызывает введение в организм эстрогенов при болезни Вильсона- Коновалова. Метаболическая ингибиция используется в тех случаях, когда нужно затормозить синтез накапливаемого при наследственной болезни субстрата или его предшественника.

Например, используют аллопуринол, который ингибирует ксантиноксидазу, благодаря чему уменьшается концентрация мочевой кислоты в крови при синдроме Леша - Нихана и подагре. Коррекция обмена на уровне продуктов гена. Примерами возмещения продукта, не вырабатывающегося организмом в связи с дефектом фермента, могут служить введение стероидных гормонов при врожденной гиперплазии надпочечников, тироксина при гипофункции щитовидной железы, гормона роста при гипофизарной карликовости, введение внутриклеточных белков при лечении лизосомных болезней.

Применение инсулина при сахарном диабете позволило резко снизить смертность и инвалидизацию больных. Лечение препаратами йода и тиреоидными гормонами эффективно при наследственных дефектах синтеза тиреоидных гормонов, глюкокортикоидами при нарушениях стероидного обмена. Одно из проявлений, наследственно обусловленных врожденных иммунодефицитных состояний - дисгаммаглобулинемия эффективно лечится введением гамма - глобулина и полиглобулина. Заместительная терапия проводится при ряде наследственных дефектов обмена, патогенез которых связан с накоплением продуктов метаболизма.

3. Этиологическое лечение является наиболее кардинальным и заключается в устранении причины наследственной болезни, т.е. в изменении структуры ДНК во многих клетках. Этой задаче способствует завершение расшифровки генома человека. Именно это направление получило название генной терапии. Для введения ДНК в клетки больного используют различные подходы: химические, физические, биологические, наиболее часто - вирусные. Последние используются не только для лечения наследственных болезней, но и для лечения злокачественных опухолей или хронических вирусных инфекций

Суть метода во введении в клетки-мишени вируса со встроенной в него клонированной ДНК или с ДНК(рекомбинантный вектор). Например, введение в скелетную или сердечную мышцу с ДНК отсутствующего в них белка дистрофина является эффективным при лечении миодистрофий Дюшенна и Беккера. Лечение может контролироваться также при помощи высокоспецифичных моноклональных антител, направленных на конкретный экзон мутантного гена дистрофина.

Наконец, имплантация миобластов - нормальных клеток - предшественников мышечной ткани от отцов больным мальчикам приводит к конвергенции не содержащих дистрофина мышечных волокон в дистрофинсодержащие, что нормализует состояние мышечной ткани.

Аллотрансплантация может рассматриваться как передача нормальной генетической информации больному с наследственным нарушением обмена веществ. Производится пересадка клеток, тканей и органов, содержащих нормальную ДНК, продуцирующую нормальный продукт гена у реципиента.

При мукополисахаридозах производят подкожную подсадку культивированных фибробластов от здорового донора. Эти клетки секретируют нормальные ферменты и исправляют нарушенный обмен мукополисахаридов.

Возможность лечения наследственных болезней еще недавно вызывала скептические усмешки - настолько укрепилось представление о фатальности наследственной патологии, полной беспомощности врача перед унаследованным дефектом. Однако если это мнение могло быть в определенной мере оправданным до середины 50-х годов, то в настоящее время, после создания ряда специфических и во многих случаях высокоэффективных методов лечения наследственных болезней, подобное заблуждение связано или с недостатком знаний, или, как справедливо отмечают К. С. Ладодо и С. М. Барашнева (1978), с трудностью ранней диагностики этих патологий. Их выявляют на стадии необратимых клинических расстройств, когда медикаментозная терапия оказывается недостаточно эффективной. Между тем современные методы диагностики всех видов наследственных аномалий (хромосомных болезней, моногенных синдромов и мультифакториальных болезней) позволяют определять заболевание на самых ранних стадиях. Успешность вовремя начатого лечения иногда бывает поразительной. Хотя сегодня борьба с наследственной патологией - дело специализированных научных учреждений, думается, что недалеко то время, когда больные после установления диагноза и начала патогенетического лечения будут поступать под наблюдение врачей обычных клиник и поликлиник. Это требует от практического врача знания основных методов лечения наследственной патологии - как уже существующих, так и разрабатываемых.

Среди разнообразных наследственных заболеваний человека особое место занимают наследственные болезни обмена веществ в связи с тем, что генетический дефект проявляется или в период новорожденности (галактоземия, муковисцидоз), или в раннем детстве (фенилкетонурия, галактоземия). Эти болезни занимают одно из первых мест среди причин детской смертности [Вельтищев Ю. Е., 1972]. Весьма оправдано то исключительное внимание, которое уделяется в настоящее время лечению этих заболеваний. В последние годы приблизительно при 300 из более чем 1500 наследственных аномалий обмена установлен конкретный генетический дефект, обусловливающий функциональную неполноценность фермента. Хотя в основе возникающего патологического процесса лежит мутация того или иного гена, участвующего в формировании ферментных систем, патогенетические механизмы этого процесса могут иметь совершенно различное выражение. Во-первых, изменение или отсутствие активности "мутантного" фермента может привести к блокированию определенного звена метаболического процесса, в силу чего в организме произойдет накопление метаболитов или первоначального субстрата, обладающих токсическим действием. Измененная биохимическая реакция может вообще пойти по "неправильному" пути, следствием чего окажется появление в организме вовсе не свойственных ему "чужеродных" соединений. Во-вторых, в силу тех же причин в организме может быть недостаточное образование тех или иных продуктов, что может иметь катастрофические последствия.

Следовательно, патогенетическая терапия наследственных болезней обмена веществ основана на принципиально разных подходах с учетом отдельных звеньев патогенеза.

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Смысл заместительной терапии наследственных ошибок метаболизма прост: введение в организм отсутствующих или недостаточных биохимических субстратов.

Классическим примером заместительной терапии является лечение сахарного диабета. Применение инсулина позволило резко уменьшить не только смертность от этого заболевания, но и инвалидизацию больных. С успехом применяется заместительная терапия и при других эндокринных заболеваниях - препаратами йода и тироидина при наследственных дефектах синтеза тироидных гормонов [Жуковский М. А., 1971], глюкокортикоидами при аномалиях стероидного обмена, хорошо известных клиницистам как адреногенитальный синдром [Таболин В. А., 1973]. Одно из проявлений наследственных иммунодефицитных состояний - дисгаммаглобулинемия - довольно эффективно лечится введением гамма-глобулина и полиглобулина. На этом же принципе основано лечение гемофилии А переливанием донорской крови и введением антигемофильного глобулина.

Высокоэффективным оказалось лечение болезни Паркинсона при помощи L-3-4-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА); эта аминокислота служит в организме предшественником медиатора дофамина. Введение больным L-ДОФА или его производных приводит к резкому увеличению концентрации дофамина в синапсах центральной нервной системы, что значительно облегчает симптоматику заболевания, особенно уменьшает мышечную ригидность.

Относительно просто проводится заместительная терапия некоторых наследственных болезней обмена, патогенез которых связан с накоплением продуктов метаболизма. Это переливание лейкоцитной взвеси или плазмы крови здоровых доноров при условии, что в "нормальных" лейкоцитах или плазме имеются ферменты, биотрансформирующие накапливающиеся продукты. Такое лечение дает положительный эффект при мукополисахаридозах, болезни Фабри, миопатиях [Давиденкова Е. Ф., Либерман П. С., 1975]. Однако заместительной терапии наследственных болезней обмена препятствует то, что многие ферментные аномалии локализованы в клетках центральной нервной системы, печени и т. д. Доставка к этим органам-мишеням тех или иных ферментативных субстратов затруднена, поскольку при их введении в организм развиваются соответствующие иммунопатологические реакции. В результате происходит инактивация или полное разрушение фермента. В настоящее время разрабатывают методы для предотвращения этого явления.

ВИТАМИНОТЕРАПИЯ

Витаминотерапия, т. е. лечение определенных наследственных болезней обмена введением витаминов, весьма напоминает заместительную терапию. Однако при заместительной терапии в организм вводят физиологические, "нормальные" дозы биохимических субстратов, а при витаминотерапии (или, как ее еще называют, "мегавитаминной" терапии) - дозы, в десятки и даже сотни раз большие [Барашнев Ю. И. и др., 1979]. Теоретической основой подобного метода лечения врожденных нарушения обмена и функции витаминов является следующее. Большинство витаминов на пути образования активных форм, т. е. коферментов, должны пройти этапы всасывания, транспоргировки и накопления в органах-мишенях. Каждый из этих этапов требует участия многочисленных специфических ферментов и механизмов. Изменение или извращение генетической информации, детерминирующей синтез и активность этих ферментов или их механизмы, может нарушить превращение витамина в активную форму и тем самым помешать ему осуществить свою функцию в организме [Спиричев В. Б., 1975]. Аналогичны и причины нарушения функции витаминов, не являющихся коферментами. Их дефект, как правило, опосредован взаимодействием с неким ферментом и при нарушении его синтеза или активности функция витамина окажется невыполнимой. Возможны и иные варианты наследственных нарушений функций витаминов, но их объединяет то, что симптоматика соответствующих заболеваний развивается при полноценном питании ребенка (в отличие от авитаминоза). Терапевтические дозы витаминов неэффективны, но иногда (при нарушении транспорта витамина, образования кофермента) парентеральное введение исключительно высоких доз витамина или готового кофермента, повышая в какой-то мере следовую активность нарушенных ферментных систем, приводит к терапевтическому успеху [Анненков Г. А., 1975; Спиричев Б. В.. 1975].

Например, болезнь "моча с запахом кленового сиропа" наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой 1:60 000. При этом заболевании из организма в больших количествах экскретируются изовалериановая кислота и другие продукты обмена кето-кислот, что придает моче специфический запах. Симптоматика складывается из ригидности мускулатуры, судорожного синдрома, опистотонуса. Одну из форм заболевания успешно лечат избыточными дозами витамина B1 с первых дней жизни ребенка. К другим тиамин-зависимым нарушениям обмена веществ относится подострая некротизирующая энцефаломиелопатия и мегалобластическая анемия.

В СССР наиболее часто встречаются витамин В6-зависимые состояния [Таболин В. А., 1973], к которым относятся ксантуренурия, гомоцистинурия и др. При этих заболеваниях, связанных с генетическими дефектами пиридоксальзависимых ферментов кинурениназы и цистатионинсинтазы, развиваются глубокие изменения интеллекта, неврологические нарушения, судорожный синдром, дерматозы, аллергические проявления и т. д. Результаты раннего лечения этих заболеваний высокими дозами витамина В6 весьма обнадеживают [Барашнев Ю. И. и др., 1979]. Известные витаминзависимые нарушения обмена веществ следующие [по Барашневу Ю. И. и др., 1979].

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хирургические методы нашли широкое применение в лечении наследственных аномалий, прежде всего при исправлении таких пороков развития, как расщелина губы и нёба, полидактилия, синдактилия, врожденный стеноз привратника, врожденный вывих тазобедренного сустава. Благодаря успехам хирургии последних десятилетий стало возможным эффективно корригировать врожденные аномалии сердца и магистральных сосудов, пересаживать почки при их наследственном кистозном поражении. Определенные положительные результаты дает хирургическое лечение при наследственном сфероцитозе (удаление селезенки), наследственном гиперпаратиреозе (удаление аденом паращитовидных желез), тестикулярной ферминизации (удаление гонад), наследственном отосклерозе, болезни Паркинсона и других генетических дефектах.

Специфическим, даже патогенетическим, можно считать хирургический метод в лечении иммунодефицитных состояний. Пересадка эмбриональной (для предотвращения реакции отторжения) вилочковой железы (тимуса) при наследственной иммунопатологии в определенной степени восстанавливает иммунореактивность и значительно улучшает состояние пациентов. При некоторых наследственных болезнях, сопровождающихся дефектами иммуногенеза, производят пересадку костного мозга (синдром Вискотта-Олдрича) или удаление вилочковой железы (аутоиммунные нарушения).

Таким образом, хирургический метод лечения наследственных аномалий и пороков развития сохраняет свое значение как специфический метод.

ДИЕТОТЕРАПИЯ

Диетотерапия (лечебное питание) при многих наследственных болезнях обмена веществ является единственным патогенетическим и весьма успешным методом лечения, а в некоторых случаях и методом профилактики. Последнее обстоятельство тем более важно, что лишь немногие наследственные нарушения обмена веществ (например, дефицит кишечной лактазы) развиваются у взрослых людей. Обычно заболевание проявляется или в первые часы (муковисцидоз, галактоземия, синдром Криглера - Найяра), или в первые недели (фенилкетонурия, агаммаглобулинемия и др.) жизни ребенка, приводя более или менее быстро к печальным последствиям вплоть до смерти.

Простота основного лечебного мероприятия - устранение из пищевого рациона некоего фактора - остается чрезвычайно заманчивой. Однако хотя ни при каких других заболеваниях диетотерапия не выступает самостоятельным и столь эффективным методом лечения [Анненков Г. А., 1975], она требует строгого соблюдения ряда условий и ясного понимания всей сложности получения желаемого результата. Эти условия, по Ю. Е. Вельтищеву (1972), заключаются в следующем: "Точный ранний диагноз аномалии обмена, исключающий ошибки, связанные с существованием фенотипически сходных синдромов; соблюдение гомеостатического принципа лечения, под которым понимается максимальная адаптация диеты к требованиям растущего организма; тщательный клинический и биохимический контроль за проведением диетотерапии".

Рассмотрим это на примере одного из самых распространенных врожденных нарушений обмена веществ - фенилкетонурии (ФКУ). Эта аутосомно-рецессивная наследственная болезнь встречается в среднем с частотой 1:7000. При ФКУ мутация гена приводит к недостаточности фенилаланин-4-гидроксилазы, в связи с чем фенилаланин, поступая в организм, превращается не в тирозин, а в аномальные продукты метаболизма - фенил-пировиноградную кислоту, фенилэтиламин и т.д. Эти производные фенилаланина, взаимодействуя с мембранами клеток центральной нервной системы, припятствуют проникновению в них триптофана, без которого невозможен синтез многих белков. В результате довольно быстро развиваются необратимые психические и неврологические нарушения. Заболевание развивается с началом вскармливания, когда в организм начинает поступать фенилаланин. Лечение заключается в полном удалении фенилаланина из пищевого рациона, т. е. во вскармливании ребенка специальными белковыми гидролизатами. Однако фенилаланин относится к незаменимым, т.е. не синтезируемым в организме человека, аминокислотам и должен поступать в организм в количествах, необходимых для относительно нормального физического развития ребенка. Итак, не допустить, с одной стороны, умственной, а с другой - физической неполноценности - одна из основных сложностей лечения фенилкетонурии, как, впрочем, и некоторых других наследственных "ошибок" метаболизма. Соблюдение принципа гомеостатичности диетотерапии при ФКУ представляет собой довольно сложную задачу. Содержание фенилаланина в пище должно составлять не более 21 % возрастной физиологической нормы, что предупреждает как патологические проявления болезни, так и нарушения физического развития [Бараш-нева С. М., Рыбакова Е. П., 1977]. Современные пищевые рационы для больных ФКУ позволяют дозировать поступление фенилаланина в организм в точном соответствии с его концентрацией в крови по данным биохимического анализа. Ранняя диагностика и незамедлительное назначение диетотерапии (в первые 2-3 мес жизни) обеспечивают нормальное развитие ребенка. Успехи лечения, начатого позже, значительно скромнее: в сроки от 3 мес до года - 26 %, от года до 3 лет - 15 % удовлетворительных результатов [Ладодо К. С., Барашнева С. М., 1978]. Следовательно, своевременность начала диетотерапии - залог ее эффективности в профилактике проявления и лечения этой патологии. Врач обязан заподозрить врожденное нарушение обмена веществ и провести биохимическое исследование, если у ребенка плохо прибавляется масса тела, наблюдаются рвота, патологические "знаки" со стороны нервной системы, отягощен семейный анамнез (ранняя смерть, умственная отсталость) [Вулович Д. и др., 1975].

Коррекция обменных нарушений путем соответствующей специфической терапии разработана для многих наследственных болезней (табл. 8). Однако раскрытие биохимических основ все новых метаболических блоков требует как адекватных методов диетотерапии, так и оптимизации существующих пищевых рационов. Большую работу в этом направлении проводит Институт педиатрии и детской хирургии М3 РСФСР совместно с Институтом питания АМН СССР.

Таблица 8. Результаты диетотерапии при некоторых наследственных болезнях обмена [по Г. А. Анненкову, 1975)
Болезнь	Дефектный фермент	Диета	Эффективность лечения
Фенилкетонурия	Фенилаланин-4-гидроксилаза (комплекс трех ферментов и двух кофакторов)	Ограничение фенилаланина	Хорошая, если лечение начато в первые 2 мес жизни
Болезнь "мочи с запахом кленового сиропа"	Декарбоксилазы боковых цепей кетокислот	Ограничение лейцина, изолейцина, валина	Удовлетворительная, если лечение начато в неонатальном периоде
Гомоцистинурия	Цистатионинсинтаза	Ограничение метионина, добавление цистина, пиридоксина	Прекрасные результаты, если лечение начато до клинических проявлений заболевания
Гистидинемия	Гистидиндезаминаза	Ограничение гистидина	Еще неясна
Тирозинемия	n-Гидроксифенил-пируват - оксидаза	Ограничение тирозина и фенилаланина	То же
Цистиноз	Возможно, лизосомная цистинредуктаза либо белки мембранного транспорта, выводящие цистин из лизосом	Ограничение метионина и цистина (один из видов терапии)	То же
Глицинемия (некоторые формы)	Ферментные цепочки превращения пропионата в сукцинат; серин-гидроксиметил-трансфераза	Ограничение белка (особенно богатого глицином и серином)	Хорошая
Болезни нарушения цикла мочевины (некоторые формы)	Орнитин- карбамоил- трансфераза, карбамоил- фосфатсинтаза, аргининосукцинат- синтетаза	Ограничение белка	Частичная
Галактоземия	Галактозо-1-фосфат-уридил-трансфераза	Безгалактозная	Хорошая, если лечение начато в неонатальном периоде
Непереносимость фруктозы	Фосфофруктокиназа	Бесфруктозная	Хорошая, если лечение начато в раннем детстве
Нарушение всасывания ди- и моносахаридов	Кишечные сахараза, лактаза; дефект транспортных белков в клетках стенки кишечника	Исключение соответствующих ди- и моносахаридов	Хорошая
Метилмалоновая ацидемия и кетонная глицинемия	Изомераза 1-метилмалоновой кислоты	Ограничение лейцина, изолейцина, валина, метионина, треонина	Хорошая
Гликогенез Кори тип I	Глюкозо-6-фосфатаза	Ограничение углеводов	Частичная
Гликогенез Кори тип V	Мышечная фосфорилаза	Дополнительное введение глюкозы или фруктозы	Положительный эффект
Гиперлипидемии, гиперхолестеринемии	-	Низкое содержание насыщенных жирных кислот, увеличение ненасыщенных	Некоторый положительный эффект, но опыт недостаточен
Болезнь Рефсума (церебротендинальный ксантоматоз)	-	Безрастительная диета	Успешное

Рассмотренные методы лечения наследственных болезней в силу установленной этиологии или патогенетических звеньев можно считать специфическими. Однако для абсолютного большинства видов наследственной патологии мы пока не располагаем методами специфической терапии. Это относится, например, к хромосомным синдромам, хотя их этиологические факторы хорошо известны, или к таким болезням с наследственным предрасположением, как атеросклероз и гипертония, хотя отдельные механизмы развития этих заболеваний более или менее изучены. Лечение тех и других оказывается не специфическим, а симптоматическим. Скажем, основная цель терапии при хромосомных нарушениях - коррекция таких фенотипических проявлений, как умственная отсталость, замедленный рост, недостаточная феминизация или маскулинизация, недоразвитие гонад, специфический внешний вид. С этой целью применяют анаболические гормоны, андрогены и эстрогены, гормоны гипофиза и щитовидной железы в комплексе с другими методами медикаментозного воздействия. Однако эффективность лечения, к сожалению, оставляет желать лучшего.

Несмотря на отсутствие достоверных представлений об этиологических факторах мультифакториальных болезней, их лечение с помощью современных медикаментозных средств дает неплохие результаты. Не устраняя причины болезни, врач вынужден постоянно проводить поддерживающую терапию, что является серьезным недостатком. Однако упорный труд сотен лабораторий, изучающих наследственную патологию и методы борьбы с ней, приведет, безусловно, к важным результатам. Фатальность наследственных болезней существует только до тех пор, пока их причины и патогенез не изучены.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ НАСЛЕДСТВЕННОГО ОТЯГОЩЕНИЯ У БОЛЬНЫХ

Основной задачей клинической генетики становится в настоящее время изучение влияния генетических факторов не только на полиморфизм клинических проявлений, но и на эффективность лечения распространенных мультифакториальных болезней. Выше отмечалось, что этиология этой группы болезней сочетает как генетические, так и средовые факторы, особенности взаимодействия которых обеспечивают реализацию наследственного предрасположения или препятствуют его проявлению. Еще раз кратко напомним, что мультифакториальные болезни характеризуются общими чертами:

высокой частотой среди населения;
широким клиническим полиморфизмом (от скрытых субклинических до резко выраженных проявлений);
значительными возрастными и половыми отличиями в частоте отдельных форм;
сходством клинических проявлений у больного и его ближайших родственников;
зависимостью риска заболевания для здоровых родственников от общей частоты болезни, числа больных родственников в семье, от тяжести течения заболевания у больного родственника и т. д.

Однако сказанное не затрагивает особенности лечения мультифакториальной патологии в зависимости от факторов наследственной конституции организма человека. Между тем клинико-генетический полиморфизм болезни должен сопровождаться большим различием в эффективности лечения, что и наблюдается на практике. Иначе говоря, можно выдвинуть положение о связи эффекта лечения того или иного заболевания со степенью отягощения у конкретного больного соответствующим наследственным предрасположением. Детализируя это положение, мы впервые сформулировали [Лильин Е. Т., Островская А. А., 1988], что на его основе можно ожидать:

значительную вариабельность результатов лечения;
выраженные различия в эффективности различных терапевтических приемов в зависимости от возраста и пола больных;
сходство лечебного эффекта одних и тех же препаратов у больного и его родственников;
отсроченный лечебный эффект (при одинаковой тяжести болезни) у больных с большей степенью наследственного отягощения.

Все перечисленные положения могут быть изучены и доказаны на примерах разнообразных мультифакториальных болезней. Однако, поскольку все они логически вытекают из основной вероятной зависимости - тяжести процесса и эффективности лечения его, с одной стороны, со степенью наследственного отягощения, с другой, - то именно эта связь нуждается в строго верифицированном доказательстве на соответствующей модели. Эта модель заболевания должна удовлетворять, в свою очередь, следующим условиям:

четкая стадийность в клинической картине;
относительно простая диагностика;
проведение лечения в основном по единой схеме;
простота регистрации терапевтического эффекта.

Моделью, достаточно удовлетворяющей поставленным условиям, является хронический алкоголизм, мультифакториальный характер этиологии которого в настоящее время не подвергается сомнению. Вместе с тем наличие синдрома похмелья и запоев достоверно свидетельствует о переходе процесса во II (основную) стадию заболевания, снижение толерантности - о переходе в III стадию. Оценка терапевтического эффекта по длительности ремиссии после проведенной терапии также относительно проста. Наконец, принятая в нашей стране единая схема лечения хронического алкоголизма (аверсионная терапия путем чередования курсов) применяется в большинстве стационаров. Поэтому для дальнейшего анализа мы изучили связь между степенью наследственного отягощения по хроническому алкоголизму, тяжестью его течения и эффективностью лечения в группах лиц с одинаковым возрастом начала заболевания.

По степени наследственного отягощения все больные (1111 мужчин в возрасте от 18 до 50 лет) были разделены на 6 групп: 1-я - лица, не имеющие родственников, страдающих хроническим алкоголизмом или другими психическими заболеваниями (105 человек); 2-я - лица, имеющие родственников I и II степени родства, страдающих психическими заболеваниями (55 человек); 3-я - лица, имеющие больных алкоголизмом родственников II степени родства (дедушки, бабушки, тети, дяди, двоюродные сибсы) (57 человек); 4-я - лица, имеющие отца, страдающего хроническим алкоголизмом (817 человек); 5-я - лица, имеющие мать, страдающую хроническим алкоголизмом (46 человек); 6-я - лица, имеющие обоих больных родителей (31 человек). Тяжесть течения процесса характеризовали по возрасту пациента на момент перехода из одной фазы в другую, а также по длительности временных промежутков между отдельными фазами процесса. Эффективность лечения оценивали по максимальной ремиссии за время течения процесса.

Таблица 9. Средний возраст (годы) возникновения клинических проявлений хронического алкоголизма в группах больных с различной степенью наследственного отягощения
Симптом	Группа
Симптом	1-я	2-я	3-я	4-я	5-я	6-я
Первая алкоголизация	17,1±0,5	16,6±1,0	16,0±1,2	15,8±0,3	15,4±1,0	14,7±1,2
Начало эпизодического пьянства	20,6±1,0	20,1±1,21	19,8±1,5	19,6±0,5	18,7±1,6	18,3±1,5
Начало систематического пьянства	31,5±1,6	26,3±1,9	25,7±2,0	24,6±0,5	23,8±2,1	23,9±2,8
Возникновение синдрома похмелья	36,2±1,2	29,5±2,0	29,3±2,0	28,1±0,5	27,7±2,1	26,3±2,8
Постановка на учет и начало лечения	41,0±1,3	32,7±2,2	34,1±2,1	33,0±0,9	31,8±2,3	30,0±2,8
Развитие алкогольного психоза	41,3±12,5		32,2±6,9	33,5±1,8		28,6±6,6

Анализ данных табл. 9 показывает, что средний возраст первой алкоголизации достоверно отличается в группах с различной степенью наследственного отягощения. Чем выше степень отягощения, тем раньше начинается алкоголизация. Естественно предположить, что средний возраст на момент возникновения всех остальных симптомов тоже будет различен. Представленные ниже результаты подтверждают это. Однако разница, например, между больными двух крайних групп по среднему возрасту первой алкоголизации и началу эпизодического пьянства составляет 2,5 года, тогда как разница между ними по среднему возрасту начала систематического пьянства равна 7 годам, по среднему возрасту возникновения синдрома похмелья - 10 лет, а по среднему возрасту возникновения психоза - 13 лет. Промежутки между началом эпизодического пьянства и переходом к систематическому, длительность систематического пьянства до возникновения синдрома похмелья и алкогольных психозов тем короче, чем выше степень наследственного отягощения. Следовательно, формирование и динамика данных симптомов находятся под генетическим контролем. Этого нельзя сказать о средней длительности интервала от первой алкоголизации до начала эпизодического употребления алкоголя (во всех группах он равен 3,5 года) и средней длительности интервала от формирования синдрома похмелья до постановки больного на учет (во всех группах равен 4 годам), которые, естественно, зависят исключительно от факторов среды.

Переходя к результатам исследования связи эффективности лечения хронического алкоголизма со степенью наследственного отягощения больных, отметим, что у больных наблюдалась достоверная тенденция к уменьшению продолжительности ремиссии при большей степени отягощения. Разница в двух крайних группах (без наследственного отягощения и с максимальным отягощением) составляет 7 мес (соответственно 23 и 16 мес). Следовательно, эффективность проводимых терапевтических мероприятий также связана не только с социальным, но и с биологическими факторами, детерминирующими патологический процесс.

Таблица 10. Прямой анализ наследственных болезней с использованием генных проб для выявления внутригенного дефекта
Болезнь	Проба
Недостаточность α 1 -антитрипсина	Синтетический олигонуклеотидный α 1 -антитрипсин
Гиперплазия надпочечников	Стероид-21 -гидроксилаза
Амилоидная нейропатия (аутосомно-доминантная)	Преальбумин
Недостаточность антитромбина III	Антитромбин III
Недостаточность хорионического соматомаммотропина	Хорионический соматомаммотропин
Хронический гранулематоз (ХГ)	"Кандидат" в гены ХГ
Наследственный эллиптоцитоз	Протеин 4.1
Недостаточность гормона роста	Гормон роста
Идиопатический гемохроматоз	HLA - DR - бета
Гемофилия А	Фактор VIII
Гемофилия В	Фактор IX
Болезнь тяжелых цепей	Тяжелые цепи иммуноглобулина
Наследственная персистенция фетального гемоглобина	γ-глобулин
Гиперхолестеринемия
Дефицит тяжелых цецей иммуноглобулина	Тяжелые цепи иммуноглобулина
Т-клеточный лейкоз	Т-клеточные рецепторы, альфа-, бета- и гамма-цепей
Лимфомы	Тяжелые цепи иммуноглобулинов
	Про-α 2 (I) коллаген, про-α 1 (I) коллаген
Фенилкетонурия	Фенилаланингидроксилаза
Порфирия	Уропорфириноген-декарбоксилаза
Болезнь Зандхоффа, инфантильная форма	β-Гексозоаминидаза
Тяжелый комбинированный иммунодефицит	Аденозиндезаминидаза
Альфа-талассемия	β-Глобулин, ε-глобин
Бета-талассемия	β-Глобин
Тирозинемия II	Тирозинаминотрансфераза

Таблица 11. Анализ делеций хромосом и анеуплодии при заболеваниях по данным клонирования генов и ДНК проб
Болезнь	Проба
Аниридия	Каталаза
Синдром Бекуита - Видемана	Инсулин, инсулиноподобный фактор роста
Синдром кошачьего глаза	ДНК-сегмент хромосомы 22
Хориодермия	DXY I
	ДНК-сегменты хромосомы X
Синдром Клайнфелтера	ДНК-сегменты хромосомы X
Болезнь Норри	DXS 7 (1.28)
Синдром Прадера-Вилли	ДНК-сегменты хромосомы 15
Ретинобластома	ДНК-сегменты хромосомы 13
Опухоль Вильмса (аниридия)	β-субъединица фолликулостимулирующего гормона
Делеция Yp-	ДНК-сегменты хромосомы Y
Делеция 5р-	ДНК-сегменты хромосомы 5
Синдром 5q-	C-fms Фактор, стимулирующий гранулоциты - макрофаги
Синдром 20q-	c-src
Синдром 18р-	Альфоидная последовательность хромосомы 18

Таблица 12. Непрямой анализ наследственных болезней с помощью тесно сцепленных полиморфных фрагментов ДНК
Болезнь	Проба
Недостаточность α 1 -антитрипсина, эмфизема	α 1 -антитрипсин
Синдром Элерса-Данлоса IV типа	α 3 (I) коллаген
Гемофилия А	Фактор VIII
Гемофилия В	Фактор IX
Синдром Леша - Нихена	Гипоксантин-гуанинфосфорибозил-трансфераза
Гиперлипидемия	Апо-липопротеиду С2
Синдром Марфана	α 2 (I) коллаген
Недостаточность орнитин-карбамоилтрансферазы	Орнитинтранскарбамилаза
Несовершенный остеогенез I типа	α 1 (I) коллаген, α 2 (I) коллаген
Фенилкетонурия	Фенилаланингидроксилаза

Таблица 13. Непрямой анализ наследственных болезней с использованием сцепленных сегментов ДНК для изучения совместно наследующихся полиморфизмов ДНК
Болезнь	Проба
Поликистоз почек взрослого типа	HVR-область 3 до α-глобина
Агаммаглобулинемия	р 19-2 (DXS3); S21 (DXS1) сегменты ДНК хромосомы X
Наследственный нефрит Альпорта	DXS 17
Ангидротическая эктодермальная дисплазия	рТАК8
Болезнь Шарко-Мари-Тута X-сцепленная доминантная	DXYS1
Хориодермия	DXYS1, DXS11; DXYS 1; DXYS12
Хронический гранулематоз	754 (DXS84); PERT 84 (DXS 164)
Кистозный фиброз	Про-α 2 (I) коллаген, 7С22 (7; 18) p/311 (D7S18), С-met S8
Мышечные дистрофии Дюшенна и Беккера	PERT 87 (DXS1, 164), разные
Врожденный дискератоз	DXS 52, фактор VIII, DXS15
Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса	DXS 15, фактор VIII
Синдром умственной отсталости с ломкой хромосомой X	Фактор IX, St14 (DXS 52)
Гемофилия А	S14, DX 13 (DXS 52, DXS 15)
Хорея Гентингтона	CD8 (D4S10)
Недостаточность 21-гидроксилазы	HLA класса I и II
Гиперхолестеринемия	Рецептор липопротеида низкой плотности
Гипогидротическая эктодермальная дисплазия	DXYS1, 58-1 (DXS 14), 19-2 (DXS3)
Гипофосфатемия доминантная	DXS41, DXS43
Синдром Хантера	DX13 (DXS 15), разные
Ихтиоз Х-сцепленный	DXS 143
Болезнь Кеннеди	DXYS 1
Миотоническая дистрофия	Сегменты ДНК хромосомы 19 D19 S19; апо-липопротеину С2
Нейрофиброматоз	Минисателлитная
Нейропатия Х-сцепленная	DXYSl, DXS14 (р58-1)
Пигментный ретинит	DXS7 (L 1.28)
Спастическая параплегия	DX13 (DXS15); S/14 (DXS52)
Спиноцеребральная атаксия	Сегменты ДНК хромосомы 6
Болезнь Вильсона	D13S4, D13S10

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод о существовании реальной связи между тяжестью течения и эффективностью лечения хронического алкоголизма со степенью наследственного отягощения. Следовательно, анализ наследственного отягощения и его ориентировочная оценка по приведенной в главе 2 схеме должны оказать семейному врачу помощь в выборе оптимальной тактики лечения и прогнозе течения различных мультифакториальных болезней по мере накопления соответствующих данных.

РАЗРАБАТЫВАЕМЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Рассмотрим возможности методов лечения, которые еще не вышли из стен лабораторий и находятся на той или иной стадии экспериментальной проверки.

Анализируя выше принципы заместительной терапии, мы упоминали о том, что распространение этого метода борьбы с наследственной патологией ограничено из-за невозможности целенаправленной доставки необходимого биохимического субстрата к органам, тканям или к клеткам-мишеням. Как и любой чужеродный белок, вводимые "лекарственные" ферменты вызывают иммунологическую реакцию, ведущую, в частности, к инактивации фермента. В связи с этим пытались вводить ферменты под защитой неких искусственных синтетических образований (микрокапсул), что особого успеха не имело. Между тем защита молекулы белка от окружающей среды с помощью искусственной или естественной мембраны остается на повестке дня. С этой целью в последние годы исследуют липосомы - искусственно созданные липидные частицы, состоящие из каркаса (матрикса) и липидной (т. е. не вызывающей иммунологических реакций) мембраны-оболочки. Матрикс можно заполнить любым биополимерным соединением, например, ферментом, который будет хорошо защищен от контакта с иммунокомпетентными клетками организма внешней мембраной. После введения в организм липосомы проникают внутрь клеток, где под действием эндогенных липаз оболочка липосом разрушается и содержащийся в них фермент, структурно и функционально не поврежденный, вступает в соответствующую реакцию. Той же цели - транспорту и пролонгации действия необходимого клеткам белка - посвящены и эксперименты с так называемыми эритроцитными тенями: инкубируют эритроциты больного в гипотонической среде с добавлением белка, предназначенного для транспорта. Далее восстанавливают изотоничность среды, после чего часть эритроцитов будет содержать белок, присутствующий в среде. Нагруженные белком эритроциты вводят в организм, где происходит его доставка органам и тканям с одновременной защитой.

Среди иных разрабатываемых методов лечения наследственных болезней особое внимание не только медицинской, но и широкой общественности привлекает генная инженерия. Речь идет о непосредственном влиянии на мутантный ген, о его исправлении. Путем бирпсии тканей или взятия крови можно получить клетки больного, в которых при культивировании можно заменить или исправить мутантный ген, а затем аутоимплантировать (что исключило бы иммунологические реакции) эти клетки в организм больного. Такое восстановление утраченной функции генома возможно с помощью трансдукции - захвата и переноса вирусами (фагами) части генома (ДНК) здоровой клетки-донора в пораженную клетку-реципиент, где этот участок генома начинает нормально функционировать. Возможность такого исправления генетической информации in vitro с последующим внесением ее в организм была доказана в ряде экспериментов, что и обусловило исключительный интерес к генной инженерии.

В настоящее время, как отмечает В. Н. Калинин (1987), вырисовывается два подхода к исправлению наследственного материала, основанные на генно-инженерных представлениях. Согласно первому из них (генотерапия), от больного может быть получен клон клеток, в геном которых вводится фрагмент ДНК, содержащий нормальный аллель мутантного гена. После аутотрансплантации можно ожидать выработки в организме нормального фермента и, следовательно, ликвидации патологической симптоматики болезни. Второй подход (генохирургия) связан с принципиальной возможностью извлечения оплодотворенной яйцеклетки из материнского организма и замены в ее ядре аномального гена на клонированный "здоровый". В этом случае после аутоимплантации яйцеклетки развивается плод, не только практически здоровый, но и лишенный возможности передачи патологической наследственности в дальнейшем.

Однако перспективы использования генной инженерии для лечения наследственных болезней обмена веществ оказываются весьма отдаленными, как только мы рассмотрим некоторые из возникающих проблем. Перечислим проблемы, не требующие специальных генетических и биохимических знаний [Анненков Г. А., 1975], решение которых пока остается делом будущего.

Введение "здоровой" ДНК в клетку-реципиент без одновременного удаления "поврежденного" гена или участка ДНК будет означать увеличение содержания ДНК в этой клетке, т. е. ее избыток. Между тем избыток ДНК ведет к хромосомным болезням. Не скажется ли избыток ДНК на функционировании генома в целом? Кроме того, некоторые генетические дефекты реализуются не на клеточном, а на организменном уровне, т. е. при условии центральной регуляции. В этом случае успехи генной инженерии, достигнутые в опытах на изолированной культуре, могут не сохраниться при "возвращении" клеток в организм. Отсутствие методов точного контроля за мерой вносимой генетической информации может привести к "передозировке" конкретного гена и вызвать дефект с обратным знаком: например, лишний ген инсулина при диабете приведет к развитию гиперинсули-немии. Вносимый ген должен быть встроен не в любое, а в определенное место хромосомы, в противном случае могут быть нарушены межгенные связи, что скажется на считывании наследственной информации.

Метаболизм клетки с патологической наследственностью приспособлен к атипичным условиям. Стало быть, встроенный "нормальный" ген, а вернее, его продукт - нормальный фермент - может не найти в клетке необходимую метаболическую цепь и ее отдельные составляющие - ферменты и кофакторы, не говоря уже о том, что продукция клеткой нормального, но по сути "чужеродного" белка может вызвать массивные аутоиммунные реакции.

Наконец, в генной инженерии пока не найдено метода, который исправлял бы геном половых клеток; это означает возможность значительного накопления вредных мутаций в будущих поколениях при фенотипически здоровых родителях.

Таковы вкратце основные теоретические возражения против использования генной инженерии для лечения наследственных обменных нарушений. Абсолютное большинство наследственных болезней обмена веществ - результат крайне редких мутаций. Разработка для каждой из этих зачастую уникальных ситуаций соответствующего метода генной инженерии - дело, не только крайне "громоздкое", экономически невыгодное, но и сомнительное с точки зрения времени начала специфического лечения. Для большинства часто встречающихся врожденных "ошибок" метаболизма разработаны методы диетотерапии, дающие при правильном использовании прекрасные результаты. Мы отнюдь не стремимся доказать бесперспективность генной инженерии для лечения наследственных болезней или дискридитировать ее как метод решения многих общебиологических проблем. Сказанное касается прежде всего замечательных успехов генной инженерии в пренатальной диагностике наследственных болезней различного генеза. Основное достоинство при этом состоит в определении конкретного нарушения структуры ДНК, т. е. "обнаружении первичного гена, являющегося причиной заболевания" [Калинин В. Н., 1987].

Принципы ДНК-диагностики относительно просты для понимания. Первая из процедур (блоттинг) заключается в возможности с помощью специфических ферментов - рестрикционных эндонуклеаз - разделить молекулу ДНК на многочисленные фрагменты, каждый из которых может содержать искомый патологический ген. На втором этапе этот ген выявляют с помощью специальных "зондов" ДНК - синтезированных последовательностей нуклеотидов, меченных радиоактивным изотопом. Этот "зондаж" может быть осуществлен различными путями, описанными, в частности, D. Cooper и J. Schmidtke (1986). Для иллюстрации остановимся лишь на одном из них. С помощью генно-инженерных методов синтезируют небольшую (до 20) нормальную последовательность нуклеотидов, перекрывающую место предполагаемой мутации, и метят ее радиоактивным изотопом. Затем эту последовательность пытаются гибридизировать с ДНК, выделенной из клеток конкретного плода (или индивида). Очевидно, что гибридизация произойдет успешно, если тестируемая ДНК содержит нормальный ген; при наличии мутантного гена, т. е. аномальной последовательности нуклеотидов в цепи выделенной ДНК, гибридизация не произойдет. Возможности ДНК-диагностики на современном этапе демонстрируют табл. 10-13, взятые нами из работы D. Cooper и J. Schmidtke (1987).

Таким образом, в ряде вопросов медицинской практики генная инженерия по мере своего развития и совершенствования, безусловно, добьется еще более впечатляющих успехов. Теоретически она остается единственным методом этиологического лечения разнообразных заболеваний человека, в генезе которых тем или иным образом "представлена" наследственность. В борьбе со смертностью и инвалидностью от наследственных болезней нужно использовать все силы и средства медицины.

ПРОФИЛАКТИКА ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ЖЕНЩИН ИЗ ГРУПП ПОВЫШЕННОГО РИСКА

Проблема борьбы с врожденной патологией человека в связи с ее медицинской и социально-экономической значимостью привлекает исключительно большое внимание специалистов. Продолжающееся увеличение частоты врожденных дефектов (до 6-8 % среди новорожденных, включая умственную отсталость) и прежде всего тех, которые резко снижают жизнеспособность человека и возможность его социальной адаптации, обусловило создание ряда принципиально новых методов профилактики этих расстройств.

Основным путем борьбы с врожденными заболеваниями считаются их дородовая диагностика с помощью специальных дорогостоящих методов и прерывание беременности в случае обнаружения болезни или дефекта. Совершенно очевидно, что, кроме серьезной психической травмы, которая наносится матери, эта работа требует значительных материальных затрат (см. ниже). В настоящее время за рубежом общепризнано, что со всех точек зрения значительно "выгоднее" не столько вовремя диагностировать беременность аномальным плодом, сколько вообще не допустить возникновения такой беременности. С этой целью осуществляется ряд международных программ по профилактике наиболее тяжелых видов врожденных аномалий - так называемых дефектов нервной трубки - отсутствие головного мозга (анэнцефалия), расщепление позвоночника с грыжей спинного мозга (спина бифида) и другие, частота которых в различных регионах мира колеблется от 1 до 8 на 1000 новорожденных. Очень важно подчеркнуть следующее: от 5 до 10 % матерей, родивших таких детей, имеют аномальное потомство от последующей беременности.

В связи с этим основной задачей указанных программ является профилактика именно повторного появления аномальных детей у женщин, уже имевших ребенка с пороками развития в предыдущей беременности. Это достигается путем насыщения организма женщины некоторыми физиологически активными веществами. В частности, проведенные в некоторых странах (Великобритания, ЧССР, ВНР и др.) исследования показали, что прием витаминов (особенно фолиевой кислоты) в различных сочетаниях перед зачатием и в первые 12 нед беременности сокращает частоту повторного рождения детей с дефектами нервной трубки с 5-10 % до 0-1 %

Диагностика

1. Пренатальная (внутриутробная), т.е. методом ультразвукового сканирования, рентген плода, аминоцетез – анализ околоплодной жидкости со слущенными клетками плода.

2. Постнатальная (после рождения) – на основе дерматоглифики (отпечатка пальцев) и морфологического анализа (внешние признаки)

3. Преклиническая (досимптоматическая)

4. Ранняя постнатальная диагностика (идентификация) наследственных болезней, поддающихся лечению.

Диагностика наследственной патологии является сложным и трудоемким процессом. Трудности обусловлены большим количеством наследственных болезней (их около 3,5 тыс.), разнообразием клинической картины каждой из них, редкой встречаемостью некоторых форм. А так же тем, что наследственные болезни могут протекать сходно с ненаследственными, сопутствовать им.

Таким образом, постановка диагноза состоит из двух этапов:

Общее клиническое обследование больного в соответствии с современными требованиями;

При подозрении на конкретную наследственную болезнь необходимо специализированное медико-генетическое обследование.

Часто общего клинического обследования достаточно для диагностики наиболее известных наследственных болезней, например, болезни Дауна, ахандроплазии и др. Однако не следует забывать, что для полного исключения ошибки необходимо проведение специальных генетических методов обследования.

Частота грубых врожденных пороков развития, сопровождающихся нарушением функций, составляет 2-3% от всего человечества.

Патогенез

Наследственные болезни бывают двух видов: генные и хромосомные. Генные же в свою очередь делятся на аутосомные (аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные) и сцепленные с полом (x-сцепленные и y-сцепленные).

Аутосомно-доминантные болезни

Такое наследование характеризуется прямой передачей дефектного гена от пораженного родителя к детям. Однако для некоторых доминантных мутантных генов наблюдается неполное их проявление. В таких случаях у больных некоторые симптомы могут не проявляться. Таким образом, очевидно, что в ряде случаев патологии необходим тщательный анализ семейной схемы – родословной. К таким мутациям относятся такие болезни, как:

Хорея – непроизвольные движения лица и конечностей, нарушение психики

Глаукома – слепота и дегенерация нервных клеток

Мышечная дистрофия – аномалии функций мышц

Полипоз кишечника – множественные полипы, перерождающиеся в рак

Брахидактилия (короткопалость) – укороченные концевые костные фаланги

Ахандроплазия – карликовость

Аутосомно-рецессивные болезни

Изменению или мутированию могут подвергаться и рецессивные гены. Однако если мутация доминантного гена сопровождается изменением контролируемого им признака, то мутация рецессивного гена не вызовет каких-либо фенотипических изменений. Рецессивный мутантный ген может передаваться через несколько поколений, пока в результате брака между двумя носителями не появится ребенок, унаследовавший одинаковый дефектный ген и от отца, и от матери.

Серповидно-клеточная анемия - хроническая гипоксия, тромбоз и смерть в начале жизни

Гидроцефалия – накопление жидкости в черепной коробке, физические и психические нарушения

Врожденная глухота

Фенилкетонурия – уменьшение тонуса мышц, депигментация кожи, волос, радужной оболочки, умственная отсталость

Цистический фиброз – нарушение функций поджелудочной и других желез, пневмония и гибель

Болезнь Тея-Сакса – паралич, слепота, нарушение психики, и смерть до 3 лет

Y- и Х-сцепленные с полом болезни

Гемофилия -несвертываемость крови

Ночная слепота- неспособность видеть в темноте

Гипертрихоз- Y-сцепленная волосатость ушей по краю ушной раковины

Синдактилия- перепончатое сращение 2 и 3 пальцев на ноге

Дальтонизм -«цветная слепота»

Лечение наследственных болезней

1. Симптоматическое и патогенетическое – воздействие на симптомы болезни (генетический дефект сохраняется и передается потомству):

1) диетотерапия, обеспечивающая поступление оптимальных количеств веществ в организм, что снимает проявление наиболее тяжких проявлений болезни – например, слабоумия, фенилкетонурии.

2) фармакотерапия (введение в организм недостающего фактора) – периодические инъекции недостающих белков, ферментов, глобулинов резус-фактора, переливание крови, что временно улучшает состояние больных (анемия, гемофилия)

3) хирургические методы – удаление органов, коррекция повреждений или трансплантация (волчья губа, врожденные пороки сердца)

2. Евгенические мероприятия – компенсация естественных недостатков человека в фенотипе (в том числе и наследственных), т.е. улучшение здоровья человека через фенотип. Заключаются в лечении адаптивной средой: дородовая и послеродовая забота о потомстве, иммунизация, переливание крови, трансплантация органов, пластическая хирургия, диета, лекарственная терапия и т.д. Включает симптоматическое и патогенетическое лечение, но не позволяет полностью избавиться от наследственных дефектов и не уменьшает количество мутантных ДНК в популяции человека.

3. Этиологическое лечение – воздействие на причину болезни (должно приводить к кардинальному исправлению аномалий). В настоящее время не разработано. Все программы в желаемом направлении фрагментов генетического материала, определяющих наследственные аномалии, исходят из идей генной инженерии (направленные, обратные индуцированные мутации с помощью открытия сложных мутагенов или заменой в клетке «больного» фрагмента хромосомы «здоровым» естественного или искусственного происхождения)

Профилактика наследственных болезней

К профилактическим мероприятиям относятся медико-генетические консультации, пренатальная диагностика и диспансеризация. Специалисты во многих случаях могут указать родителям на вероятность появления ребенка с определенными пороками, хромосомной болезнью или нарушениями обмена, обусловленными генными мутациями.

Медико-генетическое консультирование. Тенденция к увеличению веса наследственной и наследственно обусловленной патологии выражена достаточно четко. Результаты популяционных исследований последних лет показали, что в среднем у 7-8% новорожденных выявляется какая-либо наследственная патология или пороки развития. Самым лучшим методом излечения наследственной болезни было бы исправление патологической мутации путем нормализации хромосомной или генной структуры. Эксперименты по «обратной мутации» проводятся только в микроорганизмах. Однако возможно, что в будущем генная инженерия будет исправлять ошибки природы и у человека. Пока основным способом борьбы с наследственными болезнями являются изменения условий окружающей среды, в результате чего развитие патологической наследственности становится менее вероятным, и профилактика путем медико-генетического консультирования населения.

Основная цель медико-генетического консультирования – снижение частоты заболеваний путем ограничения появления потомства с наследственной патологией. А для этого необходимо не только установить степень риска рождения больного ребенка в семьях с отягощенной наследственностью, но и помочь будущим родителям правильно оценить степень реальной опасности.

Направлению в медико-генетическую консультацию подлежат:

1) больные с наследственными заболеваниями и члены их семей;

2) члены семей, в которых имеются повторные случаи заболевания невыясненной причины;

3) дети с пороками развития при подозрении на хромосомные нарушения;

4) родители детей с установленными хромосомными нарушениями;

5) супруги при повторных спонтанных абортах и бесплодных браках;

6) больные с нарушением полового развития

7) лица, желающие вступить в брак, если один из них или кто-то из их родственников страдает наследственными заболеваниями.

В медико-генетической консультации проводиться осмотр больного и составляется родословная семьи. На основании полученных данных предполагается тип наследования данного заболевания. В дальнейшем диагноз уточняется или при исследовании хромосомного набора (в цитогенетической лаборатории), или с помощью специальных биохимических исследований (в биохимической лаборатории).

При заболеваниях с наследственным предрасположением задача медико-генетического консультирования состоит не в прогнозировании заболевания у потомства, а в определении возможности развития данного заболевания у родственников больного и разработке рекомендации в случае необходимости лечения или соответствующих профилактических мероприятий. Ранняя профилактика, направленная на устранение вредных факторов, провоцирующих развитие заболевания, имеет огромное значение, особенно при высокой степени предрасположенности. К заболевания, при которых такие профилактические мероприятия оказываются действенными, в первую очередь относится гипертоническая болезнь с ее осложнениями, ишемическая болезнь сердца и инсульты, язвенная болезнь, сахарный диабет.

Перспективы лечения наследственных болезней в будущем

Сегодня ученым удалось выяснить только связь между нарушениями хромосомного аппарата, с одной стороны, с различными патологическими изменениями в организме человека – с другой. Касаясь вопроса о завтрашнем дне медицинской генетики, можно сказать, что диагностирование и лечение наследственных болезней будет только развиваться т.к. представляет для клинической медицины большой практический интерес. Выявление причин первоначальных нарушений в системе хромосом, а так же изучение механизма развития хромосомных болезней – также задача ближайшего будущего, причем задача первостепенного значения, так как именно от ее решения во многом зависит разработка эффективных способов профилактики и лечения хромосомных заболеваний.

В последние годы благодаря успешному развитию цитогенетики, биохимии и молекулярной биологии, оказалось возможным выявлять хромосомные и генные мутации у человека не только в постнатальном периоде, но и на разных сроках пренатального развития, т.е. дородовая диагностика наследственной патологии стала реальностью. Пренатальная (дородовая) диагностика включает комплекс мероприятий, направленных на предотвращение появления больного ребенка в семье. Наибольшие успехи достигнуты в дородовой диагностике хромосомных синдромов и моногенньгх заболеваний, в то время как прогнозирование патологии, характеризующейся полигенным наследованием, существенно затруднено. Методы пренатальной диагностики принято делить на инвазивные и неинвазивные.

При применении инвазивных методов производят трансабдоминальный (через брюшную стенку) или трансцервикальный (через влагалище и шейку матки) забор клеток плода на различных сроках беременности и их последующий анализ (цитогенетический, молекулярно-генетический, биохимический и т.д.). Цитогенетические методы исследования позволяют выявить хромосомные аберрации у плода, с помощью биохимических методов определяют активность ферментов или концентрацию некоторых продуктов метаболизма, молекулярно-генетический анализ дает прямой ответ на вопрос о том, есть ли у плода патологическая мутация в исследуемом гене. Применение инвазивных методов дородовой диагностики оказывается наиболее эффективным, так как их результаты позволяют с высокой точностью судить о наличии у плода наследственной патологии. Забор плодного материала для дородовой диатостики может осуществляться на разных сроках беременности под контролем ультразвука.

В связи с недостаточной изученностью патогенетических механизмов многих наследственных заболеваний, а вследствие этого и малой эффективности их лечения, предотвращение рождения больных с патологией имеет особое значение.

Первостепенное значение имеет исключение мутагенных факторов, в первую очередь радиационных и химических, в том числе влияния фармакологических препаратов. Исключительно важно вести здоровый образ жизни в широком смысле этого слова: регулярно заниматься физической культурой и спортом, рационально питаться, исключить такие негативные факторы, как курение, употребление алкогольных напитков, наркотиков, токсических веществ. Ведь многие из них обладают мутагенными свойствами.

Профилактика наследственных болезней включает в себя целый комплекс мероприятий как по охране генетического фонда человека путем предотвращения воздействия на генетический аппарат химических и физических мутагенов, так и с целью предотвращения рождения плода, у которого имеется дефектный ген, определяющий то или иное наследственное заболевание.

Вторая задача особенно трудна. Для заключения о вероятности появления больного ребенка у данной супружеской пары следует хорошо знать генотипы родителей. Если один из супругов болеет одним из доминантных наследственных заболеваний, риск рождения больного ребенка в этой семье равняется 50 %. Если у фенотипически здоровых родителей родился ребенок с рецессивным наследственным заболеванием, риск повторного рождения больного ребенка равняется 25 %. Это очень большая степень риска, поэтому дальнейшее деторождение в таких семьях нежелательно.

Вопрос осложняется тем, что не все заболевания проявляются в детстве. Некоторые начинаются во взрослом, детородном периоде жизни, как, например, хорея Гентингтона. Поэтому данный субъект еще до выявления болезни мог иметь детей, не подозревая, что среди них могут быть в последующем и больные. Поэтому еще до вступления в брак необходимо твердо знать, не является ли данный субъект носителем патологического гена. Это устанавливается путем изучения родословных супружеских пар, детального обследования больных членов семьи для исключения фенокопий, а также клинического, биохимического и электрофизиологического исследования. Надо учитывать критические периоды, в которые проявляется то или иное заболевание, а также пенетрантность того или иного патологического гена. Чтобы ответить на все эти вопросы, необходимы знания клинической генетики.

Основные принципы лечения: исключение или ограничение продуктов, превращение которых в организме в отсутствии необходимого фермента приводят к патологическому состоянию; терапия замещения дефицитным в организме ферментом или нормальным конечным продуктом искаженной реакции; индукция дефицитных ферментов. Большое значение придается фактору своевременности терапии. Терапию следует начинать до развития у больного выраженных нарушений в тех случаях, когда больной рождается ещё фенотипически нормальным. Некоторые биохимические дефекты могут частично компенсироваться с возрастом или в результате вмешательства. В перспективе большие надежды возлагаются на генную инженерию, под которой подразумевается направленное вмешательство в структуру и функционирование генетического аппарата удаление или исправление мутантных генов, замена их нормальными.

Рассмотрим методы терапии:

Первый метод - диетотерапия: исключение или добавление определённых веществ в рацион. Примером могут служить диеты: при галактоземии, при фенилкетонурии, при гликогенозах и т. д.

Второй метод - возмещение не синтезируемых в организме веществ, так называемая заместительная терапия. При сахарном диабете используют инсулин. Известны и другие примеры заместительной терапии: введение антигемофильного глобулина при гемофилии, гамма-глобулина при иммунодефицитных состояниях и др.

Третий метод - медиометозное воздействие, основная задача которого оказать влияние на механизмы синтеза ферментов. Например, назначение барбитуратов при болезни Криглера - Найара способствует индукции синтеза фермента глюкоронил-трансферазы. Витамин В6 активизирует фермент цистатионинсинтетазу и обладает лечебным действием при гомоцистинурии.

Четвертый метод - исключение из употребления лекарств, как, например, барбитуратов при порфирии, сульфаниламидов при глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы.

Пятый метод - хирургическое лечение. Прежде всего это относится к новым методам пластической и восстановительной хирургии (расщепление губы и нёба, различные костные дефекты и деформации).

Социально-правовой аспект профилактики некоторых наследственных заболеваний и врожденных пороков развития у человека

Государственная политика в сфере профилактики некоторых наследственных заболеваний и врожденных пороков развития у человека является неотъемлемой частью государственной политики в области охраны здоровья граждан и направлена на предупреждение, своевременное выявление, диагностирование и лечение фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, адреногенитального синдрома и врожденных пороков развития плода у беременных женщин.

Государственная политика в области профилактики указанных в настоящем законе наследственных заболеваний и врожденных пороков развития у человека строится на принципах охраны здоровья населения, установленных законодательством.

В области профилактики наследственных заболеваний и врожденных пороков развития у человека государство гарантирует:

Обязанности медицинских работников

Медицинские работники обязаны:

а) соблюдать профессиональную этику;
б) сохранять в тайне информацию о наличии у пациента наследственных заболеваний;
в) осуществлять деятельность по диагностированию, выявлению, лечению у новорожденных детей фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, адреногенитального синдрома, диспансеризации новорожденных, а также по диагностированию врожденных пороков развития плода у беременных женщин.

1. Лечение наследственных болезней:

1. Симптоматическое и патогенетическое - воздействие на симптомы болезни (генетический дефект сохраняется и передается потомству):

1) диетотерапия, обеспечивающая поступление оптимальных количеств веществ в организм, что снимает проявление наиболее тяжких проявлений болезни - например, слабоумия, фенилкетонурии.

2) фармакотерапия (введение в организм недостающего фактора) - периодические инъекции недостающих белков, ферментов, глобулинов резус-фактора, переливание крови, что временно улучшает состояние больных (анемия, гемофилия)

3) хирургические методы - удаление органов, коррекция повреждений или трансплантация (волчья губа, врожденные пороки сердца)

2. Евгенические мероприятия - компенсация естественных недостатков человека в фенотипе (в том числе и наследственных), т.е. улучшение здоровья человека через фенотип. Заключаются в лечении адаптивной средой: дородовая и послеродовая забота о потомстве, иммунизация, переливание крови, трансплантация органов, пластическая хирургия, диета, лекарственная терапия и т.д. Включает симптоматическое и патогенетическое лечение, но не позволяет полностью избавиться от наследственных дефектов и не уменьшает количество мутантных ДНК в популяции человека.

3. Этиологическое лечение - воздействие на причину болезни (должно приводить к кардинальному исправлению аномалий). В настоящее время не разработано. Все программы в желаемом направлении фрагментов генетического материала, определяющих наследственные аномалии, исходят из идей генной инженерии (направленные, обратные индуцированные мутации с помощью открытия сложных мутагенов или заменой в клетке «больного» фрагмента хромосомы «здоровым» естественного или искусственного происхождения)

2. Профилактика наследственных болезней:

Медико-генетическое консультирование. Тенденция к увеличению веса наследственной и наследственно обусловленной патологии выражена достаточно четко. Результаты популяционных исследований последних лет показали, что в среднем у 7-8% новорожденных выявляется какая-либо наследственная патология или пороки развития. Самым лучшим методом излечения наследственной болезни было бы исправление патологической мутации путем нормализации хромосомной или генной структуры. Эксперименты по «обратной мутации» проводятся только в микроорганизмах. Однако возможно, что в будущем генная инженерия будет исправлять ошибки природы и у человека. Пока основным способом борьбы с наследственными болезнями являются изменения условий окружающей среды, в результате чего развитие патологической наследственности становится менее вероятным, и профилактика путем медико-генетического консультирования населения.

Основная цель медико-генетического консультирования - снижение частоты заболеваний путем ограничения появления потомства с наследственной патологией. А для этого необходимо не только установить степень риска рождения больного ребенка в семьях с отягощенной наследственностью, но и помочь будущим родителям правильно оценить степень реальной опасности.

Направлению в медико-генетическую консультацию подлежат:

1) больные с наследственными заболеваниями и члены их семей;

2) члены семей, в которых имеются повторные случаи заболевания невыясненной причины;

3) дети с пороками развития при подозрении на хромосомные нарушения;

4) родители детей с установленными хромосомными нарушениями;

5) супруги при повторных спонтанных абортах и бесплодных браках;

6) больные с нарушением полового развития

При заболеваниях с наследственным предрасположением задача медико-генетического консультирования состоит не в прогнозировании заболевания у потомства, а в определении возможности развития данного заболевания у родственников больного и разработке рекомендации в случае необходимости лечения или соответствующих профилактических мероприятий. Ранняя профилактика, направленная на устранение вредных факторов, провоцирующих развитие заболевания, имеет огромное значение, особенно при высокой степени предрасположенности. К заболеваниям, при которых такие профилактические мероприятия оказываются действенными, в первую очередь относится гипертоническая болезнь с ее осложнениями, ишемическая болезнь сердца и инсульты, язвенная болезнь, сахарный диабет.

Еще по теме Лечение и профилактика наследственных болезней:

Диагностика, лечение и профилактика наследственных болезней
Т. П. Дюбкова. Врожденные и наследственные болезни у детей (причины, проявления, профилактика), 2008
Значение диагностики и лечение от наследственных болезней
РЕАЛЬНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ – ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ЧЕЛОВЕКА