Главная Сотрясение мозга Кортизол — гормон стресса и адаптации. Кортизол — что это за гормон, свойства и способы нормализации его уровня в организме

Кортизол — гормон стресса и адаптации. Кортизол — что это за гормон, свойства и способы нормализации его уровня в организме

В ответ на различные сигналы гипоталамус секретирует кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). КРГ через гипоталамо-гипофизарную портальную систему поступает в переднюю долю гипофиза и, где стимулирует выработку и секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ). Вазопрессин, если он вырабатывается в больших количествах, тоже может стимулировать секрецию АКТГ. АКТГ стимулирует также синтез ДНК, РНК и белка в коре надпочечников. При избытке АКТГ развивается гипертрофия надпочечников, при недостатке – их атрофия.

В настоящее время описано по крайней мере 4 механизма регуляции функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы:

— циркадный ритм;

— стресс;

— подавление кортизолом по принципу отрицательной обратной связи;

— стимуляция цитокинами.

В обычных условиях, в отсутствие стресса, гипоталамо-гипофизарная система функционирует в суточном режиме. Возрастание частоты импульсов секреции АКТГ наблюдается в период с 4 до 8 утра, а пик концентрации отмечается к концу этого интервала. Самые низкие уровни АКТГ и кортизола регистрируются, начиная с полуночи и до 4 ч. утра. На ритм секреции кортизола влияет ряд факторов, в том числе цикл сна, режим деятельности в течение суток и воздействие света.

Суточный ритм секреции АКТГ и кортизола может быть в любое время нарушен под влиянием стресса – физического (гипогликемия, лихорадка или гипотензия) или психологического.

Как в большинстве физиологических систем обратной связи, конечный продукт, в данном случае кортизол, является мощным фактором, подавляющим работу системы. Кортизол, если присутствует в адекватных количествах, снижает или полностью устраняет и суточную, и стрессовую стимуляцию АКТГ. Именно поэтому длительный прием экзогенных глюкокортикоидов или автономная, нерегулируемая продукция эндогенного кортизола могут привести к функциональной и анатомической атрофии системы. Выраженность атрофии бездействия, вызванной экзогенными стероидами, зависит от дозы и длительности приема гормонов. Порог подавления системы четко не определен, но известно, что высокие дозы, вводимые в течение короткого периода (дни и недели), и низкие, близкие к физиологическим, дозы, принимаемые в течение длительного времени (месяцы и годы), ведут к функциональной атрофии.

Воспалительные цитокины, фактор некроза опухоли, интерлейкины усиливают секрецию КРГ с последующим возрастанием секреции АКТГ и концентрации кортизола. Кортизол, в свою очередь, подавляет воспалительную реакцию и высвобождение цитокинов.

Альдостерон является представителем минералокортикоидов коры надпочечников. Альдостерон циркулирует в крови в несвязанном виде и разрушается в печени. Основными биологическими эффектами альдостерона является стимуляция реабсорбции натрия и экскреции калия на уровне дистального отдела нефрона, в дистальном канальце и кортикальных собирательных протоках.

Регуляция секреции альдостерона контролируется тремя механизмами. Главными регуляторами является концентрация калия в сыворотке крови и активность ренин-ангиотензиновой системы. Механизм стимуляции секреции альдостерона калием неясен, но известно, что высокие концентрации калия служат мощным стимулом для секреции альдостерона. Низкие концентрации, однако, не угнетают секреции альдостерона, стимулированной ренин-ангиотензиновой системой или АКТГ. В регуляции секреции альдостерона АКТГ играет относительно небольшую роль.

Ренин – протеолитический фермент, секретируемый гранулярными клетками юкстагломерулярного аппарата почки. Секреция ренина происходит в ответ на уменьшение ОЦК, гипотензию и стимуляцию бета1-адренергических рецепторов. Снижение доставки натрия в дистальные отделы нефрона, возникающие при сокращении ОЦК, увеличивает секрецию ренина. Ренин катализирует расщепление вырабатываемого в печени ангиотензиногена с образованием ангиотензина 1. Этот прогормон расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом до ангиотензина 2. Будучи очень сильным вазоконстриктором и обладая рядом других эффектов, ангиотензин 2 является мощным стимулятором секреции альдостерона.

Избыточный неконтролируемый синтез альдостерона приводит к возникновению гипертензии и гипокалиемии. На начальной стадии избыточной продукции альдостерона отмечается возникновение отеков, которые по мере включения других механизмов экскреции натрия исчезают (феномен ускользания).

Андрогены надпочечников.

Кора надпочечников вырабатывает андрогенные стероиды – дегидроэпиандростерон, его сульфат и андростендион. Все эти соединения – слабые андрогены, но в периферических тканях способны превращаться в сильный андроген тестостерон. Помимо этого, в жировой ткани и печени из андрогенов надпочечников образуется эстрогенное соединение эстрон.

Кроме АКТГ, стимулирующего выработку андрогенов, существуют другие факторы регуляции их продукции. У маленьких детей содержание адреналовых андрогенов низкое, оно возрастает в периоде пубертата. Вклад андрогенов надпочечников в общий андрогеновый пул взрослого мужчины незначителен по сравнению с таковым тестостерона, однако у взрослых женщин кора надпочечников является основным источником андрогенов.

Избыток адреналовых андрогенов у женщин вызывает гирсутизм, в крайней степени выраженности гиперпродукции – вирилизацию. У мужчин недостаток адреналовых андрогенов при достаточной функции яичек обычно не проявляется клинически. У женщин андрогены надпочечников играют роль в поддержании нормального роста волос в подмышечных впадинах и на лобке и формировании либидо. Т. о., малые андрогены определяют формирование вторичных половых признаков по мужскому типу (половое оволосение), а также реализуют анаболические эффекты.

При снижении синтеза и секреции гормонов коры надпочечников формируется гипокортицизм. Гипокортицизм может быть первичным, вторичным, третичным, а также острым либо хроническим.

Классификация гипокортицизма:

I. Хронический гипокортицизм:

cyberpedia.su

Адренокортикотропный гормон

Строение

Представляет собой пептид, включающий 39 аминокислот.

Регуляция синтеза и секреции

Максимальная концентрация в крови достигается в утренние часы, минимальная в полночь.

Активируют: кортиколиберин при стрессе (тревога, страх, боль), вазопрессин, ангиотензин II, катехоламины

Уменьшают: глюкокортикоиды.

Механизм действия

Аденилатциклазный.

Мишени и эффекты

В жировой ткани стимулирует липолиз.

В надпочечниках стимулирует образование белка и нуклеиновых кислот для роста их ткани, активирует синтез холестерола de novo и его получение из эфиров, усиливает синтез прегненолона.

Патология

Гипофункция

Возможна при гипофизарной недостаточности, сопровождается снижением активности коры надпочечников.

Гиперфункция

Проявляется болезнью Иценко-Кушинга – симптомы гиперкортицизма (см ниже) и специфичные симптомы:

активация липолиза,
увеличение пигментации кожи из-за частичного меланоцитстимулирующего эффекта, благодаря чему появился термин «бронзовая болезнь».

Глюкокортикоиды

Строение

Глюкокортикоиды являются производными холестерола и имеют стероидную природу. Основным гормоном у человека является кортизол.

Строение глюкокортикоидов

Синтез

Осуществляется в сетчатой и пучковой зонах коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон подвергается окислению 17-гидроксилазой по 17 атому углерода. После этого в действие последовательно вступают еще два значимых фермента: 21-гидроксилаза и 11-гидроксилаза. В конечном итоге образуется кортизол.

Схема синтеза стероидных гормонов (полная схема)

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: АКТГ, обеспечивающий нарастание концентрации кортизола в утренние часы, к концу дня содержание кортизола снова снижается. Кроме этого, имеется нервная стимуляция секреции гормонов.

Уменьшают: кортизол по механизму обратной отрицательной связи.

Механизм действия

Цитозольный.

Мишени и эффекты

Мишенью является лимфоидная , эпителиальная (слизистые оболочки и кожа), жировая , костная и мышечная ткани, печень .

Белковый обмен

значительное повышение катаболизма белков в мишеневых тканях. Однако в печени в целом стимулирует анаболизм белков.
стимуляция реакций трансаминирования через синтез аминотрансфераз , обеспечивающих удаление аминогрупп от аминокислот и получение углеродного скелета кетокислот,

Углеводный обмен

В целом вызывают повышение концентрации глюкозы крови:

усиление мощности глюконеогенеза из кетокислот за счет увеличения синтеза фосфоенолпируват-карбоксикиназы,
увеличение синтеза гликогена в печени за счет активации фосфатаз и дефосфорилирования гликогенсинтазы .
снижение проницаемости мембран для глюкозы в инсулинзависимых тканях.

Липидный обмен

стимуляция липолиза в жировой ткани благодаря увеличению синтеза ТАГ-липазы , что усиливает эффект, СТГ, глюкагона, катехоламинов, т.е. кортизол оказывает пермиссивное действие (англ. permission — позволение).

Водно-электролитный обмен

слабый минералокортикоидный эффект на канальцы почек вызывает реабсорбцию натрия и потерю калия,
потеря воды в результате подавления секреции вазопрессина и излишняя задержка натрия из-за увеличения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие

увеличение перемещения лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в лимфоидную ткань,
повышение уровня лейкоцитов в крови за счет их выброса из костного мозга и тканей,
подавление функций лейкоцитов и тканевых макрофагов через снижение синтеза эйкозаноидов посредством нарушения транскрипции ферментов фосфолипазы А 2 и циклооксигеназы .

Другие эффекты

Повышает чувствительность бронхов и сосудов к катехоламинам, что обеспечивает нормальное функционирование сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем.

Патология

Гипофункция

Первичная недостаточность – болезнь Аддисона проявляется:

гипогликемия ,
повышенная чувствительность к инсулину,
анорексия и снижение веса,
слабость,
гипотензия ,
гипонатриемия и гиперкалиемия,
усиление пигментации кожи и слизистых (компенсаторное увеличение количества, обладающего небольшим меланотропным действием).

Вторичная недостаточность возникает при дефиците АКТГ или снижении его эффекта на надпочечники – возникают все симптомы гипокортицизма, кроме пигментации.

Гиперфункция

Первичная – синдром Кушинга (синдром гиперкортицизма, стероидный диабет ) проявляется:

снижение толерантности к глюкозе – аномальная гипергликемия после сахарной нагрузки или после еды,
гипергликемия из-за активации глюконеогенеза,
ожирение лица и туловища (связано с повышенным влиянием инсулина при гипергликемии на жировую ткань) – буйволиный горбик, фартучный (лягушачий) живот, лунообразное лицо,
глюкозурия ,
повышение катаболизма белков и повышение азота крови,
остеопороз и усиление потерь кальция и фосфатов из костной ткани,
снижение роста и деления клеток – лейкопения, иммунодефициты , истончение кожи, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки,
нарушение синтеза коллагена и гликозаминогликанов,
гипертония благодаря активации ренин-ангиотензиновой системы.

Вторичная – болезнь Иценко-Кушинга (избыток АКТГ) проявляется схоже с первичной формой.

Вы можете спросить или оставить свое мнение.

biokhimija.ru

Общим предшественником кортикостероидов служит холестерол (рис. 11-20).

В митохондриях холестерол превращается в прегненолон при участии гидроксилазы, относящейся к группе цитохромов Р 450 . Цитохром Р 450 , отщепляющий боковую цепь, локализован во внутренней мембране митохондрий. Отщепление боковой цепи холестерола включает 2 реакции гидроксилирования: одна — по атому С 22 , другая — по С 20 . Последующее отщепление шестиуглеродного фрагмента приводит к образованию С 21 -стероида — прегненолона. Дальнейшее превращение прегненолона происходит под действием различных гидроксилаз с участием молекулярного кислорода и NADPH, а также дегидрогеназ, изомераз и лиаз. Эти ферменты имеют различную внутри- и межклеточную локализацию. В коре надпочечников различают 3 типа клеток, образующих 3 слоя, или зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую. Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилиро-вания. Например, ферменты, необходимые для синтеза альдостерона, присутствуют только в клетках клубочковой зоны, а ферменты синтеза глюкокортикоидов и андрогенов локализованы в пучковой и сетчатой зонах.

Путь биосинтеза кортизола. Кортизол синтезируется из холестерола, который в основном поступает из крови в составе ЛПНП или синтезируется в клетках из ацетил-КоА. Значительная часть эфиров холестерола накапливается в цитозоле клеток в липидных каплях. Под влиянием АКТГ происходит активация специфической эстеразы,

Рис. 11-20. Строение и основные этапы синтеза кортикостероидов. 1 — превращение холестерола в прегненолон (гидроксилаза, отщепляющая боковую цепь); 2 — образование прогестерона (3-Ь-гидроксис-тероиддегидрогеназа); 3, 4, 5 — реакции синтеза кортизола (3 — 17-гидроксилаза, 4 — 21-гидроксилаза, 5 — 11-гидроксилаза); 6, 7, 8 — путь синтеза альдостерона

(6 — 21-гидроксилаза, 7 — 11-гидроксилаза, 8 — 18-гидроксилаза, 18-гидроксидегидрогеназа); 9, 10, 11 — путь синтеза тестостерона (9 — 17-гидроксилаза, 10 — 17,20-лиаза, 11 — дегидрогеназа).

и свободный холестерол транспортируется в митохондрии (рис. 11-21).

Синтез кортизола начинается с превращения прегненолона в прогестерон. Эта реакция протекает в цитозоле клеток пучковой зоны коры надпочечников, куда прегненолон транспортируется из митохондрий. Реакцию катализирует 3-β-гидроксистероиддегидрогеназа.

В мембранах ЭР при участии 17-α-гидрок-силазы происходит гидроксилирование про-гес-терона по С 17 с образованием 17-гидрокси-прогестерона. Этот же фермент катализирует превращение прегненолона в 17-гидроксип-регненолон, от которого далее при участии

17,20-лиазы может отщепляться двухуглеродная боковая цепь с образованием С 19 -стероида — дегидроэпиандростерона. 17-гидроксипрогес-терон служит предшественником кортизола, а дегидроэпиандростерон — предшественником андрогенов. Далее 17-ОН-прогестерон гидрок-силируется 21-гидроксилазой (Р 450-С21), локализованной в мембране ЭР, и превращается в 11-дезоксикортизол, который переносится во внутреннюю мембрану митохондрий, где гид-роксилируется при участии цитохрома Р 450-С11 с образованием кортизола.

Скорость синтеза и секреции кортизола стимулируются в ответ на стресс, травму, ин-

Рис. 11-21. Внутриклеточная локализация синтеза кортизола. 1 — аденилатциклазный комплекс; 2 — хо-лестеролэстераза; 3 — протеинкиназа А; 4 — холестеролдесмолаза отщепляет боковую цепь холестерола. ХС — холестерол; ЭХС — эфиры холестерола.

фекцию, понижение концентрации глюкозы в крови. Повышение концентрации кортизола подавляет синтез кортиколиберина и АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Синтез минералокортикоидов в клетках клу-бочковой зоны коры надпочечников также начинается с превращения холестерола в пре-гненолон, а затем в прогестерон. Прогестерон гидроксилируется вначале по С 21 с образованием 11-дезоксикортикостерона. Следующее гидроксилирование происходит по С 11 , что приводит к образованию кортикостерона, обладающего слабовыраженной глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью.

В клетках клубочковой зоны 17-а-гидроксилаза отсутствует, но есть митохондриальная 18-гид-роксилаза, при участии которой кортикостерон гидроксилируется, а затем дегидрируется с образованием альдегидной группы у С 18 .

Главным стимулом для синтеза альдостерона служит ангиотензин II (см. ниже подраздел V).

Транспорт кортикостероидов. Кортизол в плазме крови находится в комплексе с α-глобулином транскортином и в небольшом количестве в свободной форме. Синтез транскортина протекает в печени и стимулируется эстрогенами.

T 1/2 кортизола составляет 1,5-2 ч. Несвязанный, или свободный кортизол, составляет около 8% от общего количества гормона в плазме и является биологически активной фракцией.

Альдостерон не имеет специфического транспортного белка, но образует слабые связи с альбумином.

Катаболизм гормонов коры надпочечников происходит прежде всего в печени. Здесь протекают реакции гидроксилирования, окисления и восстановления гормонов. Продукты катаболизма кортикостероидов (кроме кортикостерона и альдостерона) выводятся с мочой в форме 17-кетостероидов, образующихся в результате отщепления боковой цепи. Эти продукты метаболизма выделяются преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. 17-Окси- и 17-кетостероиды образуются также при катаболизме половых гормонов, которые имеют у С 17 гидроксиили кетогруппы. У мужчин 2/3 кетостероидов образуется за счёт кортикостероидов и 1/3 за счёт тестостерона (всего 12-17 мг/сут). У женщин 17-кетосте-роиды образуются преимущественно за счёт кортикостероидов (7-12 мг/сут). Определение

17-кетостероидов в моче позволяет оценить как количество глюкокортикоидов, секретируемых корой надпочечников, так и функцию надпочечников.

2. Биологические функции кортикостероидов отличаются широким спектром влияний на процессы метаболизма и подробно рассматриваются в соответствующих разделах.

Важнейший фактор в механизме действия кортикостероидов — взаимодействие их со специфическими рецепторами, расположенными в цитозоле клетки или в ядре. Регуляция внутриклеточных процессов под влиянием кортико-стероидных гормонов проявляется в изменении количества белков, обычно ключевых ферментов метаболизма, путём регуляции транскрипции генов в клетках-мишенях.

Влияние глюкокортикоидов на промежуточный метаболизм связано с их способностью коор-динированно воздействовать на разные ткани и разные процессы, как анаболические, так и катаболические.

Кортизол стимулирует образование глюкозы в печени, усиливая глюконеогенез и одновременно увеличивая скорость освобождения аминокислот — субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. В печени кортизол индуцирует синтез ферментов катаболизма аминокислот (аланинаминотрансферазы, триптофанпирро-лазы и тирозинаминотрансферазы и ключевого фермента глюконеогенеза — фосфоенолпиру-ваткарбоксикиназы). Кроме того, кортизол стимулирует синтез гликогена в печени и тормозит потребление глюкозы периферическими тканями. Это действие кортизола проявляется в основном при голодании и недостаточности инсулина (см. ниже подраздел V). У здоровых людей эти эффекты кортизола уравновешиваются инсулином.

Избыточное количество кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в других частях тела (лицо и туловище). Кроме того, глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста.

Влияние глюкокортикоидов на обмен белков и нуклеиновых кислот проявляется двояко: в печени кортизол в основном оказывает анаболический эффект (стимулирует синтез белков и нуклеиновых кислот). В мышцах, лимфоид-ной и жировой ткани, коже и костях кортизол тормозит синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков.

При высокой концентрации глюкокорти-коиды подавляют иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани; подавляют воспалительную реакцию, снижая число циркулирующих лейкоцитов, а также индуцируя синтез липокортинов, которые инги-бируют фосфолипазу А 2 , снижая таким образом синтез медиаторов воспаления — простагланди-нов и лейкотриенов (см. раздел 8).

Высокая концентрация глюкокортикоидов вызывает торможение роста и деления фибро-бластов, а также синтез коллагена и фибро-нектина (см. раздел 15). Для гиперсекреции глюкокортикоидов типичны истончение кожи, плохое заживление ран, мышечная слабость и атрофия мышц.

Глюкокортикоиды участвуют в физиологическом ответе на стресс, связанный с травмой, инфекцией или хирургическим вмешательством. В этом ответе в первую очередь участвуют кате-холамины, но во многих случаях для проявления их максимальной активности необходимо участие глюкокортикоидов.

Минералокортикоиды стимулируют реабсорб-цию Na + в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек. Кроме того, они способствуют секреции К + , NH 4 + в почках, а также в других эпителиальных тканях: потовых железах, слизистой оболочке кишечника и слюнных железах. В организме человека альдостерон — наиболее активный минералокортикоид.

Механизм действия и биологические эффекты альдостерона подробно рассмотрены в подразделе VI этого раздела.

poznayka.org

Метаболизм инсулина

При нормализации концентрации глюкозы в крови инсулин разрушается, время

полураспада — 3-5 минут.

Инактивируется в почках, плаценте, печени при действии двух ферментов:

1) глутатионинсулинтрансгидрогеназа расщепляет связи между А и В цепями.

2) Инсулиназа расщепляет А и В цепи.
Недостаток инсулина приводит к сахарному диабету (СД)

СД 1 типа — инсулинзависимый, при котором снижается синтез и секреция инсулина

поджелудочной железой.

СД 2 типа — инсулиннезависимый. Концентрация инсулина нормальная, нарушаются

другие звенья инсулиновой регуляции.

Основные симптомы при СД:

— гиперглюкоземия

— кетонемия

— глюкозурия

— полиурия (до 7 л мочи в сутки)

— кетонурия

— азотемия

— азотурия

Диагностика: определение инсулина в крови, определение глюкозы, кетоновых тел в крови и моче, определение толерантности к глюкозе методом сахарных нагрузок. Глюкагон

Синтезируется ос-клетками островковой части поджелудочной железы. Пептид, 29 аминокислот. Гипергликемический фактор, повышает концентрацию глюкозы в крови. Антагонист инсулина, их концентрации меняются реципрокно.

Механизм действия: через цАМФ. Пример: активирует гликогенфосфорилазу путем фосфорилирования. Секреция глюкагона усиливается ионами Са. Влияние на обмен веществ:

— углеводный. Стимулирует гликогенолиз, ингибирует гликогенез (гликогенсинтетазу),
активирует пируваткарбоксилазу, фруктозо — 1,6 — бифосфатазу.

— жировой. Тормозит синтез жирных кислот и Хс, стимулирует β — окисление и кетогенез,
ТАГ — липазу (мобилизация жиров), усиливает клубочковую фильтрацию.
Метаболизм глюкагона: инактивируется в печени путем частичного протеолиза.
Адреналин

Синтезируется в мозговом веществе надпочечников, производное тирозина.

Механизм действия: рецепторы на поверхности мембраны, действует как глюкагон, но

при мышечных нагрузках и стрессах служит для обеспечения интенсивной срочной

деятельности. По мере исчерпания гликогена в печени стимулируется глюконеогенез.

Существенная роль в регуляции принадлежит глюкокортикоидам (кортизол).

Синтезируется в корковом веществе надпочечников. Стероид, производное Хс. Синтез

идет через образование прогестерона и прегненалона путем гидроксилирования в

митохондриях и микросомах. Гидроксилирующие ферменты: монооксигеназы,

использующие кислород, белок адренодоксин и цитохром Р450.

Механизм действия: рецепторы внутри цитоплазмы, гормонрецепторный комплекс->

Ядро à на транскрипцию->изменяется синтез белков. Пример: повышенный синтез белка-фермента пируваткарбоксилазы — сигнал для стимуляции = уменьш. глюкозы в крови. В крови кортизол связан с а-глобулином транскортином или кортикостероидсвязывающим глобулином. Транскортин синтезируется в печени, его концентрация снижается при заболеваниях печени.

Влияние на обмен веществ:

— углеводные. Повышает концентрацию глюкозы в крови, но не за счет распада гликогена, за счет аминокислот => ингибирует синтез белков в мышцах и других тканях, т.к. аминокислоты идут на ГМК, а в печени стимулирует синтез белков-ферментов глюконеогенеза. Стимулирует гликогенез, уменьш. потребление глюкозы периферическими тканями, мышцами, жировой тканью. Увел. концентрацию глюкозы и гликогена в печени.
Усиливает липогенез в печени, но липолиз в периферических тканях —
противоположный эффект.

Кортикостерон влияет на иммунную систему, уменьш., количество лимфоцитов и эозинофилов, лимфоидная ткань подвергается инволюции -> подавляет иммунную систему. Стимулирует эритропоэз. Кортизол и другие синтетические препараты тормозят развитие воспалительных процессов, т.к. уменьш. высвобождение арахидоновой кислоты, уменьш. синтез коллагена.

Метаболизм кортизола : инактивируется в печени путем конъюгации серной или глюкуроновой кислотами. 17 кетостероидов выводится с мочой.

Патология : избыток вызывает заболевание Иценко-Кушинга (гиперкортицизм) при

опухолях надпочечников, гипофиза, нарушении образования либеринов в гипоталамусе.

Гиперглюкоземия и глюкозурия (стероидный диабет).

Характерный признак: остеопороз — изменение минерального состава кости -+ J,

прочность, т.к. кортизол ингибирует синтез ферментов, участвующих в синтезе

коллагена и глюкозаминогликана.

3 фазы голодания:

1. в течение суток

2. около недели

3. более недели

При голодании организм перестраивается таким образом, чтобы обеспечить мозг глюкозой.

1 фаза — исчерпываются запасы гликогена, концентрация инсулина j, концентрация
глюкагона → мобилизация жиров, глюконеогенез из глицерина, концентрация
глюкозы ↓ до 3,3.

2 фаза — основной источник энергии — жирные кислоты (мозг их не использует) -> липолиз в жировой ткани, [ЖК] в крови и кетогенез. Ацетон при этом не используется в организме, а выходит с выдыхаемым воздухом. Кетоновые тела используются всеми органами и даже мозгом, кроме печени. Глюкозой пользуются инсулиннезависимые органы, главным образом мозг. Интенсивность обмена веществ ↓ , потребление О ↓, на 40 %.

3 фаза — интенсивно распадаются тканевые белки, до 20г в сутки для глюконеогенеза.
Концентрация мочевины в моче ↓ 5г вместо ЗОг, азотистый баланс отрицательный.
Основной источник энергии — кетоновые тела. Происходит атрофия тканей, масса
сердечной мышцы и мозга ↓ на 3-4 %, скелетная мускулатура на 1/3, печень в 2 раза.
После израсходования на глюконеогенез от 1/3 до V* всех белков -> гибель (15 кг белка
при весе 70кг).

Гормоны, регулирующие обмен Са и Р. Функции Са?

1. соли Са образуют минеральный компонент кости

2. кофактор многих ферментов

3. второй посредник

4. участвует в сокращении.
N в

крови, стимулируя остеокласты — вымывание Са из костей.

Органы — мишени — кости, почки — реабсорбция Са! +

Механизм действия — через цАМФ стимулируются остеокласты - Са и Р в крови, в

почках реабсорбция Са*, а Р выводится.

Метаболизм: разрушается в печени частичным протеолизом.

2. кальцитонин — синтезируется в клетках щитовидной железы, 32 аминокислоты.
Синтезируется при увел. [Са в крови.

Механизм действия: через цАМФ на остеокласты, снижая [Са] в крови. Органы — мишени — кости. Паратгормон и кальцитонин — антагонисты.

3. витамин ДЗ гормон или кальцитриол синтезируется в печени из витамина ДЗ — образуется кальцидиол (неактивен), а в почках кальцитриол (активен) стероид. Органы — мишени — тонкий и толстый кишечник, в кишечнике стимулируется всасывание Са* à увел. [Са] в крови, в костях мобилизацию Са 2+ Рецепторы внутри клетки. Паратгормон и витамин ДЗ — гормон — синергисты.

Гормоны, регулирующие водно — солевой обмен. Нормальная концентрация Na ммоль/л К моль/л

Основные параметры: осмотическое давление, рН

Осмотическое давление внеклеточной жидкости зависит от соли NaCl -> основной механизм регуляции изменения скорости выделения H 2 O соли. Регуляция объема вне- и внутриклеточной жидкости происходит путем одновременного изменения выведения Н О и NaCl. Механизм жажды регулирует потребление Н 2 О.

рН обеспечивается выведением кислот или щелочей с водой. С этим нарушением связаны патологические состояния: дегидратация тканей, отеки, увел. и уменьш., кровяного давления, алкалоз, ацидоз.

Осмотическое давление и объем крови регулируют гормоны: альдостерон, АДГ, Na-уретический пептид.

Альдостерон: стероид, вырабатывается в коре надпочечников, синтезируется из Хс через прегненолон и прогестерон. Стимул к секреции –уменьш., NaCl в крови. Транспортируется с альбумином. Находятся рецепторы внутри клетки, повышение скорости реабсорбции Na иС1.

Na — уретический пептид: синтезируется в секреторных клетках предсердий. Стимул — АД.

Механизм действия: на уровне клубочков, через цГМФ, фильтрующую способность, образование мочи и выведение Na.

studopedia.ru

Кортизол предотвращает высвобождение веществ в организме, которые вызывают воспаление. Он используется в лечении состояний, возникающих в результате избыточной активности B-клеток, обусловливающих гуморальную реакцию. Примеры включают воспаление и ревматоидные заболевания, а также аллергические реакции. Гидрокортизон с низкой потенцией, доступный в некоторых странах в качестве отпускаемого без рецепта препарата, используется для лечения проблем с кожей, таких как сыпи и экзема. Он ингибирует выработку интерлейкина (ИЛ)-12, интерферона (IFN)-гамма, IFN-альфа и фактора некроза опухолей-альфа с помощью антигенпредставляющих клеток (АПК) и T клеток-помощников (Th)1, но повышает выработку ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 клетками Th2. Данные результаты скорее смещаются в сторону иммунной реакции Th2, чем общей иммуносупрессии. Активация стрессового состояния (и как результат повышение уровня кортизола и сдвиг в сторону Th2), наблюдаемая во время инфекции, предположительно представляет собой защитный механизм, который предотвращает избыточную активацию воспалительной реакции. 4) Кортизол может ослаблять активность иммунной системы. Кортизол предотвращает пролиферацию T-клеток посредством активации вырабатывающих интерлейкин-2 T-клеток, не реагирующих на интерлейкин-1 (ИЛ-1) и неспособных вырабатывать фактор роста T-клеток (ИЛ-2). Кортизол также обладает действием негативной обратной связи на интерлейкин-1. Хотя ИЛ-1 полезен в борьбе с некоторыми заболеваниями, тем не менее, эндотоксические бактерии получают преимущество посредством принуждения гипоталамуса повышать уровень кортизола (принудительный вызов секреции кортикотропин-релизинг гормона и, таким образом, противодействие ИЛ-1). Супрессорные клетки не поддаются действию глюкостероидного модифицирующего реакцию фактора (GRMF), таким образом, эффективное пороговое значение для иммунных клеток может быть даже выше, чем пороговое значение для физиологических процессов (отражающих перегруппировку лейкоцитов в лимфатических узлах, костном мозге и коже). Неотложный прием кортикостерона (эндогенного агониста рецепторов типа I и типа II) или RU28362 (агонист рецептора специфического типа II) адреналэктомированными животными вызывает изменение распределения лейкоцитов. Естественные клетки-киллеры подвергаются действию кортизола. 5) Кортизол стимулирует многие медьсодержащие ферменты (часто до 50% от их общего потенциала), возможно, повышая доступность меди для иммунных целей. Они включают лизилоксидазу, фермент, который поперечно связан с коллагеном, и эластин. Особенно важным для иммунной реакции является стимулирование кортизолом супероксиддисмутазы, 6) поскольку данный медьсодержащий фермент определенно используется организмом с целью обеспечения возможности супероксидов заражать бактерии.

III. Сосудорасширяющие препараты прямого миотропного действия (миотропные средства)

Аллергические заболевания, развивающиеся по механизму гиперчувствительности замедленного типа (клеточно-опосредованного).

Аномалии механизмов и контактной, и прокоагулянтной активности тромбоцитов одновременно.

Нервная система реагирует на внешние воздействия (в том числе стрессовые), посылая нервные импульсы в гипоталамус . В ответ на сигнал гипоталамус секретирует кортиколиберин , который переносится кровью по т.н. воротной системе прямо в гипофиз и стимулирует секрецию им АКТГ . Последний поступает в общий кровоток и, попав в надпочечники, стимулирует выработку и секрецию корой надпочечников кортизола .

Выделившийся в кровь кортизол достигает клеток-мишеней (в частности, клеток печени), проникает путем диффузии в их цитоплазму и связывается там со специальными белками – рецепторами кортизола. Образовавшиеся гормон-рецепторные комплексы после «активации» связываются с соответствующей областью ДНК и активируют определенные гены, что в итоге приводит к увеличению выработки специфических белков. Именно эти белки и определяют ответную реакцию организма на кортизол, а значит, и на внешнее воздействие, послужившее причиной его секреции.

Реакция состоит, с одной стороны, в усилении синтеза глюкозы в печени и в проявлении (разрешении) действия многих других гормонов на обменные процессы, а с другой – в замедлении распада глюкозы и синтеза белков в ряде тканей, в том числе мышечной. Таким образом, эта реакция направлена в основном на экономию имеющихся энергетических ресурсов организма (снижение их расходования мышечной тканью) и восполнение утраченных: синтезируемая в печени глюкоза может запасаться в виде гликогена – легко мобилизуемого потенциального источника энергии.

Кортизол по механизму обратной связи ингибирует образование АКТГ : по достижении уровня кортизола, достаточного для нормальной защитной реакции, образование АКТГ прекращается.

В кровотоке кортизол связан с кортикостероид-связывающим глобулином – белком-носителем, который синтезируется в печени. Этот белок доставляет кортизол к клеткам-мишеням и служит резервуаром кортизола в крови. В печени кортизол подвергается превращениям с образованием неактивных, водорастворимых конечных продуктов (метаболитов), которые выводятся из организма.

Глюкокортикоиды оказывают разностороннее влияние на обмен веществ в разных тканях. В мышечной, лимфатической, соединительной и жировой тканях глюкокортикоиды, проявляя катаболическое действие, вызывают снижение проницаемости клеточных мембран и соответственно торможение поглощения глюкозы и аминокислот; в то же время в печени они оказывают противоположное действие. Конечным итогом воздействия глюкокортикоидов является развитие гипергликемии, обусловленной главным образом глюконеогенезом.

Рис.4. Механизм действия кортизола на клетку-мишень.

6. Норма кортизола меняется в зависимости от времени суток: утром обычно происходит повышение кортизола, вечером - значение кортизола минимально.

Повышенный синтез кортизола наблюдается при болезни Иценко-Кушинга. Болезнь Иценко - Кушинга (болезнь Кушинга) - тяжёлое нейроэндокринное заболевание, сопровождающееся гиперфункцией коры надпочечников, связанное с гиперсекрецией АКТГ. Гиперсекреция АКТГ вызывает повышенную секрецию кортизола, которая приводит к нарушению углеводного обмена, остеопорозу, гипертензии (повышение артериального давления), атрофии кожи, перераспределению жира, гирсутизму у женщин.

Одной из причин недостаточной секреции гормона кортизола может быть болезнь Аддисона. Болезнь Аддисона (гипокортицизм) - редкое эндокринное заболевание, в результате которого надпочечники теряют способность производить достаточное количество гормонов, прежде всего кортизола. Болезнь может быть следствием

· первичной недостаточности коры надпочечников (при которой поражена или плохо функционирует сама кора надпочечников),

· или вторичной недостаточности коры надпочечников, при которой передняя доля гипофиза производит недостаточно адренокортикотропного гормона (АКТГ) для адекватной стимуляции коры надпочечников.

Болезнь Аддисона приводит к хронической усталости, мышечной слабости, потери веса и аппетита, тошноте, боли в животе, низкому артериальному давлению, гиперпигментации кожи, гипогликемии, снижению объёма циркулирующей крови, обезвоживанию организма, тремору, тахикардии, тревоге, депресии и т.д.

Заключение

Кортикостероиды, а именно минералкортикоиды и глюкокортикоиды играют важную роль в регуляции различных процессов в организме человека:

§ Способность глюкокортикоидов подавлять иммунитет используется при трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения, а также при различных аутоиммунных заболеваниях.

§ Минералокортикоиды находят применение при лечении болезни Аддисона, миастении, общей мышечной слабости, адинамии, гипохлоремии и других заболеваний, связанных с нарушением минерального обмена.

§ Кортикостероиды входят в состав многих комбинированных препаратов для местного применения при лечении кожных болезней.

Систематическое (МСТПХ) название:

(11β)-11,17,21-тригидроксипрегн-4-ен-3,20-дион

Клинические данные:

Австралия: A

США: C (риск не исключен)

Юридический статус:

Австралия: Отпускается только в аптеках

Великобритания: Отпуск только по рецепту (POM)

США: отпускается без рецепта для местного применения; только по рецепту для пероральных таблеток, ректального использования и внутривенной терапии

Способы приема:

Пероральный прием в виде таблеток, внутривенный, местный, ректальный

Химические данные:

Формула:C21H30O5

Молекулярная масса:362,460 г/моль

Кортизол представляет собой стероидный гормон, принадлежащий к классу глюкокортикоидных гормонов, вырабатывается у людей пучковой зоной коры в надпочечниках. Он высвобождается в ответ на стресс и низкий уровень глюкозы в крови. Его функции заключаются в повышении уровня глюкозы в крови посредством глюконеогенеза, подавлении иммунной системы и способствовании обмену жиров, белков и углеводов. Также снижает образование костной ткани. Гидрокортизон (МНН, непатентованное название в США, Британское общепринятое название) – это название кортизола при использовании в качестве лекарственного препарата. Гидрокортизон используется для лечения людей, которые страдают нехваткой кортизола естественного происхождения. Он включен в Перечень препаратов первой необходимости ВОЗ, требуемых для основных систем здравоохранения.

Основные функции в организме

Метаболическая реакция

При начальном состоянии голодания кортизол стимулирует глюконеогенез (образование глюкозы) и активирует антистрессовые и противовоспалительные пути. Кортизол также играет важную, но косвенную, роль в печеночном и мышечном гликогенолизе, расщеплении гликогена на глюкозу-1-фосфат и глюкозу. Это осуществляется посредством его пассивного влияния на глюкагон. Кроме того, кортизол способствует активации гликоген фосфорилазы, которая необходима для оказания эпинефрином действия на гликогенолиз. При позднем состоянии голодания функция кортизола незначительно меняется, повышается гликогенез. Данная реакция дает возможность печени поглощать глюкозу, которая не используется периферийной тканью и возвращается в гликогеновые запасы печени с целью использования, если организм перейдет в состояние голодания. Повышенный уровень кортизола, если держится продолжительное время, может привести к протеолизу (расщеплению белков) и мышечной атрофии. Несколько исследований показало, что кортизол может обладать липолитическим действием (способствовать расщеплению жиров). В некоторых условиях, тем не менее, кортизол может в некоторой степени подавлять липолиз.

Иммунная реакция

Кортизол предотвращает высвобождение веществ в организме, которые вызывают воспаление. Он используется в лечении состояний, возникающих в результате избыточной активности B-клеток, обусловливающих гуморальную реакцию. Примеры включают воспаление и ревматоидные заболевания, а также аллергические реакции. Гидрокортизон с низкой потенцией, доступный в некоторых странах в качестве отпускаемого без рецепта препарата, используется для лечения проблем с кожей, таких как сыпи и экзема. Он ингибирует выработку интерлейкина (ИЛ)-12, интерферона (IFN)-гамма, IFN-альфа и фактора некроза опухолей-альфа с помощью антигенпредставляющих клеток (АПК) и T клеток-помощников (Th)1, но повышает выработку ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 клетками Th2. Данные результаты скорее смещаются в сторону иммунной реакции Th2, чем общей иммуносупрессии. Активация стрессового состояния (и как результат повышение уровня кортизола и сдвиг в сторону Th2), наблюдаемая во время инфекции, предположительно представляет собой защитный механизм, который предотвращает избыточную активацию воспалительной реакции. Кортизол может ослаблять активность иммунной системы. Кортизол предотвращает пролиферацию T-клеток посредством активации вырабатывающих интерлейкин-2 T-клеток, не реагирующих на интерлейкин-1 (ИЛ-1) и неспособных вырабатывать фактор роста T-клеток (ИЛ-2). Кортизол также обладает действием негативной обратной связи на интерлейкин-1. Хотя ИЛ-1 полезен в борьбе с некоторыми заболеваниями, тем не менее, эндотоксические бактерии получают преимущество посредством принуждения гипоталамуса повышать уровень кортизола (принудительный вызов секреции кортикотропин-релизинг гормона и, таким образом, противодействие ИЛ-1). Супрессорные клетки не поддаются действию глюкостероидного модифицирующего реакцию фактора (GRMF), таким образом, эффективное пороговое значение для иммунных клеток может быть даже выше, чем пороговое значение для физиологических процессов (отражающих перегруппировку лейкоцитов в лимфатических узлах, костном мозге и коже). Неотложный прием кортикостерона (эндогенного агониста рецепторов типа I и типа II) или RU28362 (агонист рецептора специфического типа II) адреналэктомированными животными вызывает изменение распределения лейкоцитов. Естественные клетки-киллеры подвергаются действию кортизола. Кортизол стимулирует многие медьсодержащие ферменты (часто до 50% от их общего потенциала), возможно, повышая доступность меди для иммунных целей. Они включают лизилоксидазу, фермент, который поперечно связан с коллагеном, и эластин. Особенно важным для иммунной реакции является стимулирование кортизолом супероксиддисмутазы, поскольку данный медьсодержащий фермент определенно используется организмом с целью обеспечения возможности супероксидов заражать бактерии.

Другие воздействия

Обмен веществ

Глюкоза

Кортизол противодействует инсулину, способствуя вызывающему гипергликемию печеночному глюконеогенезу, и ингибирует периферийное использование глюкозы (инсулиновая резистентность) посредством снижения перемещения переносчиков глюкозы (в особенности, GLUT4) к клеточной мембране. Тем не менее, кортизол повышает синтез гликогена (гликогенез) в печени. Премиссивное действие кортизола на функцию инсулина в печеночном гликогенезе наблюдалось в культуре гепатоцитов в лаборатории, хотя механизм данного действия не известен.

Кости и коллаген

Кортизол снижает образование костей, способствуя долговременному развитию остеопороза (прогрессирующее заболевание костей). Он перемещает калий из клеток в обмен на равное количество ионов натрия (смотри выше). Это может инициировать гиперкалиемию метаболического шока в результате хирургической операции. Кортизол также снижает абсорбцию кальция в кишечнике. Коллаген представляет собой важную составляющую соединительной ткани. Он жизненно необходим для опорно-двигательного аппарата и обнаруживается в мышцах, сухожилиях и суставах, а также по всему организму. Кортизол снижает синтез коллагена.

Аминокислоты

Кортизол повышает уровень свободных аминокислот в сыворотке. Он осуществляет это посредством ингибирования образования коллагена, снижая поглощение аминокислот мышцами и ингибируя синтез белков. Кортизол (как и оптикортинол) может обратимо ингибировать клетки-предшественницы иммуноглобулина A в кишечнике телят. Кортизол также ингибирует иммуноглобулин A в сыворотке, как это делает иммуноглобулин M; тем не менее, он не ингибирует иммуноглобулин E.

Заживление ран

Кортизол и стрессовая реакция обладают отрицательным действием на иммунную систему. Высокий уровень воспринимаемого стресса и повышенный уровень кортизола увеличивает время заживления ран у здоровых взрослых мужчин. У тех, кто имеет пониженный уровнем кортизола, следующий день после 4 мм пункционной биопсии демонстрирует наиболее быструю скорость заживления. У студентов стоматологии раны от пункционной биопсии заживали в среднем на 40% дольше при выполнении биопсии тремя днями ранее по сравнению с биопсией, выполненной в отношении тех же самых студентов во время летних каникул.

Электролиты и водный баланс

Кортизол действует как диуретик, повышая водный диурез, уровень гломерулярной фильтрации и ренальный поток плазмы из почек, а также повышая поглощение воды и выведение калия в кишечнике.

Натрий

Кортизол ингибирует выделение натрия из тонкого кишечника млекопитающих. Распад натрия, тем не менее, не оказывает влияние на уровень кортизола, таким образом, кортизол не может использоваться с целью регулирования уровня натрия в сыворотке. Изначальная цель кортизола может заключаться в переносе натрия. Данная гипотеза поддерживается фактом, что пресноводные рыбы используют кортизол в целях стимулирования поступления натрия внутрь, в то время как обитающие в соленой воде рыбы обладают основанной на кортизоле системой для выведения избыточного натрия.

Калий

Натриевая нагрузка усиливает интенсивное выведение калия кортизолом. Кортикостерон в данном случае сопоставим с кортизолом. Чтобы вывести калий из клетки, кортизол перемещает в клетку равное количество натрия. Это должно сделать регуляцию pH более легкой (в отличие от обычной ситуации дефицита калия, в которой два иона натрия вводится в клетку на каждые три иона калия, которые выводятся,-действие близко к деоксикортикостерону).

Желудочная и почечная секреция

Кортизол стимулирует секрецию желудочного сока. Исключительно прямое действие кортизола на выведение ионов водорода из почек заключается в стимулировании выведения ионов аммония посредствам деактивации почечного фермента глутаминазы.

Память

Кортизол действует посредством эпинефрина (адреналина) с целью создания памяти о краткосрочных эмоциональных событиях; это представляет собой предполагаемый механизм хранения ярких воспоминаний и может выступать в качестве механизма для запоминания того, чего следует избегать в будущем. Тем не менее, долговременное воздействие кортизола повреждает клетки гиппокампа; данное повреждение приводит к нарушению способности к научению. Более того, было выявлено, что кортизол ингибирует извлечение из памяти уже хранящейся информации.

Сон, стресс и депрессия

У людей были обнаружены суточные циклы уровня кортизола. Что касается людей, количество кортизола, представленное в крови, подвержено суточному колебанию; максимальный уровень наблюдается ранним утром (приблизительно в 8 часов утра) и достигает минимального уровня примерно с полуночи до 4 часов утра либо спустя от трех до пяти часов после начала сна. Информация относительно цикла дня и ночи передается от сетчатки к парным супрахиазматическим ядрам в гипоталамусе. Данный паттерн не наблюдается при рождении; расчетные данные, когда он появляется, варьируются от возраста двух недель до девяти месяцев. Измененные паттерны уровня кортизола в сыворотке наблюдаются в связи с отклоняющимся от нормы уровнем адренокортикотропина, клинической депрессией, психологическим стрессом и физиологическими стрессовыми факторами, такими как гипогликемия, болезнь, жар, травма, хирургическая операция, страх, боль, физическое напряжение или экстремальные температуры. Уровень кортизола также может отличаться у субъектов с аутизмом или синдромом Аспергера. Также существуют значительные индивидуальные различия, хотя обычно люди демонстрируют устойчивые ритмы.

Действие во время беременности

Во время беременности у людей повышенная выработка кортизола у плода с 30 по 32 неделю запускает выработку у плода легочного сурфактанта для содействия созреванию легких. У плода овцы глюкокортикоиды (преимущественно кортизол) повышаются приблизительно после 130 дня, при этом легочный сурфактант значительно повышается в ответ примерно после 135 дня, и, хотя кортизол эмбрионов овцы большей частью материнского происхождения в течение первых 122 дней, 88 процентов или более становится эмбрионального происхождения после 136 дня беременности. Хотя временной период роста концентрации кортизола эмбриона у овец может в некоторой степени варьироваться, он составляет в среднем 11,8 дней до начала родового акта. У нескольких видов домашнего скота (например, корова, овца, коза и свинья) всплеск уровня кортизола у эмбриона в конце беременности запускает родовой акт посредством устранения прогестерона, блокирующего растяжение шейки матки и миометральные сокращения. Механизмы, обеспечивающие данное действие на прогестерон, различаются среди видов. У овец, когда прогестерон, достаточный для поддержания беременности, вырабатывается плацентой приблизительно после 70 дня беременности, всплеск предродового кортизола эмбриона запускает плацентарное ферментативное превращение прогестерона в эстроген. (Повышенный уровень эстрогена стимулирует секрецию простагландина и развитие рецептора окситоцина). Воздействие кортизола на эмбрион во время беременности может давать множество связанных с развитием результатов, включая изменение предродовых и послеродовых картин роста. У игрунок, вида американских приматов, беременные самки имеют колеблющийся уровень кортизола во время беременности, как у плода, так и у самой самки. Мусто и др. (2012 г.) показали, что младенцы, рожденные от матерей с высоким уровнем кортизола во время первого триместра беременности, имеют более низкую скорость роста индекса массы тела (BMI), чем рожденные от матерей с низким уровнем кортизола во время беременности (приблизительно на 20% ниже). Тем не менее, послеродовая скорость роста у младенцев матерей с высоким уровнем кортизола более высокая, чем у рожденных от матерей с низким уровнем кортизола в поздние послеродовые периоды времени, а завершение наверстывания роста происходит с возраста 540 дней. Эти результаты свидетельствуют, что воздействие кортизола на плод во время беременности обладает важным потенциалом программирующего действия на до- и послеродовой рост детеныша приматов.

Синтез и высвобождение

Кортизол вырабатывается в организме человека пучковой зоной надпочечника, вторым из трех слоев, составляющих кору надпочечника. Верхний слой образует внешнюю «кору» каждого надпочечника, располагаясь поверх почек. Высвобождение кортизола контролируется гипоталамусом, регионом головного мозга. Секреция кортикотропин-релизинг гормона (CRH) гипоталамусом заставляет клетки в близлежащей передней доле гипофиза выделять другой гормон, адренокортикотропный гормон (АКТГ), в сосудистую систему, посредством которой кровь переносит его в кору надпочечника. АКТГ стимулирует синтез кортизола, глюкокортикоидов, минералокортикоидов и дегидроэпиандротестостерона (ДГЭА).

Нормальный уровень

Нормальные значения в отношении человека приведены в следующих таблицах (нормы варьируются среди видов). Измеряемый уровень кортизола и, вследствие этого, диапазоны нормальных значений, зависят от применяемого аналитического метода и факторов, таких как пол и возраст. По этой причине результаты анализов всегда должны интерпретироваться с использованием диапазона нормальных значений лаборатории, в которой получены результаты. При использовании молекулярного веса в 362,460 г/моль, коэффициент перевода из мкг/дл в нмоль/л приблизительно составит 27,6; таким образом, 10 мкг/дл приблизительно будут равны 276 нмоль/л.

Нарушения выработки кортизола

Повышенный уровень кортизола: избыточный уровень кортизола в крови.

Пониженный уровень кортизола: недостаточный уровень кортизола в крови.

Нарушения выработки кортизола, а также некоторые вытекающие состояния, включают:

Первичный повышенный уровень кортизола (синдром Кушинга)

Первичный пониженный уровень кортизола (болезнь Аддисона, синдром Нельсона)

Вторичный повышенный уровень кортизола (гипофизарная или эктопированная опухоль, болезнь Кушинга, ложный синдром Кушинга)

Вторичный пониженный уровень кортизола (гипофизарная опухоль, синдром Шихана)

Регулирование

Первичное регулирование кортизола осуществляется гипофизарным пептидом, адренокортикотропным гормоном (АКТГ). АКТГ, предположительно, контролирует кортизол посредством управления движением кальция в секрецирующих кортизол мишеневидных клетках. АКТГ, в свою очередь, контролируется гипоталамическим пептидом кортикотропин-релизинг гормоном (CRH), который находится под нервным контролем. Кортикотропин-релизинг гормон действует синергично с аргинин вазопрессином, ангиотензином II и эпинефрином. (у свиней, у которых не вырабатывается аргинин вазопрессин, синергично с кортикотропин-релизинг гормоном действует лизин вазопрессин. ) Когда активированные макрофаги начинают выделять интерлейкин-1 (ИЛ-1), который синергично с CRH повышает уровень АКТГ, T-клетки также выделяют модифицирующий глюкостероидную реакцию фактор (GRMF или GAF), а также ИЛ-1; оба повышают количество кортизола, необходимо для ингибирования практически всех иммунных клеток. Иммунные клетки затем приобретают свою собственную регуляцию, но более высокое пороговое значение кортизола. Повышение уровня кортизола у диарейных телят минимально по сравнению со здоровыми телятами и со временем падает. Клетки не утрачивают полностью свое преимущество «борьбы или бегства», потому что интерлейкин-1 синергичен с CRH. Кортизол даже обладает эффектом негативной обратной связи на интерлейкин-1, что особенно полезно для лечения заболеваний, который вынуждают гипоталамус выделять слишком много CRH, такие как вызываемые эндотоксическими бактериями заболевания. Супрессорные иммунные клетки не поддаются действию GRMF, таким образом, эффективное предельное значение для иммунных клеток может быть даже выше, чем предельное значение для физиологических процессов. GRMF (в данном отношении известный как GAF) влияет преимущественно на печень (а не на почки) в целях некоторых физиологических процессов. Посредник с высоким содержанием калия (который стимулирует секрецию альдостерона в лабораторных условиях) также стимулирует секрецию кортизола из пучковой зоны собачьих надпочечников - в отличие от кортикостерона, в отношении которого калий не обладает действием. Калиевая нагрузка также повышает уровень АКТГ и кортизола у людей. Это предположительно является причиной того, почему дефицит калия вызывает снижение уровня кортизола (как упоминалось) и снижает преобразование 11-деоксикортизола в кортизол. Это также может играть роль в боли ревматоидного артрита; уровень калия в клетках всегда низок при ревматоидном артрите.

Факторы, снижающие уровень кортизола

Факторы, повышающие уровень кортизола

Фармакология

Гидрокортизон представляет собой фармацевтическое понятие для обозначения кортизола, применяемого для перорального приема, внутривенных инъекций или местного нанесения. Он используется в качестве иммуносупрессорного препарата, применяемого посредством инъекций для лечения тяжелых аллергических реакций, таких как анафилактический шок и отек Квинке, вместо преднизолона у пациентов, нуждающихся в стероидном лечении, но неспособных принимать пероральные лекарственные препараты, и периоперативно у пациентов, находящихся на долговременном стероидном лечении, с целью предотвращения аддисонического криза. Он может применяться местно при аллергических сыпях, дерматите, псориазе и других определенных воспалительных заболеваниях кожи. Он также может вводиться в суставы, воспаленные в результате таких заболеваний как подагра. Флутиказона пропионат представляет собой кортикостероид, применяемый в назальных спреях и ингаляторах при астме. По сравнению с гидрокортизоном, преднизолон практически в четыре раза сильнее, а дексаметазон сильнее примерно в сорок раз в отношении противовоспалительного действия. Крема и мази гидрокортизона для местного применения доступны во многих странах без рецепта в концентрации в диапазоне от 0,05% до 2,5% (в зависимости от местных норм), при этом формы с более высокой концентрацией отпускаются только по рецепту. Закрытие кожи после нанесения повышает абсорбцию и усиливает действие. Иногда такой метод предписывается врачом, но в иных случаях этого следует избегать для предотвращения передозировки и системного эффекта.

Связывание с белком

Большая часть сывороточного кортизола (практически 4%) связывается с белками, включая кортикостероид-связывающий глобулин (CBG) и сывороточный альбумин. Свободный кортизол с легкостью проходит через клеточные мембраны, где он внутриклеточно связывается с рецепторами кортизола.

Биохимия

Биосинтез

Кортизол синтезируется из холестерина. Синтез происходит в пучковой зоне коры надпочечника. (Название кортизол получено от слова кортекс, кора). В то время как кора надпочечника также вырабатывает альдостерон (в клубочковой зоне) и некоторые половые гормоны (в сетчатой зоне), кортизол представляет собой ее основной секрет у людей и нескольких других видов. (Тем не менее, у домашнего скота, уровень кортикостерона близок или превышает уровень кортизола). Медуллярное вещество надпочечника находится под корой, в основном выделяя катехоламины адреналин (эпинефрин) и норадреналин (норэпинефрин) в условиях симпатической стимуляции. Синтез кортизола в надпочечниках стимулируется передней долей гипофиза за счет адренокортикотропного гормона (АКТГ); выработка АКТГ, в свою очередь, стимулируется кортикотропин-релизинг гормоном (CRH), который высвобождается гипоталамусом. АКТГ повышает концентрацию холестерина во внутренней митохондриальной мембране посредством регуляции белка STAR (стероидогенного острого регуляторного белка). Он также стимулирует основной ограниченный по скорости этап синтеза кортизола, в котором холестерин преобразуется в прегненолон и катализируется цитохромом P450SCC (расщепляющий боковую цепь фермент).

Метаболизм

Кортизол метаболизируется системой 11-бета гидроксистероидной дегидрогеназы (11-бета HSD), которая состоит из двух ферментов: 11-бета HSD1 и 11-бета HSD2.

11-бета HSD1 использует кофактор НАДФН для преобразования биологически инертного кортизона в биологически активный кортизол

11-бета HSD2 использует кофактор НАД+ для преобразования кортизола в кортизон

В целом, суммарный эффект заключается в том, что 11-бета HSD1 способствует повышению локальных концентраций биологически активного кортизола в данной ткани; 11-бета HSD2 способствует снижению локальных концентраций биологически активного кортизола. Кортизол также метаболизируется в 5-альфа тетрагидрокортизол (5-альфа THF) и 5-бета тетрагидрокортизол (5-бета THF), в данных реакциях 5-альфа редуктаза и 5-бета редуктаза представляют собой ограничивающие скорость факторы соответственно. 5-бета редуктаза также представляет собой ограничивающий скорость фактор в преобразовании кортизона в тетрагидрокортизон (THE). Изменение 11-бета HSD1 играет роль в патогенезе ожирения, гипертензии и инсулиновой резистентности, известных как метаболический синдром. Изменение 11-бета HSD2 имеет отношение к гипертонической болезни и приводит к синдрому выраженного избытка минералокортикоидов (SAME).

Метаболизм инсулина

При нормализации концентрации глюкозы в крови инсулин разрушается, время

полураспада - 3-5 минут.

Инактивируется в почках, плаценте, печени при действии двух ферментов:

1) глутатионинсулинтрансгидрогеназа расщепляет связи между А и В цепями.

2) Инсулиназа расщепляет А и В цепи.
Недостаток инсулина приводит к сахарному диабету (СД)

СД 1 типа - инсулинзависимый, при котором снижается синтез и секреция инсулина

поджелудочной железой.

СД 2 типа - инсулиннезависимый. Концентрация инсулина нормальная, нарушаются

другие звенья инсулиновой регуляции.

Основные симптомы при СД:

Гиперглюкоземия

Кетонемия

Глюкозурия

Полиурия (до 7 л мочи в сутки)

Кетонурия

Азотемия

Азотурия

Углеводный. Стимулирует гликогенолиз, ингибирует гликогенез (гликогенсинтетазу),
активирует пируваткарбоксилазу, фруктозо - 1,6 - бифосфатазу.

Жировой. Тормозит синтез жирных кислот и Хс, стимулирует β - окисление и кетогенез,
ТАГ - липазу (мобилизация жиров), усиливает клубочковую фильтрацию.
Метаболизм глюкагона: инактивируется в печени путем частичного протеолиза.
Адреналин