Эстрогенные опухоли. Эндокринная терапия гормонзависимых опухолей (антиэстрогены, антиандрогены). Какие органы обычно поражают гормонозависимые опухоли

Нервная система и развитие опухоли

1. У собак с экспериментальным неврозом значительно выше процент самопроизвольно возникающих опухолей. У них легче вызвать химический канцерогенез. Введение экспериментальным животным средств, угнетающих ЦНС, облегчает, а возбуждающих - затрудняет перевивку и индуцирование опухоли. Перевивку и индуцирование опухолей намного легче осуществить у животных со слабым типом ВНД, чем у животных с сильным подвижным ВНД.

2. Локализация очагов опухоли может определять­ся нарушением иннервации органа: узлы опухоли развиваются после введения опухолевых клеток в кровь кролика на фоне денервации селезенки - в селе­зенке; после денервации почки - в почке; после денервации желудка - в же­лудке.

3. Хронические стрес­совые ситуации, длительная депрессия являются факторами, увеличивающими риск развития рака при прочих равных условиях.

4. Развивающаяся опухоль тоже оказывает влияние на неврологи­ческий статус организма: вначале у больного преобладает возбуждение, затем на заключительном этапе болезни нарастает угнетение.

Эндокринная система и развитие опухоли

По степени участия: дисгармональные опухоли, в происхождении которых решающую роль играет на­рушение гормонального фона организма, и опухоли неэндокринного происхождения , в возникновении и развитии которых нарушения гормонального фона организма играют дополнительную роль.

1. Дисгармональные: опухоли молочной железы, матки, предстательной железы. Веду­щая роль в развитии опухоли грудной железы, матки при­надлежит гиперэстрогенизации организма. В основе канцерогенного действия эстрогенов лежит их физиологическая способность стимулировать процесс пролиферации в указанных органах. Такое же действие оказывает фоликулостимулирующий гормон гипофиза. Он не только стимулирует процесс проду­цирования эстрогенов, но и сам активизирует процессы пролиферации в матке и грудных железах.

2. Назначение онкологическим больным тиреоидных гормонов в послеоперационный период способствует более благоприятному исходу лече­ния. Тиреоидные гормоны, как и эстрогены, усиливают клеточную пролифера­цию, однако они, в отличие от последних, способствуют дифференцировке клеток и повышают неспецифическую резистентность организма, его защитные силы.

3. Длительная стимуляция клеточной пролиферации, развивающаяся по принципу обратной связи в той или иной железе внутренней секреции при по­нижении ее функции, иногда способствует развитию опухолевого роста в самих эндокринных железах, как в гиперплазированной периферической железе, так и в гипофизе.

4. При опухолях эндокринных желез возможны и угнетение, и активи­зация процесса выработки гормонов, а также эктопический синтез. К примеру, раковая опухоль щитовидной железы не­редко синтезирует адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ), хорион-эпителиома - тиреотропный гормон и антидиуретический гормон гипофиза (ТТГ и АДГ). Опухоли, исходящие из островкового аппарата поджелудочной железы, могут синтезировать до 7 различных гормонов. Такого рода явления называются паранеоэндокринным синдромом (одна из разновидностей паранеопластического синдрома).

Лечение доброкачественных гормонально-зависимых опухолей

Гипоталамо-гипофизиндуцирующие методы (нормализация эстроген-прогестеронового соотношения): эндоназальная гальванизация, электрофорез йода и цинка, гальванизация шейно-лицевой области, электростимуляция шейки матки.

Репаративно-регенеративныеметоды: инфракрасная лазеротерапия,радоновые, сероводородные ванны, йодо-бромные ванны.
В патогенезе доброкачественных гормонально-зависимых опухолей половой системы и гиперпластических процессов в эндометрии существенную роль играет нарушение эстроген-прогестеронового соотношения. Применение лечебных физических факторов при этих заболеваниях требует постоянной онкологической настороженности. При доброкачественных гормонально-зависимых опухолях половой системы - миоме матки, генитальном эндометриозе и мастопатии физические факторы могут быть использованы только при отсутствии подозрения на злокачественное перерождение опухоли и лишь в тех случаях, когда она не требует хирургического лечения.
Для устранения сопутствующих этим опухолям гинекологических и локализованных вблизи половых органов эстрагенитальных заболеваний можно использовать только такие физические факторы, которые не создают в органах малого таза значительную гиперемию с затрудненным оттоком крови и не усиливают исходное нарушение эстроген-прогестеронового соотношения.

Физические факторы, способствующие устранению исходного нарушения эстроген-прогестеронового соотношения, можно результативно использовать для профилактики прогрессирования доброкачественных гормонально-зависимых опухолей. С этой целью при миоме матки, возникшей на фоне продолжительных эндокринных расстройств, применяют йодо-бромные ванны или эндоназальную гальванизацию с последующими курсами электростимуляции шейки матки. При миоме матки, возникновению которой предшествовали хронические воспалительные заболевания половых органов и внутриматочные вмешательства, назначают радоновые (не ниже 40 нКи/л) ванны или электрофорез йода, йода и цинка. Для предупреждения роста эндометриоидных гетеротопий целесообразно использовать радоновые ванны или электрофорез йода и цинка. Предупредить прогрессирование мастопатии можно йодобромными ваннами или электрофорезом йода.

В последние годы физические факторы используют в комплексном лечении доброкачественных гормонально-зависимых опухолей. Экспериментально и клинически доказано, что применение электрофореза цинка повышает результативность неоперативного лечения миомы матки в тех случаях, когда опухоль развилась у женщин в возрасте 35-50 лет, узлы расположены внутримышечно или подбрюшинно на широком основании, размеры органа не превышают его величины при 15-недельной беременности. Успешно используют гидро- и бальнеотерапию для лечения миомы матки ваннами - жемчужными (вегетососудистые расстройства, хроническая гипоксия, обусловленная железодефицитной анемией), радоновыми (хронический эндометрит и сульпингоофорит продолжительностью до 5 лет), йодобромными (такие же воспалительные процессы длительностью более 5 лет). Клиническая результативность лечения эндометриоза повышается при включении в терапевтический комплекс электрофореза йода, а при локализации процесса в ретроцервикальной области - электрофореза йода и амидопирина или цинка.

Поскольку хирургическое лечение доброкачественных гормонально-зависимых опухолей половой системы не устраняет фоновых эндокринных расстройств, после соответствующих оперативных вмешательств необходима реабилитация больных, направленная, в частности, на нормализацию эстроген-прогестеронового соотношения. После консервативной миомэктомии, надвлагалищной ампутации или экстирпации миоматозной матки реабилитацию осуществляют с помощью тех же физических факторов, которые применяют для предупреждения роста миомы. Реабилитацию физическими факторами больных, оперированных по поводу эндометриоза, проводят в два этапа.
Сначала применяют электрофорез йода и цинка синусоидальными модулированными или флюктуирующим токами с последующим воздействием ультразвуком в импульсном режиме. На втором этапе физиотерапию осуществляют в соответствии с локализацией эндометриоидной гетеротопии. При локализации эндометриоза в ретроцервикальной области проводят гальванизацию шейно-лицевой области с последующей эндоназальной гальванизацией. Это нормализует тонус центральных регулирующих механизмов и функциональное состояние периферических эффектов. При эндометриозе яичников эндоназальная гальванизация корригирует нарушенные соотношения гонадотропных гормонов гипофиза. Реабилитацию больных, оперированных по поводу эндометриоза тела матки (аденомиоза), осуществляют гальванизацией шейно-лицевой области с последующей электростимуляцией шейки матки. Это повышает базальную и циклическую секрецию лютеинизирующего гормона.
При аденоматозе и полипозе эндометрия лечение физическими факторами сопутствующих гинекологических заболеваний противопоказано. Указанные процессы являются противопоказанием и к направлению больных на санаторно-курортное лечение. Гинекологические и экстрагенитальные заболевания у женщин, имевших ранее доброкачественный гиперпластический процесс в эндометрии, лечат с помощью физических факторов только при соблюдении всех условий, обязательных для физиотерапии при доброкачественных гормонально-зависимых опухолях половой системы, включая определение исходной гормональной функции яичников.



Онкологические заболевания на сегодняшний день являются одной из основных причин снижения уровня жизни и высокой смертности у людей и животных. В настоящее

Время все больше внимания уделяется комплексным методам лечения онкологических заболеваний, хотя хирургический метод лечения, во многих ситуациях является приоритетным. Применение комплексного подхода (моно - и полихимиотерапия, иммунотерапия, гормонотерапия, лучевая терапия и другие методы воздействия) в клинической онкологии позволили улучшить сроки выживаемости и качества жизни у пациентов, страдающих тяжелыми онкологическими патологиями.

Эндокринная терапия нашла свое место в контроле опухолей, возникающих в гормонозависимых органах. К последним относят молочную железу, предстательную железу, тело матки, щитовидную железу, гепатоидные опухоли перианальной зоны и др.

Эндокринные препараты используются при лечении карциноидных опухолей и синдромов, а также при терапии кахексии и паранеопластических синдромов.

Принципиальную разницу в механизме действия эндокринных и химиотерапевтических препаратов изложил Николай Николаевич Блохин в одной из своих лекций в конце пятидесятых годов: химиопрепараты действуют губительно на опухолевые клетки потому, что они отличаются по многим параметрам от нормальных клеток, от которых они произошли; эндокринные препараты действуют на опухолевые клетки потому, что они сохранили ряд свойств нормальных клеток-предшественников, потому что они похожи на них.

Первые данные о гормонзависимости некоторых типов опухолей были получены более ста лет назад. В 1896г. Beatson обнаружил, что диссеминированный рак молочной железы у менструирующей женщины регрессировал после удаления яичников (1). А в 1900г. Boyd на материале Лондонского госпиталя Красного Креста сообщил о паллиативном эффекте овариоэктомии у 18 из 54 менструирующих женщин с диссеменацией рака молочной железы (2).

В 1939г. Ulrich описал два больных с РМЖ, ответивших ремиссией на применение тестостерона (3).

Синтетические эстрогены для лечения рака молочной железы впервые были применены Haddow в 1944г.

В 1941г. Huggins и Hodges удивили мир сообщением о регрессии метастазов рака простаты после орхэктомии (4).

Роль эстрогенов и антиэстрогенов, прогестинов и антипрогестинов, андрогенов и антиандрогенов, LH-RH-аналогов, кортикостероидов на сегодняшний день не менее важна, чем хирургические или любые другие методы лечения онкологических заболеваний.

Представления о гормональной чувствительности опухолевых клеток были значительно расширены в связи с открытием стероидных рецепторов в опухолевых клетках разного происхождения. Это направление в России развивается Н. Е. Кушлинским. В его лаборатории обнаружены значительные уровни рецепторов стероидных гормонов в опухолях, традиционно не считавшихся гормонозависимыми (рак толстой кишки , рак желудка , остеогенные саркомы, рак пищевода, поджелужочной железы, а также в клетках рака эндометрия).

Гормоны не могут «завести» деление опухолевых клеток иначе как от взаимодействия с соответствующим рецептором. Гормоны могут стимулировать рост опухолей или вызывать регрессию их. Гормональная зависимость опухолей разных органов разнится. Например, почти 100% опухолей предстательной железы чувствительны к антиандрогенной терапии, но лишь одна треть больных раком молочной железы чувствительна к антиэсторгенному лечению.

Открытие рецепторов привело к новому, весьма продуктивному в онкологии направлению – созданию антигормонов (антиандрогенов, антиэстрогенов, антипрогестинов).

В настоящее время большое значение в клинической практике приобретает анализ состояния гормональных рецепторов, цитоскелетной структуры, плоидности ДНК, показателя клеточной пролиферации, экспрессии онкогена внутри опухоли.

Мы надеемся, что иммуногистохимический анализ станет повседневным методом диагностической патологии. В свое время эти анализы не только помогут поставить оптимальный клинический диагноз и установить стадию заболевания, но также позволят распознать пораженных пациентов и\или тех, кто подвержен риску данного заболевания, покажут тяжесть развития опухоли, явятся индикаторами прогноза, предскажут возрастной характер опухоли и послужат вспомогательным средством для выбора эффективных методов лечения.

Для того чтобы понять механизмы воздействия эндокринных препаратов рассмотрим две наиболее полные схемы действия гормонов на молочную железу и простату:

1. Гипоталамус посредством лютеинизирующего гормона – релизинг-гормона, кортикотропного релизинг-фактора стимулирует выработку гипофизом адренокортикотропного гормона, который, в свою очередь, стимулирует выработку надпочечниками андрогенов, эстрогенов, кортизона и прогестерона, воздействующих на молочную железу;

2. Гипоталамус посредством лютеинизирующего гормона – релизинг-фактора и кортикотропного релизинг-фактора стимулирует выработку гипофизом, с одной стороны, лютеинизирующего гормона и фолликулстимулирующего гормона, воздействующих на яички, с другой стороны, адренокортикотропного гормона, воздействующего на надпочечники. Яички вырабатывают тестостерон, а надпочечники – тестостерон, андростерон, дигидроэпиандростерон, которые влияют на эндокринную регуляцию предстательной железы.

Стероидные рецепторы находятся в ядрах клеток. Для предсказания ответа на эндокринную терапию имеет значение не только наличие специфических рецепторов, но и их количество. Знание этих моментов дает возможность клиницисту предположить степень риска рецидивов и возможного метастазирования по органам.

ЭСТРОГЕНЫ

Эндогенные эстрогены – основная мишень эндокринной терапии. Разнообразны лишь пути контроля их действия: либо это антиэсторгены, которые прерывают связь циркулирующих эсторгенов с рецепторами, либо это ароматазные ингибиторы, которые мешают синтезу эстрогенов из андростендиона, либо это манипуляции на гипофизе или группа LH-RH-препаратов, опосредованно угнетающих функцию яичников. Биосинтез эстрогена осуществляется главным образом в яичниках и, частично, в надпочечниках. Уже доказано, что уровень эстрогена в эстрогензависимых опухолях выше чем в плазме крови. Это объясняется паракринным влиянием опухолевых клеток. Они «создают» то, что потом будет стимулировать их репродукцию.

АНТИЭСТРОГЕНЫ

После открытия эстрадиоловых рецепторов в опухолевых клетках была сформулирована новая научная идея – связать эти рецепторы веществами, похожими по структуре на эстрогены, но не обладающими их свойствами. Комплекс эстрогена и эстрадиолового рецептора не должен соединяться с элементом эстрогенного ответа ДНК или после соединения не должен «заводить» транскрипцию генов с последующей пролиферацией опухолевых клеток, а эстрогены, не соединившиеся в комплекс с рецепторами, остануться «безработными». После применения антиэстрогенов, угнетающих ряд процессов, опухолевые клетки останавливают клеточное деление в фазе

G-1. Таким образом действие антиэстрогенов антагонистично эффекту эстрогенов.

ТАМОКСИФЕН

Именно этот препарат мы решили рассмотреть как являющийся эталонным антиэстрогеном. Тамоксифен (ТАМ) является трансизомером трифенилэтилена. 32 года назад был впервые продемонстрирован рационально обоснованный антиэстрогенный эффект ТАМ при диссеминированном раке молочной железы.

Тамоксифен метаболизируеся в печени, полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Пик сывороточной концентрации после приема одной дозы препарата – 4-7 часов. Выделяется ТАМ в основном с калом (65%), небольшие количества метаболитов экскретируются с мочой.

Доказано, что чувствительные опухолевые клетки под влиянием тамоксифена останавливают пролиферацию в фазе G-1.

Обычно моделирование клинических исследований в терапевтических опытах на животных – весьма трудная задача. Прямые сопоставления (например, дозовые) часто невозможны. Эффекты при экспериментальных лейкозах нередко оказывают препараты, для которых на людях доказана эффективность лишь при солидных опухолях и наоборот. Противоопухолевый эффект многих лекарств, представлявшихся весьма перспективными, по данным экспериментальной химиотерапии на мышах и крысах, никогда не удалось подтвердить, и они, эти препараты, «умерли в бросовой корзине» при 1 и 2 фазах клинических исследований. Крупный Российский клинический фармаколог Б. Е. Вотчал говорил: « И из тысячи мышей не сделаешь одного человека».

С тамоксифеном произошло все наоборот. Jordan была смоделирована ситуация адъювантной терапии и профилактики на крысах, у которых рак молочной железы индуцировался DMBA (диметилбензантраценом). Опухоли содержали высокий уровень эстрадиоловых рецепторов. У 100% крыс в контроле они возникли к 130-му дню, в опытной группе к 200-му дню опухоли возникли у 60% животных. Был сделан вывод о туморостатическом эффекте. Что не менее отрадно, прекрасный туморостатический эффект был получен при применении тамоксифена и у собак, особенно в старшей возрастной группе (10 лет и старше).

Продолжительность применения тамоксифена длится до констатации прогрессирования или значительных побочных эффектов при злокачественных новообразованиях. Адъювантная терапия тамоксифеном показана после хирургического лечения раннего рака и при отсутствии пораженных регионарных лимфоузлов. Частота рецидивов уменьшается на 27%, а смертность на 17%. Прямая зависимость установлена между уровнем рецепторов и влиянием адъювантной терапии на частоту рецидивов болезни и показатели смертности.

Противоопухолевый эффект тамоксифена усиливается при одновременном выключении яичников. К благоприятному влиянию тамоксифена можно отнести сохранение плотности костей у старых пациентов, снижение общего холестерина и липопротеинов. Тамоксифен также снижает риск стенокардий и инфарктов. Побочные эффекты в виде тошноты и рвоты встречаются редко, в антиэметиках нет надобности.

Из нежелательных побочных эффектов необходимо знать о возможной индукции тамоксифеном рака матки, но риск возникновения этой патологии примерно 6-8% при многолетнем приеме тамоксифена, к тому же, как правило, собаки, получавшие ТАМ, были кастрированы и этот побочный эффект нами не наблюдался.

Частота эмболий увеличивается при совместном применении тамоксифена с химиотерапией (ЦМФ или антрациклиновые комбинации), у людей частота этих осложнений достигает 13,6%, у собак, в наших испытаниях эта патология нам не встретилась ни разу, возможно из-за недостаточного количества животных проходивших испытания.

Полная резистентность к ТАМ может быть объяснена отсутствием эстрадиоловых рецепторов, мутацией рецепторов, альтернативными путями взаимодействия рецепторов с эстрогенами, особенностями метаболизма ТАМ.

Тамоксифен – это первый эндокринный препарат, который начали применять для профилактики рака молочной железы, длительно, у практически здоровых людей с повышенной группой риска. Лекарственная профилактика стала реальностью. Мы надеемся, что применение ТАМ у животных приведет также к положительным результатам при многих онкологических заболеваниях.

На сегодняшний день положительный эффект тамоксифена подтвержден при лечении многих новообразований, имеющих эстрадиоловые рецепторы: рак молочной железы у мужчин и женщин, рак тела матки, рак яичников, саркоматозных опухолях матки, злокачественной меланомы, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярного рака, кациноидными опухолями, немелкоклеточным раком легкого, злокачественной мезотелиомы, рака почки, рака предстательной железы, астрацитом, миеломной болезни и десмоидов.

АНДРОГЕНЫ

Яички ответственны за синтез 95% андрогенов в виде тестостерона, надпочечники вырабатывают 5% андрогенов в виде андростендиона и дигидроэпиандростерона – дальнейшее превращение их в тестостерон осуществляется в предстательной железе и подкожной клетчатке.

Влияние андрогенов на генную регуляцию нормальных простатических клеток характеризуется 3 процессами:

1. Недифференцированные клетки стимулируются андрогенами к синтезу ДНК и пролиферации. Этот процесс называется инициацией.

2. Когда клетки достигают зрелости, и появляется необходимое для их нормального функционирования количество, действует механизм негативной регуляции, ограничивающий их число и прекращающий дальнейшее деление клеток и синтез ДНК. Этот механизм срабатывает в условиях высокой концентрации тестостерона.

3. Удаление или истощение андрогенной активности запускает механизм функционирования андроген-репрессированных генов. Этот механизм регулирует число клеток и приводит зрелые клетки к апоптозу. Простата уменьшается, из нее исчезают эпителиальные клетки.

При раке простаты отмечается потеря различных этапов гормонального контроля опухолевых клеток. Генные нарушения приводят к непрекращающейся пролиферации. Эти клетки остаются андроген-зависимыми, и здесь возможно полезное влияние эндокринной терапии. Аналогична роль андрогенов и в генезе рака молочной железы у мужчин и, как мы предполагаем при других патологиях где выявляются андрогензависимые рецепторы.

АНТИАНДРОГЕНЫ

Антиандрогенами называют вещества, которые способны связывать андрогенные рецепторы в ядре клеток мишеней, прерывая взаимодействие андрогенов с рецепторами и комплекса рецептор-андроген с ДНК. Комплекс антиандроген-андроген-рецептор не способен в отличие от комплекса андроген-андроген-рецептор стимулировать транскрипцию андроген-регулируемых генов. Антиандрогены конкурируют с андрогенами за рецепторы.

Различают 2 класса антиандрогенов – стероидные и нестероидные. Стероидные антиандрогены помимо конкуренции с андрогенами за рецепторы, действуют как прогестины – угнетают гонадотропную функцию гипофиза, тормозят 5-альфа-редуктазу. Вместе с благоприятным противоопухолевым эффектом эти эффекты сказываются и «букетом» побочных реакций.

Наиболее широкое применение в ветеринарной практике нашли два нестероидных антиандрогена: касодекс и андролаксин. Влияние этих препаратов одинаково эффективно в сравнении с лекарственной или хирургической кастрацией на крысах с гормонзависимыми опухолями простаты. В нашем случае оба препарата зарекомендовали себя как перспективная адъювантная терапия при лечении злокачественных карцином перианальной области и лечении условно злокачественных новообразований (гиперплазии эпителия со склонностью к пролиферации и аденом со склонностью к пролиферации).

При применении антиандрогенов для лечения опухолей, имеющих соответствующие рецепторы, риск рецидивов снижался на 45-50%, а сроки выживаемости увеличивались примерно в два раза по сравнению только с хирургическим лечением.

Касодекс и андролаксин практически не оказывают никакого влияния на гипоталамическую и гипофизарную секрецию гонадотропинов, таким образом являясь строго селективными препаратами. Это малотоксичные препараты. Они очень медленно всасываются, но абсорбция почти 100%. Время полураспада примерно 7 дней. Замедленная элиминация препаратов осуществляется с желчью и мочой. Метаболизируются они в печени.

Как и другие антиандрогены касодекс и андролаксин, применяются, главным образом при лечении диссеминированного рака половых желез либо в режиме монотерапии, либо вместе с хирургической кастрацией, либо вместе с LH-RH-агонистами. По связыванию рецепторов андрогена андролаксин активнее касодекса.

В качестве побочных эффектов антиандрогенов – зуд, гинекомастия, тошнота, рвота, диарея, расстройства зрения, интерстициальные пневмонии, описанных у людей, при применении у собак нам не встречались.

Таким образом, применение антиандрогенов в качестве монолечения или в комплексе с хирургической или лекарственной кастрацией оправданно, увеличивая продолжительность и качество жизни пациентов.

Прежде чем приступить к конкретным рекомендациямпо применению тех или иных эндокринологических препаратов, обратим внимание на некоторые закономерности. Главным индикатором гормончувствительности опухоли считается наличие в ней положительных рецепторов эстрадиола и\или прогестерона. Если оба рецептора содержатся в опухоли, удается добиться ее ответа на эндокринную терапию в 50-70% случаев, при одном виде положительных рецепторов в 33%.

Предпочтение эндокринной терапии отдается при медленном течении заболевания, высоких уровнях рецепторов, преимущественной диссеменацией по костям или мягким тканям, при отсутствии метастазов в печени.

Среднее время для объективного ответа на вводимые эндокринные препараты – 2 месяца. При неизвестных рецепторах гормоны назначаются при метастазировании по костям или мягким тканям, предпочтительней при «выключенных» половых железах.

Гормоны могут использоваться и при отрицательных рецепторах, при неуверенности в правильности их определения, при исчерпании химиотерапевтических возможностей.

Хорошие результаты были получены при применении одновременно гормонального и иммуномодулирующего лечения.

На основании всего вышесказанного, мы считаем применение антиэстрогенов и антиандрогенов очень перспективными путями в формировании комплексных путей лечения онкологических заболеваний.

Литература

1. Гарин А. М. Эндокринная терапия и гормонзависимые опухоли. – М.-Тверь: ООО «Издательство Триада», 2005

2. Кушлинский Н. Е., Герштейн Е. С., Дегтярь В. Г. и др. Цитоплазматические рецепторы стероидных гормонов в опухолях пищевода. Вестн. ОНЦ РАМН; 1996. – С.42-46.

3. Кушлинский Н. Е. и др. Половые стероидные гормоны и их рецепторы при опухолях поджелудочной железы. Бюлл. эксп. биол. мед. – 1998. – С. 197-200

4. Кушлинский Н. Е., Чернуха Г. Е., Герштейн Е. С. и др. Рецепторы роста и половых стероидных гормонов при аденоматозе эндометрия. Вестн. ОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. – М, 1998. – 2. – С. 35-38

5. Бухаркин Б. В. Гормональное лечение местнораспрастраненного и диссеминированного рака предстательной железы. В кн. «Клиническая онкоурология», ред. Матвеев Б. П. 2003. – С.547-586

6. Горбунова В. А., Орел Н. Ф., Егоров Г. Н. Редкие опухоли АР-системы (кациноиды) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (клиника, диагностика, лечение). – М., 1999

7. Дегтярь В. К., Кушлинский Н. Е. Метаболизм андрогенов в предстательной железе человека в норме и при злокачественных новообразованиях. В кн. «Рак предстательной железы», ред. Кушлинский Н. Е. и соавт. 2002. – С.129-138

8. Суховольский О. К. «Тамоксифен» при раке молочной железы у собак /Актуальные проблемы ветеринарной медицины. Сб. науч. труд. СПбГАВМ, №132. – СПб, 2000. – С.99

9. Суховольский О. Н. Комплексное лечение новообразований молочной железы и кожи у собак. Автореф. дис. докт. вет. наук. – СПб, 2002. – 44 с.

10. Ulrich P. Testosteron /hormone male/ et son role possitible dous la traitement de certain cancer du sein. Acta Un Int Cancer, 1939. – 4. – 347

11. Osborn C. K., Yochmowitz M. G., Knight W. A. The value of estrogen and progesterone receptors in the treatment of breast cancer. Cfnc., 1980. – 46 – Р. 2884-2888.

12. Ward H. W. Antiestrogen therapy for breast cancer. A trial of tamoxifen at two dose levels. Br. Med. J. 1973. 1. 13-14.

13. Гарин А. М. Доцетаксел (таксотер) в практике лечения злокачественных опухолей. – М., 2003.

14. Надеждина Т. М. Антиэстрогены (ориметен и кломифенцитрат) в терапии генерализованного рака молочной железы. Автореф. дисс. канд. вет. наук. –1987.

15. Брюс Р. Мейдвелл, Стивен М. Гриффи. Современные методы диагностики рака: основные указания для взятия проб. – Москва: «Аквариум», 2005 г.

16. Ричард А. С., Уайт. Онкологические заболевания мелких домашних животных. – Москва: «Аквариум», 2003

17 810

Лигнаны - группа биологически активных соединений, которые присутствуют в растениях. Относятся к классу природных фитоэстрогенов.
В больших количествах они содержатся в семенах льна и кунжута, и в значительно более низких концентрациях в семенах других растений, овощах и фруктах.
Оболочка семян льна — наиболее богатый в растительном мире источник лигнанов (800 мкг/г). Лигнаны являются соединениями, которые образуют строительные блоки клеточных стенок растений. При этом масло семени льна лигнанов не содержит.

Как лигнаны работают в организме?

Когда вы едите продукты, которые содержат лигнаны, бактерии в кишечнике преобразует их в метаболиты (энтеродиол и энтеролактон), которые циркулируют в крови. Лигнаны и продукты их биотрансформации в организме человека — энтеродиол (ЭНД) и энтеролактон (ЭНЛ) структурно похожи на эстрадиол, что придает им эстрогенные или антиэстрогенные свойства.
Лигнаны являются фитоэстрогенами, которые помогают регулировать уровень эстрогена в организме. Когда уровень эндогенного эстрогена слишком высок, лигнаны выступают в роли антагонистов собственных эстрогенов. При этом лигнаны связываются с рецепторами эстрогена, блокируя избыток эндогенного эстрогена. Когда уровень эстрогена низок, энтеролактон (метаболит лигнана) обеспечивает эстрогенную поддержку, т.е. выступает в роли агониста. Несмотря на то, что лигнаны имитируют эстроген и связываются с его рецепторами, они не обладают же антагонистические эффекты эстрогена.
Гормональная регуляция также зависит и от концентрации фитоэстрогенов: чем она выше, тем более выражен антиэстрогенный эффект.
Исследования показали, что фитоэстрогены лигнаны снижают риск развития гормонозависимых опухолей (рак молочной и предстательной железы, толстой кишки, матки, а также эндометриоза и мастопатии) путем блокирования эстрогенной активности.
Выявлена способность фитоэстрогенов стимулировать образование в печени глобулинов, связывающих половые гормоны (ГСПГ). Чем больше эстрогена связано глобулинами, тем меньше его активность.
Лигнаны обеспечивают высокую антиоксидантную защиту. Их действии как антиокислителей более мощное, чем у витамина E. Такая защита противостоит атакам свободных радикалов, которые могут быть ответственны за некоторые виды рака.
Установлено, что лигнаны блокируют фермент ароматазу, которая способствует превращению тестостерона в эстроген.
Лигнаны обеспечивают поддержку сердечно-сосудистой системы, уменьшают окисление липидов в крови, снижают уровень ЛПНП (плохого холестерина) оказывают кардиопротекторный эффект, снижают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, предлагая антиоксидантную и противовоспалительную защиту.
Лигнаны уменьшают уровень в крови С-реактивного протеина высокой чувствительности (биомаркер воспаления эндотелия сосудов и атеросклероза).
Поддерживают здоровый метаболизм глюкозы
Поддерживают здоровый вес тела.
Уменьшают выпадение волос и ускоряют их восстановление. Выпадение волос может быть вызвано действием гормона ДГТ (дигидротестостерона). Лигнаны семени льна ингибируют продукцию фермента, который превращает тестостерон в ДГТ.
Лигнаны являются источниками диетического волокна, и, следовательно, богатые клетчаткой продукты питания
Лигнаны ингибируют фермент 11-HSD (11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа), который преобразует неактивный кортизон в активный кортизол. Таким образом, уменьшается негативное влияние на организм гормона стресса кортизола.

Как лигнаны влияют на опухолевый рост?

1. Снижают пролиферацию (разрастание) клеток опухоли.
2. Блокируют кровоснабжение опухоли, уменьшая выработку фактора роста, необходимого для стимуляции ангиогенеза.
3. Снижают уровень эстрогена путем блокирования ароматазы.
4. Блокируют рецепторы эстрогенов.
5. Снижают риск метастазирования.
6. Стимулируют апоптоз (гибель) раковых клеток.

В каких случаях показан приём лигнанов?

Гормонозависимые заболевания и состояния:
Мастопатия
Эндометриоз
Аденома простаты
Рак матки, яичников, молочной железы, толстой кишки, предстательной железы
Климакс. Лигнаны — это безопасная и естественная альтернатива (в отличие от синтетической гормональной терапии) для компенсации гормональных колебаний во время менопаузы. Недавно завершенное клиническое исследование в США показало, что приём 50 мг лигнанов в сутки в течение 4 недель уменьшает приливы и ночные поты на 53%.
Остеопороз
Сердечно-сосудистая патология
Гиперлипидемия

Какое количество лигнанов необходимо употреблять для поддержания хорошего здоровья?
Большинство из нас не употребляет в достаточном для здоровья количестве нерафинированное крупы, фрукты, овощи, орехи и бобовые, необходимые для обеспечения организма растительными лигнанами. Среднее потребление лигнанов в США составляет примерно 1 мг в день. Но исследователи говорят, что мы должны употреблять, как минимум, от 50 до 100 миллиграммов лигнанов в день.

Что нарушает усвоение лигнанов?
Дисбактериоз, при котором не хватает полезных бактерий кишечника, необходимых для преобразования растительных лигнанов в метаболиты, которые организм может использовать.
Пищеваяй аллергия, которая нарушает процесс преобразования и усвоения.
Воспалительные заболевания кишечника.
Высокое содержание жиров в пище.

Почему лигнаны так привлекли к себе внимание в последние годы?
В настоящее время в мире наблюдается существенный рост количества гормонозависимых (эстрогензависимых) опухолей и других заболеваний, который уже приобрел характер эпидемии.
В связи с этим особую актуальность приобрели натуральные средства борьбы с этими недугами, т.к. химические лекарственные средства обладают массой нежелательных побочных эффектов.
К таким натуральным средствам относятся фитоэстрогены – вещества растительного происхождения, химическая структура которых схожа с эстрогенами. Благодаря этому сходству они могут связываться с рецепторами эстрогена и имитировать некоторые из эффектов эстрогенов. Но также они могут блокировать эти рецепторы , уменьшая тем самым воздействие на них более мощных собственных эстрогенов организма.

До недавнего времени большинство исследований фитоэстрогенов было сосредоточено на соевых изофлавонах. Возможность же изучать лигнаны была ограничена в связи со сложностью их выделения из растений. Но появление новых методов извлечения лигнанов позволило проводить их более углубленное изучение.

В результате экспериментальных исследований, а также клинических наблюдений появились научные доказательства того, что лигнаны семян льна способны снижать риск развития гормонозависимых опухолей.

Обратите внимание! Когда говорят о противоопухолевом действии семян льна, речь идёт исключительно о действии конкретных химических компонентов — лигнанов, выделенных и изученных в чистом виде, но этот эффект не совсем верно относить к цельному пищевому продукту, т.к. он не стандартизирован по количеству лигнанов.

Абсолютные противопоказания к заместительной гормональной терапии — это рак молочной железы и другие эстрогензависимые опухоли, острые заболевания печени, поджелудочной железы и желчного пузыря, кровянистые выделения из половых путей неизвестного происхождения.

Противопоказания к назначению эстрогенов

Абсолютные:

• Инсульт
• Недавно перенесенный инфаркт миокарда
• Рак молочной железы
• Рак тела матки
• Другие эстрогензависимые опухоли
• Острые заболевания печени, поджелудочной железы и желчного пузыря
• Хроническая печеночная недостаточность
• Тромбоэмболические заболевания в анамнезе
• Кровянистые выделения неясной этиологии из половых путей

Относительные:

• Курение
• Мастопатия
• Семейная недостаточность липопротеидлипазы
• Усугубление артериальной гипертонии на фоне приема эстрогенов
• Хронический панкреатит
• Печеночные порфирии
• Гиперплазия эндометрия
• Миома матки
• Эндометриоз
• Мигрень
• Тромбофлебит

Относительные противопоказания — тромбофлебит в анамнезе, рак молочной железы и другие эстрогензависимые опухоли у родственников. Чтобы уменьшить приливы, таким женщинам назначают клонидин или алкалоиды спорыньи. Для профилактики остеопороза необходима диета с высоким содержанием кальция, хотя она и не столь эффективна, как эстрогены. Чтобы снизить риск ИБС, нужны физические упражнения и ограничение жиров и холестерина в пище.

Модуляторы эстрогеновых рецепторов в некоторых тканях выступают как антагонисты эстрогенов, а на другие оказывают слабое эстрогенное действие. В распоряжении врачей имеются два препарата этой группы — тамоксифен и ралоксифен; они оказывают защитное действие на костную ткань и коронарные сосуды и в то же время сдерживают пролиферацию клеток молочной железы под действием эстрогенов. Эти препараты могут усугублять приливы.

Возможно, со временем удастся усовершенствовать препараты этой группы так, чтобы они оказывали эстрогенное действие именно там, где оно нужнее всего, без каких-либо побочных эффектов. Но пока они лишь частично устраняют проявления гипоэстрогении. Дифосфонаты (например, натрия алендронат) снижают риск остеопороза, но, в отличие от эстрогенов, не защищают от и не улучшают самочувствие женщины.

Ред. проф. Дж. Нобеля

«Противопоказания к заместительной гормональной терапии » — статья из раздела Менопауза