Бензодиазепины — аптечный препарат и наркотическое средство. Бензодиазепин: механизм действия и возникновение зависимости

Бензодиазепины оказывают анксиолитическое, седативное, снотворное, противосудорожное и миорелаксирующее действие.

Механизм анксиолитического действия транквилизаторов связан с усилением ГАМК-ергического торможения в ЦНС.

Комплекс ГАМКа-рецептор – CI канал содержит модулирующий бензодиазепиновый рецепторный участок (бензодиазепиновый рецептор), стимуляция которого бензодиазепинами вызывает конформационные изменения ГАМКа-рецептора, способствующие повышению его чувствительности к ГАМК, и через это – усилению влияния ГАМК на проницаемость мембран нейронов для ионов хлора (чаще открываются хлорные каналы). При этом больше ионов хлора поступает в клетку, в результате чего возникает гиперполяризация мембраныи тормозится нейрональная активность.

Противосудорожное действие бензодиазепинов связано с подавлением эпилептогенной активности, что также объясняют усилением тормозных ГАМК-ергических процессов в ЦНС. Некоторые препараты этой группы применяются в качестве противоэпилептических средств.

Механизм миорелаксирующего действия бензодиазепинов точно не установлен, однако считают, что в развитии этого эффекта играет важную роль угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (центральное миорелаксирующее действие).

Бензодиазепины в небольших дозах оказывают седативное, а при увеличении доз – снотворное действие. В больших дозах могут вызывать антероградную амнезию.

Бензодиазепины применяют при невротических и неврозоподобных состояниях, как седативные и снотворные средства, при абстинентном синдроме и делириозных расстройствах у больных хроническим алкоголизмом и наркоманией. Бензодиазапины широко используются для премедикации перед хирургическими операциями и введения в наркоз, в качестве противоэпилептических средств.

Бензодиазепины вызывают эйфорию. При систематическом применении бензодиазепинов формируется лекарственная зависимость. Кроме того, применение бензодиазепинов вызывает привыкание. После прекращения приема препарата может возникнуть синдром отмены (тревога, депрессия, бессонница, тошнота, расстройство восприятия). Для предупреждения синдрома отмены дозы препаратов следует снижать постепенно.

Бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ (являются липофильными соединениями), основное всасывание происходит ид двенадцатиперстной кишки. Наиболее быстро всасывается диазепам. Выводятся главным образом почками, в меньшей степени кишечником в основном в виде метаболитов и конъюгатов.

Бензодиазепины различают по продолжительности действия:

Препараты длительного действия – Т1/2 24-48 часов – диазепам, феназепам, хлордиазепоксид.

Средней продолжительности действия – Т1/2 6-24 часа – алпразолам, оксазепам.

Короткого действия – Т1/2 менее 6 часов – мидазолам.

ХЛОЗЕПИД (Chlozepidum). 7-Хлор-2-метиламино-5-фенил-ЗН-1, 4- бензодиазепина-4-окись.

Синонимы: Напотон, Хлордиазепоксид, Элениум, Ansiacal, Benzodiapin, Chlordiazepoxidum, Chlordiazepoxide, Decadil, Droxol, Elenium, Equinbral, Labiton, Librium, Lixin, Napoton, Novosed, Radepur, Sonimen, Timosin, Viansin и др.

Белый или светло-желтый мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте.

Хлордиазепоксид (либриум, хлозепид) был первым представителем транквилизаторов в группе бензодиазепинов. В настоящее время в эту группу входит ряд более эффективных препаратов, однако хлордиазепоксид своего значения полностью не потерял.

Хлозепид оказывает успокаивающее действие на ЦНС, вызывает мышечную релаксацию, обладает противосудорожной активностью, потенцирует действие снотворных и аналгетиков, оказывает умеренный снотворный эффект (обычно проявляющийся при непрерывном применении только в первые 3 - 5 дней).

Характерной особенностью хлозепида является способность подавлять чувство страха, тревоги, напряжения при невротических состояниях. Антипсихотического действия не оказывает. В больших дозах может уменьшать психомоторное возбуждение.

Фармакокинетически хлозепид (как и другие транквилизаторы этого ряда) характеризуется относительно быстрой всасываемостью после приема внутрь. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 2 - 4 ч; период полусуществования 8 - 10 ч. Выделяется главным образом почками. Проникает через плацентарный барьер.

Применяют хлозепид при невротических состояниях, сопровождающихся тревогой, возбуждением, напряженностью, повышенной раздражительностью, бессонницей. Может применяться при органных неврозах (функциональные неврозы сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта), мигрени, климактерических расстройствах и др.

В анестезиологической практике может использоваться для предоперационной подготовки больных и в послеоперационном периоде.

В связи со способностью понижать мышечный тонус применяют также при спастических состояниях, связанных с поражениями головного и спинного мозга (в том числе при нарушениях движений у детей), а также при миозитах, артритах, бурситах и других заболеваниях, сопровождающихся напряжением мышц.

Назначают также при экземе и других кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом, раздражительностью.

В психиатрической практике хлозепид иногда применяют при пограничных состояниях с явлениями навязчивости, тревоги, страха, аффективной напряженности, при неглубоких депрессивных и ипохондрических состояниях, в том числе связанных с диэнцефальной патологией, а также в комплексном лечении больных эпилепсией и для лечения синдрома абстиненции при алкоголизме и наркомании.

Дозы хлозепида подбирают индивидуально: обычно назначают взрослым (внутрь), начиная с 0, 005 - 0, 01 г (5 - 10 мг) в день; при необходимости дозу постепенно увеличивают на 5 - 10 мг в день до суточной дозы 30 - 50 мг (в 3 - 4 приема). Ослабленным и пожилым больным препарат назначают в меньших дозах, детям в зависимости от возраста - по 0, 0025 - 0, 005 г (2, 5 - 5 мг) на прием. Отменяют препарат, постепенно уменьшая дозу.

Хлозепид обычно хорошо переносится. Иногда возможны сонливость, легкое головокружение, неуверенность походки, кожный зуд, тошнота, запор, нарушения менструального цикла, понижение либидо. В отдельных случаях в начале лечения может наблюдаться возбуждение.

Препарат противопоказан при острых заболеваниях печени и почек, при миастении. Не следует одновременно назначать ингибиторы моноаминоксидазы (см.) и производные фенотиазина. Не назначают хлозепид (так же как и другие препараты этой группы) во время беременности. Препарат не следует принимать во время и накануне работы водителям транспорта и другим лицам, работа которых требует быстрой умственной и физической реакции. В период лечения хлозепидом и другими препаратами этой группы необходимо строго воздерживаться от употребления спиртных напитков.

Форма выпуска: таблетки, содержащие по 0, 005 г хлозепида, покрытые оболочкой желтого цвета, в упаковке по 50 штук.

СИБАЗОН (Sibazonum). 7-Хлор-2, 3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1, 4-бензодиазепин-2-он.

Синонимы: Апаурин, Бенседин, Диазепам, Реланиум, Седуксен, Ansiolin, Apaurin, Apozepam, Atilen, Bensedin, Diapam, Diazepam, Eridan, Lembrol, Pacitrian, Quetinil, Relanium, Saromet, Seduxen, Serenamin, Serensin, Sonacon, Stesolin, Ushamir, Valitran, Valium, Vatran, Vival и др.

Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте.

Сибазон (диазепам) является одним из основных бензодиазепиновых транквилизаторов, нашедшим широкое применение в медицинской практике.

Препарат действует успокаивающе, снимает эмоциональное напряжение, уменьшает чувство тревоги, страха, беспокойство. Оказывает миорелаксантный и противосудорожный эффект. Усиливает действие снотворных, наркотических, нейролептических, аналгетических препаратов, алкоголя.

Препарат и его основные метаболиты выводятся главным образом с мочой.

Сибазон назначают при различных нервно-психических заболеваниях: неврозах, психопатиях, а также при неврозоподобных и психопатоподобных состояниях при шизофрении, органических поражениях головного мозга, в том числе при цереброваскулярных заболеваниях, при соматических болезнях, сопровождающихся признаками эмоционального напряжения, тревоги, страха, повышенной раздражительностью, сенестоипохондрическими, навязчивыми и фобическими расстройствами, при нарушениях сна. Применяется также для купирования психомоторного возбуждения и тревожной ажитации при указанных заболеваниях.

В детской психоневрологической практике сибазон назначают при невротических и неврозоподобных состояниях, сопровождающихся перечисленными выше явлениями, а также головными болями, энурезом, расстройствами настроения и поведения.

Сибазон применяется при эпилепсии для лечения судорожных пароксизмов, психических эквивалентов, для купирования эпилептического статуса. В связи с миорелаксирующим действием препарат применяют также при разных спастических состояниях.

В комплексе с другими препаратами назначают сибазон для лечения синдрома абстиненции при алкоголизме.

В анестезиологической практике используется для предоперационной подготовки больных.

В дерматологической практике применяется при зудящих дерматозах.

Препарат уменьшает ночную секрецию желудочного сока, что может играть важную роль при назначении его в качестве успокаивающего и снотворного средства больным с язвенной болезнью желудка; оказывает также антиаритмическое действие.

Применяют сибазон внутрь, внутривенно или внутримышечно.

При приеме внутрь рекомендуется назначать препарат взрослым, начиная с дозы 0, 0025 - 0, 005 г (2, 5 - 5 мг) 1 - 2 раза в день, а затем постепенно ее увеличивать. Обычно разовая доза для взрослых составляет 0, 005 - 0, 01 г (5 - 10 мг). В отдельных случаях (при повышенном возбуждении, страхе, тревоге) разовую дозу можно увеличить до 0, 02 г (20 мг). При лечении в стационаре и при тщательном врачебном наблюдении суточная доза может достигать 0, 045 г (45 мг). При амбулаторном лечении не рекомендуется назначать более 0, 025 г (25 мг) в сутки.

Максимальная суточная доза 0, 06 г (6О мг). Суточную лечебную дозу дают в 2 - 3 приема.

При нарушениях сна взрослым назначают по 1 - 2 таблетки перед сном.

Детям сибазон назначают внутрь в следующих разовых дозах: в возрасте от 1 года до 3 лет - 0, 001 г (1 мг), от 3 до 7 лет - 0, 002 г (2 мг), от 7 лет и старше - 0, 003 - 0, 005 г (3 - 5 мг). Суточные дозы составляют соответственно 0, 002 г (2 мг), 0, 006 г (6 мг) и 0, 008 - 0, 01 г (8 - 10 мг).

Детям старшего возраста можно при необходимости увеличить суточную дозу до 0, 014-0, 016 г (14 - 16 мг).

Отмену сибазона следует проводить путем постепенного снижения дозы. Вследствие возможного развития психологической зависимости длительность непрерывного курса лечения не должна превышать 2 мес. Перед повторным курсом лечения перерыв не менее 3 нед.

Внутривенно (капельно или струйно) и внутримышечно препарат вводят взрослым главным образом при заболеваниях, сопровождающихся психомоторным возбуждением, судорогами, при купировании эпилептического статуса, лечении острых тревожно-фобических, тревожно-депрессивных состояний, в том числе при алкогольных психозах и абстиненции. Средняя разовая доза составляет 10 мг (2 мл 0, 5 % раствора), средняя суточная - 30 мг. Максимальная доза: разовая 30 мг, суточная 70 мг.

Седативный эффект наблюдается уже через несколько минут после внутривенного и через 30 - 40 мин после внутримышечного введения сибазона, терапевтическое действие - через 3 - 10 дней. После снятия острых проявлений болезни сибазон назначают внутрь.

При эпилептическом статусе сибазон вводят внутривенно медленно в дозе от 10 до 40 мг. Можно, если это необходимо, повторять внутривенное или внутримышечное введение каждые 3 - 4 ч (3 - 4 раза). Наивысший эффект наблюдается при раннем назначении сибазона в первые 3 ч после наступления статуса в виде генерализованных припадков.

Сибазон (диазепам) используется для премедикации и атаралгезии в сочетании с аналгетиками и другими нейротропными препаратами.

Возможные осложнения, противопоказания и меры предосторожности в основном такие же, как для хлозепида. При внутривенном введении раствора сибазона, могут наблюдаться местные воспалительные процессы, в связи с чем рекомендуется менять место введения препарата.

Раствор сибазона не следует вводить в одном шприце с другими препаратами во избежание выпадения осадка.

Формы выпуска: таблетки по 0, 005 г (5 мг) белого или белого со слабым желтоватым оттенком цвета в упаковке по 20 штук, а также таблетки для детей по 0, 001 и 0, 002 г (Тabulettae Sibazoni obductae 0, 001 aut 0, 002 pro infantibus) оранжевого или желтого цвета в упаковке по 20 штук в банках оранжевого стекла: 0, 5 % раствор в ампулах (Solutio Sibazoni 0, 5 % pro injectionibus) по 2 мл в упаковке по 10 ампул.

Хранение: список Б. В защищенном от света месте (ампулы хранят при температуре не выше + 5 С).

Некоторые зарубежные фирмы выпускают диазепам (под разными названиями) не только в виде таблеток и растворов для инъекций, но и в виде суппозиториев (по 5 мг препарата) и растворов для приема внутрь (по 2 мг в 1 мл во флаконах по 100 мл).

Диазепам является составной частью снотворного препарата реладорм (Циклобарбитал).

ФЕНАЗЕПАМ (Phenazepamum). 7-Бром-5-(орто-хлорфенил)-2, 3-дигидро-1Н-1, 4-бензодиазепин-2-он.

Синоним: Fenazepam .

Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок. Нерастворим в воде, мало растворим в спирте.

Феназепам является отечественным высокоактивным транквилизатором. По силе транквилизирующего и анксиолитического действия превосходит другие транквилизаторы; оказывает также выраженное противосудорожное, миорелаксантное и снотворное действие. При применении вместе со снотворными и наркотическими средствами происходит взаимное усиление влияния на ЦНС.

Феназепам назначают при различных невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью. Препарат эффективен при навязчивости, фобии, ипохондрических синдромах (в том числе резистентных к действию других транквилизаторов), показан также при психогенных психозах, панических реакциях и др., так как снимает состояние тревоги и страха. Феназепам по силе седативного и главным образом противотревожного действия не уступает некоторым нейролептикам.

Феназепам применяют также для купирования алкогольной абстиненции. Кроме того, назначают как противосудорожное и снотворное средство. По силе снотворного действия приближается к нитразепаму.

Может также применяться для премедикации при подготовке к хирургическим операциям.

Назначают феназепам внутрь в виде таблеток. В амбулаторных условиях назначают взрослым по 0, 00025 - 0, 0005 г (0, 25 - 0, 5 мг) 2 - 3 раза в день. В условиях стационара суточная доза может быть увеличена до 0, 003 - 0, 005 г (3 - 5 мг); при лечении эпилепсии суточная доза составляет от 0, 002 до 0, 01 г (2 - 10 мг).

Для купирования алкогольной абстиненции назначают по 0, 0025 - 0, 005 г (2, 5 - 5 мг) в день. При расстройствах сна принимают по 0, 00025 - 0, 001 г (0, 25 - 1 мг) за 20 - 30 мин до сна. Иногда дозу увеличивают до 0, 0025 г (2, 5 мг). Максимальная суточная доза не должна превышать 0, 01 г.

Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как для хлозепида и сибазона. Следует учитывать, что в связи с высокой активностью феназепама чаще могут наблюдаться атаксия, сонливость, мышечная слабость, головокружение [в качестве корректора, уменьшающего или снижающего побочное действие феназепама (и других производных бензодиазепина) может быть использован сиднокарб (см. Сиднокарб)].

Форма выпуска: таблетки белого цвета по 0, 0005 и 0, 001 г (0, 5 и 1 мг) в упаковке по 50 штук и по 0, 0025 г (2, 5 мг) в упаковке по 20 штук.

Хранение: список Б. В сухом, прохладном, защищенном от света месте.

НОЗЕПАМ (Nozepamum). 7-Хлор-2, 3-дигидро-3-окси-5-фенил-1Н-1, 4-6ензодиазепин-2-он.

Синонимы: Тазепам, Adumbran, Oxazepam, Oxazepamum, Praxiten, Psicopax, Rondar, Serax, Serenal, Tazepam и др.

По строению и фармакологическим свойствам сходен с хлордиазепоксидом и диазепамом, однако оказывает менее резкое действие, чем диазепам. Нозепам несколько менее токсичен, его миорелаксантный эффект менее выражен, противосудорожные свойства слабые. В некоторых случаях переносится лучше, чем диазепам и хлордиазепоксид.

Применяют при неврозах, психопатиях, неврозоподобных и психопатоподобных состояниях, а также при нарушениях сна и судорожных состояниях.

Назначают внутрь (независимо от приема пищи) в виде таблеток. Начальная доза для взрослых 0, 005 - 0, 01 г (5 - 10 мг); средняя разовая доза для взрослых 0, 02 - 0, 03 г (20 - 30 мг). Суточная доза составляет 0, 03 - 0, 09 г (30 - 90 мг).

Применение препарата в больших дозах может сопровождаться сонливостью, мышечной слабостью, вялостью, пошатыванием при ходьбе. Кроме того, возможны аллергические реакции и диспепсические явления. В таких случаях уменьшают дозу или отменяют препарат.

Противопоказания и меры предосторожности такие же, как при лечении хлордиазепоксидом.

Форма выпуска: таблетки по 0, 01 г в упаковке по 50 штук.

Хранение: список Б. В защищенном от света месте.

ЛОРАЗЕПАМ (Lorazepam) 7- Хлор-5-(орто-хлорфенил)-2, 3-дигидро-3-окси-1Н-1, 4-бензодиазепин-2-он.

Синонимы: Ативан, Тавор, Ansilor, Ativan, Kalmalin, Lorax, Lorenin, Lorsedal, Lorsilan, Merlit, Sidenar, Tavor, Temesta, Trapax и др.

По структуре близок к нозепаму, содержит дополнительный атом хлора в фенильном заместителе бензодиазепина. Обладает выраженной транквилизирующей активностью.

Показания к применению такие же, как для сибазона и других бензодиазепиновых транквилизаторов.

Назначают внутрь в виде таблеток. При невротических состояниях принимают до 1, 25 - 2, 5 мг; при психических расстройствах - по 5 мг и более (до 15 мг) в день.

Возможные побочные явления, меры предосторожности и противопоказания такие же, как при лечении другими препаратами бензодиазепинового ряда.

Форма выпуска: специальные (овальные) таблетки по 2, 5 мг.

ME3AПAM (Mezapamum). 7-Хлор-2, 3-дигидро-1 метил-5-фенил-1H -1, 4-бензодиазепин.

Синонимы: Нобриум, Рудотель, Ansilan, Anxitol, Benson, Emopan, Enobrin, Imazepam, Medaurin, Medazepam, Medazepol, Megasedan, Merlit, Nivelton, Nobrium, Pazital, Rudotel, Stratium и др.

Зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте.

Как и другие транквилизаторы бензодиазепинового ряда, оказывает успокаивающее, анксиолитическое, миорелаксантное, противосудорожное действие, однако миорелаксантное и общеугнетающее влияние относительно менее выражено. Успокаивающее действие мезапама сочетается с некоторым активирующим эффектом. В связи с этим он рассматривается как <дневной> транквилизатор, меньше нарушающий работоспособность, в течение дня.

Препарат потенцирует действие снотворных, наркотических, аналгетических препаратов.

Мезапам назначают больным неврозами, психопатиями и другими нервно-психическими расстройствами с неврозоподобными и психоподобными нарушениями, сопровождающимися повышенной возбудимостью, раздражительностью, напряжением, тревогой, страхом, эмоциональной лабильностью, а также при абстинентном синдроме.

Отсутствие выраженных миорелаксантных и гипноседативных свойств позволяет назначать мезапам ослабленным больным, лицам пожилого возраста и детям.

Мезапам принимают внутрь (независимо от приема пищи). Суточную дозу распределяют на 2 - 3 приема. Повышение суточной дозы рекомендуется проводить за счет увеличения вечерней дозы.

Для взрослых средняя разовая доза составляет 0, 01 - 0, 02 г (10 - 20 мг), средняя суточная доза 0, 03 - 0, 04 г (30 - 40 мг).

Высшая суточная доза мезапама для взрослых 0, 06 - 0, 07 г (60 - 70 мг).

Людям пожилого возраста и подросткам назначают 0, 01 - 0, 02 г (10 - 20 мг) препарата в день.

При лечении детей рекомендуется использовать специальную лекарственную форму мезапама - гранулы (для приготовления суспензии). Во флакон, содержащий 20 г гранул, наливают свежепрокипяченную охлажденную воду до метки, соответствующей 100 мл, и взбалтывают. Полученная суспензия сладкого вкуса, в 1 мл содержится 0, 0004 г (0, 4 мг) мезапама. Необходимое количество препарата отмеривают дозировочной ложкой. Дозы подбирают индивидуально в соответствии с возрастом ребенка и тяжестью заболевания.

При необходимости дозы могут быть увеличены: вы с ш а я р а з о в а я д о з а для детей до 6 лет может составлять 5 мг, для детей 7 - 10 лет 20 мг; высшие суточные дозы - соответственно 15 и 60 мг.

При лечении алкоголизма мезапам назначают в средних суточных дозах в течение 1-2 нед.

Несмотря на меньшее угнетающее влияние на ЦНС, мезапам должны с осторожностью применять лица, работа которых требует быстрой психической и физической реакции.

При лечении могут наблюдаться сонливость, головокружение, запор, нарушение аккомодации, тахикардия.

Протипопоказания такие же, как для хлозепида.

Формы выпуска: таблетки по 0, 01 г (10 мг) и гранулы для приготовления суспензии. Гранулы мезапама для детей (Cranulae Mezapami pro infantibus) белого цвета с желтоватым оттенком; выпускают в банках оранжевого стекла вместимостыо 150 мл с меткой, обозначающей 100 мл. В каждой банке 20 г гранул, в которых содержится 0, 04 г (40 мг) мезапама.

Хранение: список Б. В сухом, защищенном от света месте; суспензию, приготовленную из гранул, хранят при температуре + 5 - 10 С не более 14 сут, при комнатной температуре - не более 2 сут.

ГИДАЗЕПАМ (Gidazepamum). 7-Бром-1-(гидразинокарбонил) метил- 5-фенил-1, 2-дигидро-ЗН-1, 4-бензодиазепин-2-он.

Белый или белый со слегка кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим и воде, малорастворим в спирте.

Транквилизатор, оказывающий анксиолитическое и противосудорожное действие. Отличается от других бензодиазепиновых (и небензодиазепиновых) транквилизаторов наличием активирующего эффекта, слабовыраженным миорелаксантным действием.

Гидазепам назначают взрослым в качестве <дневного> транквилизатора при невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных астениях, мигрени, при состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, напряженностью, навязчивостями, нарушениями сна, а также при эмоциональной лабильности, для купирования синдрома абстиненции при алкоголизме и поддерживающей терапии в период ремиссии больным хроническим алкоголизмом.

Назначают внутрь по 0, 02 - 0, 05 г 3 раза в день, постепенно повышая дозу. Средняя суточная доза при лечении больных с невротическими, неврозоподобными, психопатическими, психоподобными состояниями составляет 0, 06 - 0, 2 г, при мигрени и логоневрозах - 0, 04 - 0, 6 г.

При купировании алкогольных абстинентных состояний начальная доза равна 0, 05 г, средняя суточная - 0, 15 г. Высшая суточная доза при этих состояниях 0, 5 г. В период ремиссии гидазепам применяют в качестве средства поддерживающей терапии при развитии невротических состояний в средней суточной дозе 0, 05 - 0, 15 г.

Длительность курса лечения гидазепамом определяется состоянием больного и переносимостью препарата и составляет от нескольких дней до 3 - 4 мес.

Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как для других бензодиазепиновых транквилизаторов.

Форма выпуска: таблетки по 0, 02 и 0, 05 г (20 и 50 мг).

Хранение: список Б. В сухом, защищенном от света месте.

КЛОБАЗАМ (Сlоbazam) 7-Хлор-1-метил-5-фенил- 1Н - 1, 5-бензодиазепин-2, 4(3Н, 5Н) -дион.

Синонимы: Фризиум, Castilium, Clarmyl, Frisin, Frizium, Maginol, Sentil, Urbanil и др.

Транквилизатор, оказывающий анксиолитическое, а также противосудорожное действие. Рекомендован для применения главным образом при состояниях, сопровождающихся острым и хроническим чувством страха, и как дополнительное средство при лечении эпилепсии (см. Клоназепам). Назначают внутрь при невротических состояниях в дозе 10 - 20 мг, при чувстве страха в дозе 20 30 мг. Детям в возрасте до 3 лет препарат не назначают, старше 3 лет и больным пожилого возраста рекомендуются уменьшенные дозы.

При эпилепсии начальная доза клобазама равна 5 - 15 мг в день, затем дозу постепенно повышают до 80 мг в день (максимальная суточная доза).

Снижать дозу следует также постепенно.

Меры предосторожности и противопоказания такие же, как для других бензодиазепиновых транквилизаторов.

Форма выпуска: таблетки по 5 и 10 мг.

Хранение: список Б.

АЛЬПРАЗОЛАМ (Alprazolam). 8-Хлор- 1 -метил-6-фенил-4Н--триазоло бензодиазепин.

Синонимы: Альпракс, Ксанакс, Нейрол, Alprax, Cassadan, Frontal, Neurol, Prinax, Restil, Solanax, Tafil, Trankimazin, Tricca, Xanax, Xanor, Zotran.

По химическому строению близок к триазоламу (см.), отличается отсутствием атома Сl при фениле в положении 6. У альпразолама менее выражен снотворный эффект. Применяется преимущественно для кратковременного снятия чувства беспокойства, страха, тревоги, лечения сопутствующей депрессии.

Препарат быстро всасывается. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 1 - 2 ч после приема внутрь. Период полувыведения 12 - 15 ч. Частое повторное применение может, однако, привести к кумуляции, особенно при нарушениях функций почек и печени у пожилых людей.

Назначают внутрь взрослым в дозе 0, 25 - 0, 5 мг (0, 00025 - 0, 0005 г) 3 раза в сутки. Высшая суточная доза 3 мг. Ослабленным и престарелым больным назначают по 0, 25 мг 2 - 3 раза в день; в случае необходимости и при хорошей переносимости препарата дозу постепенно увеличивают.

Возможные осложнения, меры предосторожности и противопоказания см. Хлозепид, Сибазон.

Форма выпуска: таблетки по 0, 25 мг белого цвета (яйцевидные) и по 0, 5 мг желтовато-розового цвета.

Обладающих снотворным, а также противосудорожным и седативным действием. Назначаются такие медикаменты больным, которые страдают бессонницей, беспокойством и тревогой. Большинство лекарств данной группы имеют отношение к транквилизаторам. На сегодняшний день медицинские препараты, являющиеся производными бензодиазепина, достигли медицинского прорыва в устранении тревожных состояний наряду с паническими атаками, неврозами, обсессивно-компульсивными расстройствами и нервными тиками.

Список препаратов бензодиазепинов рассмотрим в данной статье.

Цели применения и механизм воздействия

Во врачебной практике производные бензодиазепина применяются с целью лечения различных неврологических болезней:

• Тревожные расстройства. Структуры здравоохранения советуют использовать бензодиазепины при краткосрочной терапии в течение одного месяца. Дозирование напрямую зависит от уровня тревоги, а также от возраста пациента и его состояния здоровья. Подобные транквилизаторы рекомендуется с осторожностью употреблять пожилым людям ввиду риска чрезмерного уровня седации, а также нарушения либо потери сознания.
• Наличие бессонницы. Представленная категория лекарственных препаратов помогает людям быстрее засыпать и увеличивает продолжительность сна. Учитывая то, что транквилизаторы способны вызывать зависимость организма, их следует использовать для краткосрочной терапии тяжелой бессонницы. Инструкцию по применению к «Мидазоламу» рассмотрим ниже.
• Проведение лечения алкогольной зависимости. Бензодиазепины помогают людям с детоксикацией, уменьшая риск негативных последствий на фоне резкой отмены алкогольсодержащих жидкостей. Эти медикаменты значительно облегчают симптомы, а в некоторых случаях могут даже спасти жизнь того или иного пациента.
• Приступы эпилепсии. Некоторые препараты из группы бензодиазепинов могут эффективно предотвращать судорожные припадки.
• Борьба с паническими атаками. Бензодиазепины обладают быстрым антитревожным эффектом, позволяющим применять эти лекарства для избавления от чувства тревоги, которая связана с паническими расстройствами.
• Неврозы различного типа генеза.

Бензодиазепины: список препаратов

Сегодня они широко используются в неврологии и прочих сферах медицины. Ниже приведен список двадцати наиболее востребованных лекарственных препаратов из этой категории:

1. «Нитразепам».
2. «Клоназепам».
3. «Мидазолам».
4. «Гидазепам».
5. «Ниметазепам».
6. «Флунитразепам».
7. «Алпразолам».
8. «Диазепам».
9. «Клобазам».
10. «Мидазолам».
11. «Лоразепам».
12. «Клоразапат».
13. «Лопразолам».
14. «Хлордиазепоксид».
15. «Феназепам».
16. «Триазолам».
17. «Гидазепам».
18. «Бромазепам».
19. «Темазепам».
20. «Флуразепам».

Рассмотрим более подробно показания к применению вышеуказанных препаратов, а также особенности терапевтических курсов и рекомендуемые дозировки каждого из этих бензодиазепинов.

Препарат «Мидазолам»

Согласно инструкции по применению, «Мидазолам» назначается пациентам для устранения бессонницы наряду с купированием острых эпилептических припадков. Это лекарство вводят внутривенно и внутримышечно. В целях проведения экстренного лечения различных припадков у детей препарат «Мидазолам» применяют интраназально либо интратекально. Какие еще входят препараты в список бензодиазепинов?

«Гидазепам»

«Гидазепам» отличается противосудорожным эффектом. помогает устранить эмоциональное волнение наряду с чувством тревоги и страхами. В аптеках он продается в таблетках (20 и 50 мг), которые следует глотать, не разжевывая. Суточная доза, как правило, составляет от 75 до 150 мг. Точную дозировку должен назначить лечащий врач.

Лекарственное средство «Диазепам»

«Диазепам» можно охарактеризовать как противосудорожное и гипноседативное лекарство. Его суточная дозировка составляет от двух до пятнадцати миллиграмм. При такой норме лекарство будет производить на организм стимулирующий эффект. При употреблении более 15 мг средство будет оказывать седативное воздействие. Следует учитывать, что максимальная доза этого препарата не должна превышать 60 мг в сутки. Это лекарство необходимо употреблять перорально.

Медикамент «Клоназепам»

Средство «Клоназепам» выпускают в форме таблеток по 2 мг. Этот лекарственный препарат может снижать тонус скелетной мускулатуры, оказывая снотворное воздействие на организм человека. Первоначальная суточная доза не должна превышать 1,5 мг.

«Клобазам»

«Клобазам» принадлежит к бензодиазепинам с противосудорожным действием. Препарат продается в таблетках, которые обладают успокаивающим, а также противосудорожным действием. Для больных взрослой возрастной категории дневная дозировка составляет от 20 до 30 мг, а для детей от трех лет следует использовать половину этой нормы.

Средство «Лоразепам»

«Лоразепам» оказывает противотревожный и противосудорожный эффект. Принимают этот препарат внутрь по 2-3 мг в сутки. Продолжительность первого лечебного курса не должна превышать одну неделю.

«Клоразепат»

«Клоразепат» - это аналог «Мидазолама», его следует принимать на фоне парциальных эпилептических припадков, панических расстройств и тревожности. Доступен препарат в форме капсул с 5 мг действующего вещества. Маленьким пациентам до 12 лет рекомендуется употреблять не больше 60 мг в сутки, а взрослым эту дозировку можно увеличить в полтора раза.

Препарат «Хлордиазепоксид»

«Хлордиазепоксид» выпускают в форме таблеток и драже. Это лекарство оказывает противосудорожное и седативное действие. Согласно схеме приема, этот препарат рекомендуется употреблять по 5-10 мг до четырех раз в день.

«Феназепам»

Лекарство «Феназепам» и аналоги препарата отличаются противосудорожным и миорелаксантным, то есть расслабляющим мышцы, воздействием. В аптеках этот препарат реализуется в форме таблеток по 1 мг. Его следует принимать по полтаблетки два-три раза в день.

Лекарственный препарат «Гидазепам»

«Гидазепам» оказывает противотревожное и противосудорожное действие. Доступно это средство в форме таблеток по 20 и 50 мг. Его следует принимать по три таблетки в сутки. Дозирование данного препарата рекомендуется постепенно увеличивать.

«Алпразолам»

Лекарство «Алпразолам» служит антидепрессивным снотворным, а кроме того, действует как противосудорожное средство. Выпускают «Алпразолам» в форме таблеток по 1 мг. На фоне панических атак назначается по полтаблетки этого препарата два-три раза в день. Многим прописывают бензодиазепины с анксиолитическим действием.

Медикамент «Бромазепам»

«Бромазепам» также производится в виде таблеток. следует принимать на фоне тревожно-депрессивных состояний и неврологических расстройств. Дозировка данного препарата подбирается индивидуально. В среднем назначается до 3 мг дважды в день.

«Лопразолам»

«Лопразолам» оказывает анксиолитический, противосудорожный, гипнотический, успокаивающий и релаксантный эффект. В целях проведения терапии бессонницы доза данного препарата должна составлять 1 мг перед сном.

Лекарство «Флунитразепам»

Как указывает инструкция по применению, «Флунитразепам» оказывает седативный, противосудорожный и снотворный эффект. Эти таблетки употребляют для лечения бессонницы. Взрослым рекомендуется по 1-2 мг, а пожилым и детям по половине этой нормы перед сном.

«Темазепам»

Препарат «Темазепам» назначают пациентам для борьбы с неврозами и психопатией, а также при нарушениях сна различного генеза. Таблетки следует принимать внутрь (до 30 мг в день) перед сном.

Остальные препараты

«Флуразепам» используют при лечении бессонницы. Это лекарственное средство помогает людям быстрее засыпать, а также снижает количество пробуждений за ночь, увеличивая таким образом общую продолжительность сна. В рамках дозирования следует принимать до 30 мг препарата непосредственно перед сном.

«Мидазолам» выпускают в либо раствора для внутривенного, а также внутримышечного введения. Назначают это лекарство для непродолжительного лечения бессонницы у пациентов. Принимать это лекарство нужно внутрь. При бессоннице средняя доза не должна превышать 15 мг в день. Таблетки необходимо проглатывать целиком, не разжевывая. Бензодиазепины со снотворным действием - очень популярное средство терапии.

«Ниметазепам» реализуется в аптеках в форме таблеток по 5 мг. Назначается этот препарат для борьбы с расстройствами сна, неврозами и шизофренией. Применять представленное лекарство следует один раз в день за полчаса до сна. Суточная норма для взрослых составляет от 5-10 мг в день. Детям разрешено до пяти миллиграмм в сутки.

«Триазолам» - аналог «Феназепама», также его назначают для борьбы с бессонницей. Выпускается препарат в таблетках. Следует отметить, что продолжительность приема данного средства не должна превышать три месяца. Максимальная дозировка - 1 мг за полчаса до сна.

«Нитразепам» эффективно справляется с такими явлениями, как судороги и бессонница. Назначается это лекарство в роли Его следует употреблять до 5 мг один раз в день за полчаса перед сном.

Бензодиазепины и синдром отмены

Общеизвестно, что препараты кратковременного действия при отмене влекут за собой интенсивную, но при этом кратковременную реакцию организма, которая может начаться уже в течение 24 часов после прекращения лечения.

Время, которое требуется для безопасной и поступательной отмены бензодиазепинов, напрямую зависит от индивидуальных особенностей организма того или иного пациента, а кроме того, от типа лекарственного препарата и способности человека справляться со стрессом, который связан с отменой, равно как и с изначальными причинами употребления средства. Как правило, периоды отмены таких препаратов варьируются от четырех недель до полугода, а в ряде некоторых случаев могут превышать и год. Механизм действия бензодиазепинов должен обязательно учитываться в терапии.

Чересчур быстрый вывод таких лекарств из организма способен привести к возникновению тяжелых симптомов отмены. Поэтому подобный процесс обязательно должен проходить под строгим наблюдением лечащего врача. Правильный вывод медицинского препарата из употребления возможен за счет постепенного снижения дозировки.

Таким образом, учитывая, что транквилизаторы бензодиазепинового типа имеют отношение к категории лекарственных средств, которые оказывают успокоительное и противосудорожное воздействие, схему их приема должен назначать исключительно лечащий врач. При условии соблюдения рекомендуемых доз и курса приема представленные медикаменты являются относительно безопасными и отличаются высокой степенью клинической эффективности. Их побочное действие наряду с токсичностью, как правило, незначительно. На сегодняшний день современная медицина пока еще не может похвастаться альтернативными и более совершенными препаратами, которые могли бы стать заменой для данной категории лекарственных средств.

Мы рассмотрели список препаратов-бензодиазепинов.

– зависимость от снотворных, успокоительных и противотревожных средств из группы бензодиазепинов. Встречается достаточно часто в силу широкой распространенности бензодиазепинов. Может возникать как при бесконтрольном употреблении с целью получения удовольствия, так и при приеме по медицинским показаниям. Симптомы напоминают алкогольное опьянение, наблюдается дезориентация, нарушения координации, болтливость, невнятная речь и снижение мышечного тонуса. При постоянном длительном употреблении возможно развитие зависимости.

Общие сведения

Злоупотребление бензодиазепинами – достаточно распространенная зависимость. Ее отличительной особенностью является большое количество социально благополучных пациентов среднего и пожилого возраста. Многие больные, страдающие зависимостью от бензодиазепинов, принимали или принимают препараты данной группы по назначению психиатра или психотерапевта. Вместе с тем, зависимость от бензодиазепинов встречается и среди молодежи, а также людей, злоупотребляющих наркотиками и алкоголем .

К бензодиазепинам не развивается такой выраженной тяги, как к барбитуратам , алкоголю или наркотикам. При прекращении употребления возникает синдром отмены , однако основными проблемами в случае существования зависимости обычно являются побочные эффекты: сонливость, вялость, снижение подвижности, замедление реакции, антероградная амнезия и т. д. Из-за замедления реакции бензодиазепины могут становиться причиной автомобильных аварий и несчастных случаев на производстве. При длительном приеме наблюдаются своеобразные личностные изменения: очерствление, эгоистичность и склонность к нарушению нравственных норм. Лечением зависимости от бензодиазепинов занимаются специалисты в области наркологии .

Бензодиазепины

Бензодиазепины – большая группа препаратов, оказывающих снотворное, успокоительное и противотревожное действие. Кроме того, бензодиазепины способствуют расслаблению мышц и препятствуют возникновению судорог. Лекарственные средства из группы бензодиазепинов назначают для устранения физиологических и психологических проявлений беспокойства. Беспокойство является сложным состоянием, сопровождающимся патологическими проявлениями со стороны мышц (излишнее напряжение, подергивания, судороги), вегетативной симптоматикой (сердцебиением, повышенной потливостью, приливами крови, тяжестью в желудке и т. д.), настороженностью (нарушениями сна , повышенным вниманием, беспокойством), страхами и тревожными предчувствиями.

В последние десятилетия из-за напряженного ритма жизни и большого количества стрессов беспокойство и панические атаки стали чрезвычайно распространенной проблемой. Бензодиазепины оказались наиболее безопасными лекарственными препаратами, позволяющими устранить все вышеперечисленные проявления беспокойства. Они малотоксичны, не вызывают такой выраженной зависимости, как барбитураты или алкоголь и при этом в терапевтических дозах не провоцируют развития подавленности и двигательных расстройств.

Бензодиазепины широко распространились в мире в 50-60 годы прошлого века. По статистике, в настоящее время они занимают второе место по частоте употребления после сердечно-сосудистых средств. Во многих странах бензодиазепины можно приобрести без назначения врача. Наряду с противотревожным эффектом они оказывают антиконвульсивное действие, поэтому препараты данной группы применяют не только при стрессах, бессоннице , тревожных расстройствах и панических состояниях , но и при некоторых судорожных синдромах.

Развитие зависимости от бензодиазепинов

Зависимость обычно возникает в результате постоянной передозировки или длительного регулярного приема препарата. Пациенту кажется, что терапевтической дозы недостаточно – и он раз за разом превышает дозу, надеясь полностью избавиться от неприятных симптомов. Зависимость от бензодиазепинов чаще возникает при постоянном употреблении, поэтому при необходимости длительного приема препараты назначают прерывистыми курсами. Некоторые больные боятся возвращения симптомов и, несмотря на рекомендации врача, продолжают употреблять препараты даже во время перерывов.

Бензодиазепины являются симптоматическими средствами, устраняющими тревогу, но не влияющими на причины ее появления. Если во время планового приема бензодиазепинов больному не удалось решить проблему, являющуюся источником повышенной тревожности, при отмене препарата беспокойство возникает снова. Это побуждает пациента продолжить употребление препарата даже после указанного психотерапевтом или психиатром срока. Зависимость от бензодиазепинов развивается уже спустя 6-8 недель после регулярного приема. Синдром отмены в сочетании с возвратом тревоги, страхов, беспокойства или нарушений сна стимулируют больного к дальнейшему употреблению.

Существует и другой вариант – некоторые пациенты изначально принимают бензодиазепины в попытке достичь эйфории. Иногда такие больные специально симулируют симптомы каких-то заболеваний, чтобы получить препарат по рецепту врача. В крупных городах существует «черный рынок» бензодиазепинов. При бесконтрольном приеме бензодиазепинов обычно наблюдается значительное превышение терапевтической дозы (иногда – в сотни раз). Достаточно часто встречается сочетанная зависимость от бензодиазепинов и других психоактивных веществ, возникающая при попытках достичь более яркой эйфории или устранить абстинентный синдром при приеме кокаина , опиатов и алкоголя.

Симптомы злоупотребления бензодиазепинами

Симптомы бензодиазепинового опьянения напоминают картину опьянения барбитуратами. При приеме большинства препаратов возникает сонливость, заторможенность, нарушения координации и расслабление мышц. Иногда наблюдается немотивированная двигательная активность, подъем настроения, неустойчивое настроение, суетливость и нецеленаправленная активность. Эти проявления сопровождаются уменьшением четкости восприятия, затруднением при переключении внимания и снижением скорости реакций.

При осмотре пациенты напоминают людей, находящихся в состоянии сильного алкогольного опьянения. Они пошатываются при стоянии и ходьбе, промахиваются при попытке взять в руку какой-то предмет и т. д. Речь неразборчива. Наблюдаются персеверации – навязчивые повторения слов или фраз, неоднократное воспроизведение движений, повторение эмоций и ощущений. Зрачки расширены, кожа бледная, язык с беловатым налетом. Выявляется сухость слизистых оболочек. Тонус мышц снижен. Через несколько часов после приема опьянение переходит в выраженную слабость и вялость. Нередко пациент засыпает. Остаточные эффекты бензодиазепинов полностью исчезают в течение суток.

При постоянном приеме бензодиазепинов возрастает толерантность, для достижения состояния эйфории требуется увеличение дозы. Нарушения координации движений и статическая атаксия становятся менее выраженными. Остальные эффекты сохраняются, при этом отмечается удлинение периода постэффектов – вялости и слабости, к которым добавляется подавленность и безразличие. Может возникать плаксивость и раздражительность. При приеме больших доз возможны нарушения сознания и эпизоды возбуждения, сопровождающиеся галлюцинациями. Изредка развиваются психозы, напоминающие делирий . Передозировка сопровождается прогрессирующими нарушениями сознания, ухудшением деятельности дыхательной, сердечно-сосудистой и мочевыводящей систем.

Абстинентный синдром проявляется комплексом соматоневрологических и психических нарушений. Наблюдается тахикардия , снижение артериального давления , повышенная потливость, тремор пальцев рук, нерезко выраженные нарушения координации движений, бледность кожных покровов, расширение зрачков, горизонтальный нистагм и диспепсические расстройства. Возможно повышение температуры, головная боль и головокружения. Изменение психического и эмоционального состояния проявляется подавленностью, утомляемостью, дисфорией, внутренним напряжением, бессонницей, ночными кошмарами, тревожностью и беспокойством. Иногда возникает деперсонализация.

Продолжительность абстиненции при прекращении употребления препаратов обычно составляет 2-3 недели. Иногда отдельные проявления абстинентного синдрома сохраняются в течение нескольких месяцев. В период абстиненции у некоторых больных возникают судорожные припадки . Возможны психозы с нарушениями сознания, выраженной тревогой, снижением настроения, параноидными расстройствами , галлюцинациями и деперсонализацией.

Продолжительное злоупотребление бензодиазепинами может становиться причиной своеобразного расстройства личности. Нарушается память, страдает интеллект, отмечается оскудение мимики, лицо больного напоминает маску. Движения и речь замедляются. Характерно эгоистичное поведение, склонность к нарушению нравственных норм, грубость, жестокость и черствость по отношению к окружающим. Отмечается снижение работоспособности, плохая переносимость умственных и физических нагрузок.

Лечение и прогноз при злоупотреблении бензодиазепинами

В зависимости от выраженности симптоматики лечение может осуществляться в амбулаторных условиях, в условиях наркологического или психиатрического отделения. При небольшом стаже употребления возможна единовременная отмена психоактивного средства. При продолжительном приеме и выраженном абстинентном синдроме препарат либо отменяют постепенно, плавно уменьшая дозу, либо заменяют другим лекарственным средством из этой же группы, а затем так же снижают дозу. Лечение проводится на фоне индивидуальной или групповой психотерапии . В последующем пациент находится под наблюдением нарколога .

Прогноз при зависимости от бензодиазепинов достаточно благоприятный. Заметный дефект личности вследствие употребления препаратов развивается лишь у небольшого количества больных, в остальных случаях после отмены бензодиазепинов наблюдается постепенное исчезновение симптомов и полное или практически полное восстановление. Как и при других зависимостях, важной составляющей успешного лечения является желание больного отказаться от злоупотребления психоактивным веществом.

Злоупотребление, формирующееся при регулярном приёме препаратов группы бензодиазепинов, приводит к наркотической (токсикоманической) зависимости. Эти психоактивные вещества имеют общее сходное структурное химическое строение.

Каждому средству этого класса медикаментов в разной степени свойственны следующие эффекты:

• седативный (успокаивающий, транквилизирующий);
• снотворный;
• анксиолитический (устраняющий тревожность);
• миорелаксирующий (убирающий чрезмерное мышечное напряжение, как поперечнополосатой, так и гладкой мускулатуры);
• противосудорожный.

При их употреблении возникает своеобразное психическое состояние, сродни алкогольному, или опьянению . Именно оно является причиной, по которой принимающий без особой надобности бензодиазепины человек старается вновь и вновь добиться этих ощущений. Если приём препаратов идёт не по назначению врача и без контроля, то при превышении определённого терапевтического интервала времени возникает психическая и физическая тяга к лекарству.

Обратите внимание : формирующееся привыкание (отсутствие ожидаемого эффекта от привычных доз) приводит к приёму увеличенного количества бензодиазепинов.

Общие данные о бензодиазепинах

Классификация препаратов этого ряда достаточно объёмная, но наша задача несколько другая – рассмотреть развитие болезненного злоупотребления этими средствами. Отметим лишь, что бензодиазепины бывают трёх видов: короткого, среднего и длительного действия.

История появлений первого бензодиазепина – Хлордиазепоксида (Либриума) начинается с 1955 года на основании экспериментальных работ Л. Стернбаха. Спустя 4 года был синтезирован следующий препарат – Диазепам . Благодаря своему положительному влиянию новая группа веществ стала активно использоваться во многих областях медицины. Но уже к 80-м годам XX века медики всеръёз столкнулись с массовым развитием злоупотреблений бензодиазепинами. Стало ясно, что препараты требуют особого контроля при назначении. Несмотря на продолжающиеся работы по нахождению новых видов лекарств этой группы, которые не будут вызывать зависимости, проблема остаётся на том же уровне.

Список бензодиазепинов и стандартная дозировка приведены в таблице:

Наркотический эффект бензодиазепинов основан на изменении качества гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), усилении её влияния на нейроны, приводящее к противотревожному и успокаивающему эффектам.

Когда применяются бензодиазепины, особенности эффектов

Препараты назначают при лечении психических нарушений на фоне при хроническом алкоголизме, для предупреждения и смягчения , в практике лечения . Особенно эти лекарства эффективны для устранения , тревожных состояний, нарушений сна.

Следует помнить, что при беременности, кормлении грудью и в пожилом возрасте бензодиазепины дают нежелательное действие намного чаще, чем у других категорий людей.

Парадоксальные реакции и побочные эффекты

В некоторых случаях на фоне приёма, вместо ожидаемого результата могут наступить:

• учащение и усиление судорожных проявлений;
• приступы агрессии, злобности, импульсивности;
• суицидальные формы поведения, выраженная ;
• сексуальные нарушения;
• , мышления;
• речевые дефекты;
• патологические изменения в кишечнике, потеря аппетита, токсическое поражение печени.

Развитие зависимости при злоупотреблении бензодиазепинами

Постоянное, бесконтрольное злоупотребление лекарствами приводит к постепенному развитию привыкания. Эффект терапии уменьшается. Это заставляет пациентов повышать дозу и кратность приёма медикаментов. Беспрерывный приём бензодиазепинов формирует психическую тягу и физическую зависимость .

Обратите внимание : чтобы избежать психических осложнений, следует периодически прекращать приём лекарств, замещая их другими, или вообще ничего не принимая.

Пациентам следует знать, что эта группа веществ способна лишь устранить проявления недомоганий, но не излечить их. Чтобы уйти от болезни, следует искоренить её причину. Поэтому, очень важно проводить главное «этиотропное» лечение, пока действуют бензодиазепины.

Терапевтические сроки приема не должны превышать 2-3 месяца. Если за это время не удастся устранить причины, вызвавшие основные проявления болезни, то после отмены препаратов у пациентов разовьётся синдром отмены (возврат страхов, тревожности и т.д.), причём возможно в более сильной форме – синдром рикошета.

При невылеченных случаях больные быстро возвращаются к основному препарату. Проявления зависимости постепенно нарастают.

В некоторых случаях при помощи бензодиазепинов люди, принимающие наркотики, пытаются уйти от их влияния, смягчить наркотическую абстиненцию. Чаще всего это заканчивается формированием нового вида полинаркомании, а спустя время – развитием тяжёлой бензодиазепиновой зависимости.

Как проявляется злоупотребление бензодиазепинами

Для влияния препаратов этого ряда характерно:

• ощущение полного успокоения, сонливости, нарушением координации и замедленностью движений;
• наступление в теле ощущения расслабления;
• улучшение настроения (но возможны его перепады);
• периодическое развитие двигательной и нецеленаправленной активности;
• затруднённое восприятие внешних раздражителей, замедленность переключаемости внимания;
• снижение общей скорости психических реакций.

Обратите внимание : проявление бензодиазепинового опьянения большинством признаков напоминает таковое при барбитуратах и алкоголе.

При осмотре пациента врач обращает внимание на:

Явления постепенно нарастают, пациент через несколько часов засыпает. После пробуждения остаётся выраженная слабость и эмоциональное «отупение». Постепенно проявления уходят.

Постоянный приём лекарств формирует привыкание к лекарству, растёт толерантность (малочувствительность к обычным дозам). Отсутствие привычных ощущений вынуждает пациентов постоянно повышать дозу. На первое место в опьянении выходят психические изменения, а проблемы дискоординации уменьшаются. Дозы зависимых от бензодиазепинов людей могут многократно превышать разовые и суточные.

Синдром отмены, бензодиазепиновая абстиненция

Во время воздержания нарастают тягостные ощущения, требующие приёма очередной дозы. То есть всё более явным становится синдром отмены. Пациент все более активно начинает искать повод и возможности приёма препаратов.

У зависимого появляется:

• выраженная бледность, вялость, подавленность;
• раздражительность с капризничаньем и плаксивостью, даже у мужчин;
• частота сердечных сокращений резко увеличивается, давление снижается, пациент обильно потеет;
• пальцы рук
• зрачки резко расширяются;
• выраженная ;
• нарушения сна с кошмарными, часто прерывающимися сновидениями;

В более тяжёлых случаях могут возникнуть судорожные припадки, с галлюцинаторными переживаниями, и поступки. У некоторых больных развивается деперсонализация.

Обратите внимание: абстиненция может длиться около 2-3 недель и больше, в зависимости от индивидуальных особенностей.

Со временем, течение злоупотребления бензодиазепинами осложняется психопатизацией и расстройствами личности. У пациентов возникают выраженные , нарушаются интеллектуальные возможности, наступает оскудение эмоциональной окраски, лицо приобретает масковидность. У человека прогрессирует эгоцентризм, нравственные перекосы (весь мир ему что-то должен). В чертах характера проявляется грубость и хамство, безразличие к окружающим, жестокость. Умственные нагрузки даются с трудом. Способность к физическому труду снижена.

Передозировка при злоупотреблением бензодиазепинов

Передозировки бензодиазепинами случаются в редких случаях. Отравляющее действие этих препаратов чаще встречается при комбинированном их применении с алкоголем, наркотиками опиатной группы, антидепрессантами трициклического ряда.

Передозировка проявляется:

• выраженной , переходящей в ступор и кому;
• нарушением функций глазных яблок с нистагмом (маятникообразным движением);
• проблемами с речью;
• сфинктерными расстройствами;
• остановкой дыхания и сердечной деятельности.

Лечение злоупотребления бензодиазепинами

Лечение бензодиазепиновой зависимости имеет ряд особенностей. Если состояние пациента позволяет, то проводить его можно в амбулаторном режиме. Тяжёлые случаи, особенно сочетанной зависимости, требуют условий стационара.

Вопрос о прекращении приёма рассматривается в индивидуальном порядке. Для правильного подхода необходимо учесть много факторов. Оптимальным решением будет одномоментное, полное прекращение употребления препарата. Хотя некоторые наркологи используют и ступенчатое снижение дозы . Практика показывает, что резкий «обрыв» приёма даёт более действенные результаты, даже при высоких дозах бензодиазепинов.

У большинства пациентов на фоне отмены развиваются очень сильные депрессии, страх смерти, потеря массы тела, астения.

В этом случае опытный нарколог подбирает необходимый . Последние годы очень хорошо зарекомендовал себя препарат – Триттико . При его помощи абстинентный синдром смягчается и проходит практически безболезненно. Обычно хватает нескольких месяцев для того, чтобы устранить все негативные проявления абстиненции. Триттико действует очень мягко и не содержит жёстких противопоказаний.

После ухода от антидепрессантов придётся длительное время устранять последствия астении. Для этой цели наиболее подходят . Подбирать их следует в зависимости от доминирующих остаточных явлений. Иногда требуются ноотропы со стимулирующим эффектом, иногда – наоборот, с успокаивающим действием. Приём этой группы лекарств может понадобиться достаточно длительное время, так как после бензодиазепиновой зависимости остаётся выраженное повреждение мнестических функций у больного.

Важно поддержать деятельность сердца (наиболее оптимально – ), и печени. Длительный приём бензодиазепинов оказывает выраженную нагрузку на печёночные клетки. Поэтому применение гепатопротекторов в короткие сроки устраняет токсическое влияние. Из современных защищающих и очищающих от токсинов печёночных лекарств можно особое внимание уделить Гепадифу, как в инъекционной, так и в капсульной форме.

Важная роль отводится психотерапии. Методики внушения и убеждения, являющиеся основной формой воздействия этого метода лечения применяются как индивидуально, так и в групповых вариантах воздействия.

Гипнотерапия позволяет закрепить мотивационные цели, основанные на отказе от бензодиазепинов.

После окончания лечения у психиатров-наркологов эстафету психотерапии принимают психологи. От их умения стабилизировать психические процессы у выздоравливающего пациента зависит длительность ремиссии.

Лотин Александр, медицинский обозреватель

Бензодиазепины обладают анксиолитическим, седативным, противосудорожным и миорелаксирующим свойствами, каждое из которых используется в клинической практике. В настоящее время синтезировано большое количество бензодиазепиновых препаратов (табл. 5.1). Кроме того, в США зарегистрированы два препарата (золпидем и залеплон) [В России зарегистрирован препарат зопиклон (имован). Залеплон в России не зарегистрирован. - Прим. ред. ], отличающиеся от бензодиазепинов по структуре, но имеющие сходный механизм действия. До появления бензодиазепинов в 1960 году для лечения тревоги и бессонницы применялось множество других соединений. В начале века использовали бромиды; в 40-е годы - этиловый спирт и его структурные аналоги, например паральдегид и хлоралгидрат; в 50-е годы - барбитураты и производные пропандиола, включая мепробамат.

Таблица 5.1. Транквилизаторы и снотворные

а - Для ускорения действия таблетки иногда принимаются под язык (сублингвально). - Прим. ред.

б - Небензодиазепиновые препараты. - Прим. ред.

в - Выпускаются с клидиниум бромидом (Либракс*, Клипоксид*) и амитриптилином (Лимбитрол*, Амиксид**).

г - Клоназепам применяется также и как противоэпилептическое средство. - Прим. ред.

☼ - Дневные транквилизаторы. - Прим. ред.

∆ - Снотворные препараты (гипнотики). - Прим. ред.

Прим. ред.

Прим. ред.

Бензодиазепины, подобно другим седативно-снотворным препаратам, оказывают угнетающее воздействие на центральную нервную систему (ЦНС). В относительно низких дозах они проявляют анксиолитические свойства, а в более высоких дозах - седативно-снотворные (т. е. вызывают седацию или оказывают снотворный эффект). Бензодиазепины обладают рядом очевидных преимуществ перед другими группами седативных препаратов. В отличие от барбитуратов и их аналогов бензодиазепины обладают: а) более широким диапазоном доз между анксиолитическим и седативным эффектом; б) более редким развитием привыкания или зависимости; в) меньшим риском злоупотребления; г) более высоким соотношением между средней летальной и средней эффективной дозами (LD50:ED50). Действительно, передозировка барбитуратов и препаратов с аналогичным механизмом действия может вызывать развитие комы, остановки дыхания и смерть, в то время как смерть в результате передозировки бензодиазепинов наступает редко. С момента появления бензодиазепинов в медицинской практике число случаев умышленного или случайного отравления лекарственными препаратами заметно сократилось. Учитывая преимущества бензодиазепинов, использование большинства старых препаратов (например, секобарбитала, фенобарбитала, мепробамата, глутетимида или этхлорвинола) для достижения анксиолитического или седативного эффекта неоправданно. В настоящее время выпускаются также небензодиазепиновые препараты с относительно селективным сродством к бензодиазепиновым рецепторам 1-го типа. Обнаружено, что они обладают некоторыми преимуществами перед бензодиазепинами при лечении бессонницы.

Бензодиазепины

Широкое использование бензодиазепинов в общей медицинской практике у больных с жалобами на тревогу и бессонницу обусловлено сочетанием эффективности и относительной безопасности. Бензодиазепины в настоящее время используются достаточно широко, несмотря на то, что за последние 20 лет стали назначаться значительно реже, поскольку участились случаи привыкания и злоупотребления. Действительно, при длительном применении даже терапевтических доз бензодиазепинов (6 месяцев и более) высок риск развития зависимости или синдрома отмены. Однако чаще всего зависимость вызывают высокопотентные препараты кратковременного действия. Тем не менее риск развития зависимости при правильном использовании бензодиазепинов сильно преувеличен. У многих больных длительная терапия бензодиазепинами вызывает улучшение состояния без развития серьезных побочных эффектов. Вполне вероятно, что излишние опасения развития привыкания служат причиной прекращения потенциально эффективной терапии у многих тревожных больных. С другой стороны, при выборе препарата врач должен учитывать, что некоторые высокопотентные короткодействующие препараты, такие как алпразолам и лоразепам, могут вызывать формирование зависимости. В целом не следует отказываться от применения бензодиазепинов, следуя предубеждениям, однако назначение бензодиазепинов требует тщательной диагностической оценки состояния больного. Рациональное применение бензодиазепинов базируется на следующих принципах:

1. Наличие синдрома, который отвечает на применение бензодиазепинов.

2. Использование по возможности немедикаментозных методов лечения.

3. Правильная оценка продолжительности терапии (избегая длительного лечения бессонницы, но учитывая, что многие тревожные расстройства требуют длительной терапии).

4. Учет соотношения между риском и эффективностью лечения бензодиазепинами (например, бензодиазепины не следует применять, если в анамнезе имеется алкогольная или лекарственная зависимость, за исключением тех случаев, когда присутствуют абсолютные показания, отсутствует другая альтернатива и терапия близится к завершению).

5. Подбор дозировки таким образом, чтобы терапевтический эффект был максимальным, а побочные эффекты (например, сонливость) - минимальны.

6. Контроль возможности злоупотребления (когда доза повышается без необходимости или в тайне от других).

7. Постепенная отмена препарата после соответствующей проверки, определяющей необходимость дальнейшего лечения.

8. Пересмотр диагноза и терапевтической стратегии; если эффективность терапии недостаточна, необходимо длительно продолжать лечение или использовать более высокие дозы, чем обычно.

Химические свойства

Бензодиазепины - это группа близкородственных препаратов. Название бензодиазепины отражает общие структурные особенности - бензольное кольцо, соединенное с семичленным диазепиновым кольцом.

Фармакология

Развитие зависимости

Основная фармакологическая проблема, связанная с использованием бензодиазепинов, заключается в их способности вызывать развитие зависимости, что связано с высоким риском появления синдрома отмены, чаще всего после длительного курса терапии. Длительное назначение бензодиазепинов обычно требуется при лечении панического расстройства и генерализованного тревожного расстройства, имеющих хроническое течение. Симптомы отмены могут являться существенным ограничением при проведении терапии, приводя к появлению чувства дискомфорта и затрудняя своевременное прекращение лечения. Фармакологическую зависимость часто путают с привыканием к лекарственным препаратам ,что значительно усложняет клиническое использование бензодиазепинов.

Зависимость подразумевает возникновение патологических абстинентных симптомов после внезапного прекращения приема препарата. Раньше считалось, что физическая зависимость, которая проявляется симптомами отмены (такими как тремор или повышение артериального давления), возникающими после прекращения приема препарата, служит основным индикатором привыкания к лекарственному препарату. В настоящее время эта концепция подверглась пересмотру. Некоторые препараты, к которым развивается сильное привыкание, например кокаин, не вызывают физического синдрома отмены. Кроме того, многие лекарственные средства, например антигипертензивные препараты клонидин и пропранолол, могут вызывать физическую зависимость (т. е. возобновление симптомов гипертонии или стенокардии после отмены препарата), не формируя аддиктивного поведения. Сейчас под привыканием подразумевается не физическая зависимость, а совокупность когнитивных, аффективных, поведенческих и физиологических признаков, которые указывают на неодолимую тягу к препарату и неспособность контролировать его потребление, несмотря на такие отрицательные последствия, как появление соматических заболеваний, нарушение жизненного уклада и заметное затруднение интерперсонального общения.

В IV издании руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV) термин «привыкание» не употребляется, поскольку имеет множество неточных и неправильных толкований. Однако при использовании в DSM-III и DSM-IV термина «лекарственная зависимость» повышается вероятность серьезных разногласий по поводу применения бензодиазепинов (и наркотических анальгетиков) как среди врачей, так и среди пациентов. У больных в терминальной стадии рака, испытывающих сильные боли, может развиться психическая и физическая зависимость от наркотических анальгетиков, но не развивается привыкание. Это означает, что контроль над лекарственным препаратом не теряется и не развивается поведение, характеризующееся постоянными поисками препарата. Более того, когда боль проходит, больной не испытывает потребности в препарате. Зависимость от бензодиазепинов может развиться у больных с паническим расстройством. При резком прекращении приема препарата у таких больных может возникнуть рецидив тревоги и даже симптомы отмены (например, тахикардия), но при этом отсутствует аддиктивное поведение. Путаница в понимании зависимости и привыкания может вызывать у больного ненужное беспокойство и, что более важно, способствовать назначению заниженных дозировок препарата, даже когда препарат принимается по назначению врача. Хотя больные, злоупотребляющие различными препаратами, действительно могут неправильно применять бензодиазепины и, в полном смысле слова, привыкать к ним, в целом бензодиазепины вызывают привыкание в гораздо меньшей степени, чем опиоиды, кокаин, алкоголь, барбитураты или никотин. Законы, ограничивающие применение бензодиазепинов (например, принятые в Нью-Йорке), снизили частоту назначения бензодиазепинов, но могут вести к увеличению применения более опасных и менее эффективных лекарств, таких как мепробамат, метиприлон и барбитураты.

Выбор бензодиазепина

Все бензодиазепины обладают сходным механизмом действия и спектром побочных эффектов. Бензодиазепины являются классом веществ, в котором фармакокинетические свойства препарата играют решающую роль при выборе конкретного лекарственного средства. Лекарственные формы, время развития эффекта, продолжительность действия и способность накапливаться в организме существенно различаются у отдельных препаратов и могут влиять как на частоту развития побочных эффектов, так и на успех терапии в целом. Другим важным фактором, влияющим на выбор бензодиазепина, является сила действия препарата. [Под силой действия препарата подразумевается минимальная доза, действие которой вызывает основной лечебный эффект. Чем меньше эта доза, тем мощнее препарат. - Прим. ред. ] Например, наиболее сильнодействующие средства используются для лечения панического расстройства и некоторых видов эпилепсии.

Способы введения препаратов

Пероральный прием. Большинство бензодиазепинов хорошо всасываются после приема на пустой желудок. Для многих препаратов максимальный уровень в плазме крови достигается в течение 1-3 часов после приема, хотя среди бензодиазепинов этот временной диапазон может сильно варьировать (табл. 5.2). Антациды в значительной степени препятствуют всасыванию бензодиазепинов, поэтому прием бензодиазепинов должен предшествовать приему антацидов.

Таблица 5.2. Бензодиазепиновые препараты

а - Период полувыведения, общий для всех метаболитов. У пожилых больных период полувыведения более длинный (ближе к верхней границе диапазона). У хлордиазепоксида, клоразепата и диазепама имеется долгоживущий активный метаболит десметилдиазепам. При длительном применении препаратов этот активный метаболит отвечает за большую часть их фармакодинамических эффектов.

б - Клоразепат - это неактивное пролекарство. Активным метаболитом является десметилдиазепам.

* - Препарат не зарегистрирован в России. - Прим. ред.

** - Препарат и/или данные добавлены редактором. - Прим. ред.

*** - Речь, по-видимому, идет о дозе препарата, которая позволяет судить о мощности (сравнительной эквивалентности) бензодиазепиновых производных. - Прим. ред.

Скорость наступления эффекта может являться важным фактором при выборе бензодиазепина (табл. 5.2). Например, быстрое развитие эффекта важно в тех случаях, когда необходимо добиться седации или при трудностях с засыпанием. Препараты замедленного действия назначаются в тех случаях, когда отмечаются проблемы со сном в середине ночи. Пик концентрации быстро действующих препаратов выше и короче по сравнению с пиком концентрации медленно действующих препаратов, который ниже и длиннее (рис. 5.1). Психотропные эффекты быстро действующих препаратов, например диазепама или клоразепата, ясно ощущаются больными, поскольку их концентрация изменяется быстро, а пик концентрации достаточно высок. Таким образом, больные могут ощущать как положительные, так и отрицательные эффекты. Некоторые больные ожидают скорейшего начала действия препарата, воспринимая его как терапевтический. Другие больные могут испытывать дисфорию, жалуются на заторможенность и нарушение координации движений. Часто такие больные лучше реагируют на препараты замедленного действия. Поэтому важно тщательно расспрашивать больных о появлении подобных реакций. Больным, склонным к злоупотреблению лекарствами, могут нравиться эффекты, возникающие на пике концентрации бензодиазепина. Поэтому пациентам, у которых в анамнезе отмечалась лекарственная зависимость, лучше назначить препарат замедленного действия (например, оксазепам) или вообще не назначать бензодиазепины.

Рис. 5.1. Сравнение максимальных концентраций, которые достигаются при разных скоростях всасывания. Эти кривые представляют различие концентраций одного и того же препарата при быстром и медленном внутривенном введении. Эти кривые также могут описывать максимальные концентрации для эквивалентных доз двух родственных препаратов с разными скоростями всасывания. Препарат, который всасывается быстрее, достигает более высокой концентрации.

Бензодиазепины заметно различаются по скорости наступления терапевтического эффекта (табл. 5.2), что обеспечивает широкие возможности для выбора препарата. Диазепам быстро всасывается и обычно достигает максимальной концентрации в течение 1 часа после приема per os .

Сублингвальный прием. Некоторые бензодиазепины (негенерические формы лоразепама, алпразолама и триазолама) [Это же касается оригинального отечественного препарата - феназепам. - Прим. ред. ] выпускаются в форме, пригодной как для сублингвального, так и для перорального применения. Оказывается, что скорости достижения максимальной концентрации при сублингвальном и пероральном применении различаются незначительно. Однако сублингвальное применение может быть удобнее в том случае, если больной не может глотать таблетки или принимает препарат на полный желудок, что замедляет всасывание. Кроме того, при ожидании быстрого облегчения симптоматики возрастает эффект плацебо. При сублингвальном применении таблетку следует положить под язык и дать ей раствориться. Сухость во рту может затруднять растворение таблетки. В зависимости от комбинации веществ, генерические формы могут не всасываться сублингвально.

Внутримышечное введение. Всасывание бензодиазепинов после внутримышечной инъекции различается в зависимости от препарата и места введения. В мышцах с хорошим кровоснабжением всасывание происходит быстрее. В частности, считается, что лоразепам, мидазолам и, возможно, диазепам хорошо всасываются в дельтовидной мышце, что делает это место предпочтительнее для внутримышечного введения, чем широкая латеральная мышца или большая ягодичная мышца. Хлордиазепоксид плохо всасывается при внутримышечном введении, вне зависимости от места инъекции.

Внутривенное введение. Бензодиазепины часто используются внутривенно для достижения седации перед операцией или для лечения эпилептических припадков. В психиатрической практике внутривенное введение бензодиазепинов применяется только в экстренных случаях. Внутривенное введение диазепама, лоразепама или мидазолама может быть полезным для лечения нейролептической дистонии гортани в случае неэффективности антихолинергических препаратов (см. главу 2), а также для быстрого достижения седации у больных с выраженным психомоторным возбуждением или при делирии. Среди трех вышеперечисленных препаратов лоразепам действует дольше после однократного внутримышечного введения, так как он медленнее распределяется в жировой ткани, чем диазепам. Распределение в жировой ткани является критическим параметром продолжительности действия препаратов после однократной инъекции (см. раздел о продолжительности действия). Мидазолам характеризуется очень коротким периодом полувыведения.

Бензодиазепины внутривенно следует вводить медленно (в течение одной или двух минут). При слишком быстром введении резко повышается уровень бензодиазепина в плазме крови, что может привести к остановке дыхания (рис. 5.1). Применять бензодиазепины внутривенно могут только опытные медработники, имеющие специальное оборудование для лечения возможной остановки дыхания.

Продолжительность действия

Период полувыведения бензодиазепиновых препаратов не отражает продолжительности клинического эффекта. Клиническая эффективность зависит от присутствия в крови по крайней мере минимально эффективной концентрации препарата, которая соответствует концентрации в хорошо кровоснабжаемых тканях, например в мозге. После однократного приема концентрация препарата может снижаться до неэффективной либо: а) за счет распределения в периферических тканях, например в жировой ткани (эта фаза, обозначаемая как фаза α, характеризуется периодом полураспределения); б) посредством метаболической инактивации или выведения препарата из организма (обозначается как фаза β и характеризуется периодом полувыведения).

Объем распределения представляет собой пространство, занимаемое тканями, в которых может находиться лекарственное соединение. Он определяется растворимостью препарата в жирах и его способностью связываться с клетками тканей. При многократном введении препарата происходит насыщение тканей, и время полувыведения становится более важным параметром, описывающим поведение препарата. Бензодиазепины различаются по времени полураспределения и полувыведения, что объясняет разнообразие их клинических эффектов.

Фармакокинетические особенности имеют важное клиническое значение и учитываются при использовании бензодиазепинов (табл. 5.3). При разовом введении бензодиазепинов (например, в экстренных ситуациях) критическими параметрами являются скорости всасывания и распределения (так как ослабление эффекта бензодиазепинов в большей степени связано с перераспределением в тканях, чем с выведением из организма). При многократном применении, когда произошло насыщение тканей, основное значение приобретает период полувыведения, который определяет устойчивую концентрацию препарата в крови.

Таблица 5.3. Клиническое значение фармакокинетики бензодиазепинов

Ситуации, при которых важно учитывать фармакокинетику однократной дозы

Лечение бессонницы (однократное, на одну ночь)

Проблемы со сном во время смены часовых поясов

Экстренная помощь при выраженной тревоге или возбуждении

Быстрая седация у больных с острыми психозами

Эпилептический статус

Седация перед операцией

Усиление анестезии

Ситуации, при которых важно учитывать фармакокинетику многократного применения бензодиазепинов

Длительное лечение тревоги

Терапия хронической бессонницы

Среднесрочное использование в дополнение к антидепрессантам

Длительное лечение нейролептической акатизии

Данные механизмы можно продемонстрировать на примере двух широко используемых препаратов - диазепама и лоразепама. При приеме диазепама внутрь период полураспределения (фаза α) составляет 2,5 часа, а период полувыведения (фаза β) - более 30 часов. Десметилдиазепам - основной активный метаболит диазепама, увеличивает период полувыведения до 60-100 часов (у пожилых до 200 часов). Это означает, что при однократном приеме эффект диазепама длится относительно недолго за счет быстрого распределения препарата в тканях, а при длительном применении, когда важным параметром становится период полувыведения, диазепам действует достаточно долго (т. е. накапливается в организме в высокой концентрации). Напротив, у лоразепама объем распределения меньше, чем у диазепама, несмотря на относительно короткий период полувыведения (10 часов) и отсутствие активных метаболитов. Поэтому он действует дольше при однократном применении. Следовательно, в экстренных случаях (например, для достижения быстрой седации или при внутривенном введении при эпилептическом статусе) лоразепам может быть предпочтительнее диазепама, поскольку он действует дольше. Однако при длительном применении эффект лоразепама менее продолжителен, чем у диазепама, так как лоразепам не достигает такой высокой концентрации, как диазепам (табл. 5.4).

Таблица 5.4. Клиническое значение продолжительности периода полувыведения при длительном применении

Другая важная проблема, касающаяся продолжительности действия, связана с использованием высокоэффективных коротко действующих бензодиазепинов алпразолама, триазолама и мидазолама и, в меньшей степени, лоразепама. Эти препараты чаще вызывают развитие зависимости, так как быстрое окончание действия приводит к проявлению симптомов отмены. Таким образом, в промежутках между приемами препарата могут возвращаться клинические симптомы, для лечения которых были назначены бензодиазепины. Например, у некоторых больных с паническим расстройством, принимающих алпразолам, в промежутках между приемами препарата возникают рецидивы тревоги, поэтому приходится увеличивать частоту приема до 4-5 раз в сутки. У больных, принимающих для лечения бессонницы триазолам, симптомы зависимости могут проявляться ранними пробуждениями или тревогой. Такие проблемы можно решить, переведя пациента на препарат пролонгированного действия. Например, при лечении панической тревоги алпразолам заменяют на клоназепам (метод описан в разделе «Риск развития зависимости и симптомы отмены»), а в случае бессонницы триазолам заменяют на темазепам или флуразепам.

Метаболизм

Все бензодиазепины, за исключением лоразепама, оксазепама и темазепама, окисляются микросомальными ферментами печени с образованием деметилированных, гидроксилированных и других оксилированных соединений, которые сами по себе обладают фармакологической активностью. Эти активные метаболиты в свою очередь конъюгируют с глюкуроновой кислотой с образованием неактивных глюкуронидов, которые, благодаря своей хорошей растворимости, быстро выводятся с мочой. Основные пути метаболизма бензодиазепинов показаны на рисунке 5.2.

Рис. 5.2. Основные пути метаболизма бензодиазепинов. Жирным шрифтом обозначены соединения, используемые в США. Все соединения слева от пунктирной линии активны, за исключением клоразепата, который является пролекарством для десметилдиазепама.

Некоторые активные метаболиты бензодиазепинов, например десметилдиазепам и десалкилфлуразепам, характеризуются очень длинным периодом полувыведения и при длительном лечении могут стать наиболее фармакологически активными соединениями плазмы крови. С другой стороны, в обычных условиях (за исключением цирроза печени) активные метаболиты алпразолама, триазолама и мидазолама не имеют особого клинического значения.

Лоразепам, оксазепам и темазепам метаболизируются сразу, соединяясь с глюкуроновой кислотой и минуя промежуточные стадии, поэтому активных метаболитов не образуют. В противоположность другим метаболическим превращениям бензодиазепинов, процесс глюкуронизации меньше затрагивается при старении и заболеваниях печени. Поэтому для пожилых больных или больных с циррозом печени препаратами выбора являются лоразепам и оксазепам. При циррозе печени выведение бензодиазепинов, метаболизируемых путем окисления или деметилирования, может уменьшаться в пять раз, поэтому обычные дозы могут привести к интоксикации. Даже такие препараты, как алпразолам, триазолам и мидазолам, при циррозе могут накапливаться в опасной концентрации.

Механизм действия

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной ингибитор нейротрансмиссии в ЦНС. Эта аминокислота действует, связываясь с ГАМК-А рецепторами - лиганд-зависимыми каналами, в которых участок связывания нейромедиатора и ионный канал составляют один макромолекулярный комплекс. Поскольку ионный канал, входящий в состав ГАМК-А рецептора, селективно пропускает внутрь нейрона анионы хлора, активация ГАМК-А рецептора приводит к гиперполяризации нейрона и, таким образом, тормозит запуск потенциала нейропередачи. Механизм действия бензодиазепинов основан на связывании со специфическим участком ГАМК-А рецептора.

Фармакология ГАМК-А рецептора достаточно сложна. ГАМК-А рецептор служит основным местом действия не только бензодиазепинов, но и барбитуратов, а также обуславливает некоторые токсические эффекты этанола. На рисунке 5.3 схематически изображены участки связывания лекарств и нейромедиаторов на ГАМК-А рецепторе. Бензодиазепины и барбитураты связываются с различными участками рецептора и усиливают тормозное действие ГАМК. Они действуют посредством аллостерической регуляции, изменяя конфигурацию рецептора так, что его сродство к ГАМК увеличивается. Кроме того, эти препараты взаимно усиливают действие друг друга. Этиловый спирт также действует аллостерически, повышая сродство рецептора к ГАМК и другим препаратам. Он не связывается с самим рецептором, а изменяет мембранное окружение рецептора. В высоких дозах барбитураты и этиловый спирт, но не бензодиазепины, могут открывать каналы для ионов хлора независимо от ГАМК. Тот факт, что бензодиазепины, барбитураты и этиловый спирт действуют на один и тот же рецептор, объясняет их фармакологический синергизм (а значит опасность передозировки при комбинированном применении) и перекрестную толерантность. Перекрестная толерантность используется при детоксикации больных алкоголизмом бензодиазепиновыми препаратами.

Рис. 5.3. Схема рецептора ГАМК-А. Диаграмма иллюстрирует 3 основных участка связывания на рецепторе ГАМК-А и хлорный канал. Субъединицы, составляющие рецептор, не показаны. Хлорный канал открывается в тот момент, когда две молекулы ГАМК связываются с соответствующим участком на рецепторе. Проконвульсант бикукуллин блокирует участок связывания ГАМК. Участки связывания бензодиазепинов и барбитуратов физически отделены друг от друга и от ГАМК-связывающего участка. Соединения (например, флумазенил), конкурирующие с бензодиазепинами (например, диазепамом) за участок связывания, считаются антагонистами бензодиазепинов.

Недавно было показано, что ГАМК-А рецепторы состоят из нескольких субъединиц. Активный ГАМК-А рецептор включает две α субъединицы, две β субъединицы и γ или δ субъединицу. С бензодиазепинами взаимодействуют только те рецепторы, у которых имеется g субъединица. Выявлено несколько разновидностей a, b и g субъединиц. Разнообразие ГАМК-А рецепторов, которое обеспечивается различными сочетаниями субъединиц, используется для создания новых лекарственных препаратов. Различие ГАМК-А рецепторов позволяет надеяться на разработку в будущем новых, более селективных бензодиазепиноподобных препаратов, обладающих менее выраженным седативным эффектом или реже вызывающих зависимость.

Хотя известно, что основное действие бензодиазепинов и золпидема [Это же касается и другого, зарегистрированного в России гипнотика - зопиклона (имован). - Прим. ред. ] связано с аллостерической регуляцией ГАМК-А рецепторов, остается не совсем понятен их анксиолитический эффект. Принимая во внимание широкое распространение в ЦНС рецепторов ГАМК-А, не ясно, как достигается специфическое анксиолитическое действие бензодиазепинов, применяемых в терапевтических дозах. Необходимо выяснить, какие именно ГАМК-ергические синапсы из множества присутствующих в ЦНС опосредуют анксиолитическое действие бензодиазепинов, и каковы их нормальные физиологические функции. На основе данных, полученных в опытах на животных, предполагается, что анксиолитические свойства бензодиазепинов связаны с ингибированием нейронов лимбической системы, включая миндалину, а также серотонинергических (5-HT) и норадренергических нейронов ствола мозга. Противосудорожное действие бензодиазепинов может быть связано с действием на нейроны коры.

Золпидем и залеплон

[Залеплон не зарегистрирован в России. Близким к этим препаратам клиническим и фармакологическим действием обладает также разрешенный к применению у нас в стране зопиклон (имован). - Прим. ред. ]

Золпидем - небензодиазепиновый снотворный препарат, относящийся к классу имадазопиридинов. Залеплон - соединение ряда пиразолопирамидинов. В отличие от бензодиазепинов эти препараты взаимодействуют только с небольшой частью ГАМК-А рецепторов, а именно с бензодиазепиновыми рецепторами I типа. По фармакологической активности золпидем и залеплон в некоторой степени пересекаются с бензодиазепинами, но обладают менее выраженным миорелаксирующим и анксиолитическим действием. Оба эти препарата эффективны при кратковременном лечении бессонницы, но по сравнению с бензодиазепинами не проявляют выраженных анксиолитических, миорелаксирующих и противосудорожных эффектов. Они быстро и полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови за 1-2 часа. После приема пищи всасывание этих препаратов задерживается, поэтому для достижения оптимального снотворного эффекта их следует принимать на пустой желудок. Оба препарата метаболизируются в печени. Период полувыведения короткий и составляет 2,5 часа для золпидема и 1 час для залеплона. Таким образом, седативный эффект длится очень недолго. У пожилых больных и больных с заболеваниями печени период полувыведения увеличивается. Рекомендуемые дозы для золпидема и залеплона составляют 5 или 10 мг. Меньшие дозы рекомендуется использовать у пожилых больных или при начале лечения, особенно у больных, впервые использующих снотворные. Благодаря быстрому выведению залеплон в дозах до 20 мг безопасен и не вызывает остаточных эффектов в дневное время. По некоторым данным, при прекращении приема этих препаратов рецидивы бессонницы возникают реже, чем при использовании бензодиазепинов, однако по сообщениям многих пациентов, после их отмены время засыпания увеличивается. Поскольку залеплон относительно недавно разрешен для клинического применения, достаточный опыт его использования отсутствует. Данные исследований свидетельствуют об отсутствии развития быстрого привыкания, меньшем взаимодействии с алкоголем по сравнению с бензодиазепинами, а остаточные эффекты и нарушение памяти при использовании терапевтических доз либо полностью отсутствуют, либо выражены слабо. Например, 10-20 мг препарата, принятого 5-10 часов назад, не влияют на реакцию человека при вождении автомобиля. Золпидем и залеплон значительно безопаснее бензодиазепинов с точки зрения риска развития зависимости и симптомов отмены. Тем не менее их применение может снижать уровень бодрствования, особенно при использовании высоких доз. Эти препараты безопасно назначать в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или с другими неседативными антидепрессантами для быстрого купирования бессонницы. Среди побочных эффектов этих препаратов, помимо сонливости, следует отметить: тошноту, рвоту, диарею, головные боли и головокружение. Так же как и бензодиазепины, золпидем в высоких дозах может вызывать антероградную амнезию. Передозировка этих препаратов менее опасна. Кроме того, они реже вызывают зависимость.

Буспирон

[Препарат не зарегистрирован в России. - Прим. ред. ]

Буспирон - небензодиазепиновый анксиолитик, применяемый для лечения генерализованного тревожного расстройства. Он относится к группе химических соединений, называемых азаспиродекандионами. Буспирон напрямую не взаимодействует с рецепторами ГАМК-А; он не конкурирует с бензодиазепинами или барбитуратами за связывание с рецептором и не обладает седативным, противосудорожным и миорелаксирующим эффектами бензодиазепинов. Главное преимущество буспирона заключается в том, что он не вызывает зависимость.

Предполагается, что буспирон проявляет анксиолитический эффект, действуя как частичный агонист 5-HT 1А рецепторов. Считается, что серотонин действует в лимбической системе как анксиогенный нейромедиатор. Поскольку 5-HT 1А рецепторы являются ауторецепторами, их активация буспироном снижает круговорот серотонина. В соответствии с этой теорией, буспирон рассматривается как анксиолитик. Однако исследование роли серотонина в развитии тревоги допускает существование сложных взаимосвязей между этим нейромедиатором и симптомами тревоги. Интересно, что у буспирона имеется активный метаболит 1-фенилпиперазин (1-ФП), который связывается с α 2 -адренорецепторами и ускоряет передачу импульса в нейронах голубого пятна. При длительном лечении доля этого метаболита в плазме крови возрастает (по сравнению с долей исходного соединения). Поэтому активация адренергической системы может играть ключевую роль как в терапевтических, так и в токсических эффектах буспирона. Действительно, норадренергические свойства 1-ФП могут объяснить способность препарата усиливать действие СИОЗС и его предполагаемую роль при лечении половой дисфункции, вызванной СИОЗС. Эти же механизмы позволяют применять буспирон в качестве препарата второй линии в лечении синдрома нарушения внимания с гиперактивностью у детей и подростков.

Буспирон полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, но сразу метаболизируется в печени, так что биодоступность препарата составляет всего 4%. Период полувыведения - от 2 до 11 часов.

По некоторым данным, при лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР) буспирон обладает такой же эффективностью, как и стандартные бензодиазепины. Чаще всего буспирон оказывается неэффективным, когда используется в качестве монотерапии для лечения панического расстройства. Оказалось, что у больных с ГТР, принимавших бензодиазепины в течение 4 недель до начала приема буспирона, реже отмечалось улучшение. В отличие от бензодиазепинов, буспирон эффективен только при регулярном использовании. Начальный эффект проявляется через 1-2 недели применения. Максимальная эффективность достигается только после 4-6 недель лечения. Об этом обязательно необходимо сообщать больным, привыкшим к использованию бензодиазепинов. Поскольку эффект развивается не сразу, буспирон не применяется для лечения острых состояний или при необходимости быстрого достижения анксиолитического эффекта. Начальная доза буспирона составляет 5 мг три раза в сутки. В большинстве исследований эффективная доза была 20-30 мг в сутки, разделенная на три приема, но для достижения максимального эффекта суточная доза может быть увеличена до 60 мг.

Поскольку буспирон не обладает перекрестной активностью с бензодиазепинами, его прием не предотвращает симптомы отмены бензодиазепинов. Следовательно, при переходе с бензодиазепинов на буспирон дозировку бензодиазепинов следует сокращать постепенно, как и в случае стандартной отмены бензодиазепинов. Если терапия буспироном начинается до завершения приема бензодиазепинов (что в принципе безопасно), важно не перепутать симптомы отмены бензодиазепинов с побочными эффектами буспирона.

Буспирон не вызывает седативного эффекта. Иногда при его приеме отмечается беспокойство. Прием буспирона не связан с нарушением выполнения психомоторных тестов. По сообщениям пациентов, головные боли, нарушения пищеварения, головокружения и парестезии возникают редко. Случаев сильной интоксикации при передозировке буспирона не отмечалось.

Результаты применения буспирона в общей медицинской практике довольно неутешительны. При лечении буспироном улучшение достигалось у меньшего числа больных, чем при лечении бензодиазепинами. Возможно, это связано с недостаточной продолжительностью применения и с неадекватной дозировкой как по вине врачей, так и по вине больных, привыкших к быстрому эффекту бензодиазепинов. Значительным преимуществом буспирона являлось отсутствие седативного эффекта и симптомов отмены, а также наличие антидепрессивного эффекта, проявляющегося при приеме больших доз препарата. Недавно буспирон стал применяться для усиления антидепрессивного действия СИОЗС (обычно в дозе по 30-45 мг/сутки). Есть также положительные примеры применения буспирона в качестве средства лечения половой дисфункции, вызванной применением СИОЗС.

Показания к применению бензодиазепинов, золпидема, залеплона и буспирона

Клинические показания для назначения бензодиазепинов разнообразны. Например, флуразепам, темазепам и триазолам используют для лечения бессонницы, диазепам - для лечения тревожных состояний, миорелаксации и в качестве премедикации перед хирургическими вмешательствами. Однако у всех препаратов данной группы имеются общие фармакологические свойства. Различия показаний отражают в основном разную степень доказательности проведенных исследований и маркетинговые соображения, а не терапевтическую целесообразность. Другими словами, диазепам эффективен при бессоннице, а флуразепам может быть рекомендован как анксиолитик. В большинстве случаев выбор препарата делается на основе различий в фармакокинетических параметрах и эффективности (как указывалось ранее). Особенно важно учитывать эффективность при лечении панических атак, при которых мощные бензодиазепины (например, алпразолам и клоназепам) имеют очевидное преимущество. Высокая эффективность и длительный период полувыведения клоназепама объясняют эффективность этого препарата при лечении некоторых видов эпилепсии. Небензодиазепиновый препарат буспирон может применяться для лечения ГТР, но непригоден для лечения панического расстройства. Его главные недостатки - медленное развитие эффекта и недостаточная эффективность.

Тревога

Тревога - это широко распространенное эмоциональное состояние человека. В большинстве случаев тревога не требует медицинского вмешательства. Однако лечение необходимо, когда сильная тревога приводит к нарушению адаптационных возможностей человека. Тревога может представлять собой: а) нормальный ответ на стрессовую ситуацию; б) симптом тревожного расстройства; в) симптом другого психического заболевания, например депрессии; г) симптом соматического заболевания, например тиреотоксикоза.

Ситуационная или связанная со стрессом тревога

Данный тип тревоги обычно проходит самостоятельно и не требует лечения. Если больной жалуется на тревогу, связанную со стрессовой ситуацией, необходимо ответить на следующие вопросы:

1. Мешает ли тревога больному? Во многих ситуациях тревога может быть полезной, поскольку является адаптационной реакцией организма и помогает справиться с ситуацией. Однако в других случаях тревога может стать причиной неадекватного поведения или выраженной дисфории. В таких ситуациях показано медикаментозное лечение.

2. Может ли помочь социально-психологическая помощь и будет ли она приемлема для больного?

3. Насколько высок риск кратковременной терапии бензодиазепинами? Необходимо, например, учитывать побочные эффекты, переносимость препарата, вероятность развития зависимости, возможные взаимодействия с другими лекарственными соединениями и сопутствующие соматические заболевания.

Если показано медикаментозное лечение, можно назначить низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения. Такие препараты реже вызывают зависимость и симптомы отмены. Обычно назначают диазепам по 5 мг три раза в сутки или другой препарат в эквивалентных дозах. При необходимости дозу можно увеличить, но практически во всех случаях ситуационной тревоги достаточно 30 и менее мг диазепама или эквивалентной дозы другого препарата. Продолжительность лечения ограничивается с учетом времени воздействия стрессового фактора, который способствовал развитию тревоги.

Бензодиазепины могут также использоваться для симптоматического лечения кратковременной тревоги, страха и эмоционального напряжения, связанного с соматическими заболеваниями (например, после инфаркта миокарда) и хирургическим вмешательством (например, до и после операции). При этом используется та же дозировка, что и при других видах ситуационной тревоги, а именно: менее 30 мг диазепама в сутки (или эквивалентная доза другого препарата). Пожилым больным или больным с нарушениями функции печени лучше принимать лоразепам или оксазепам, поскольку эти препараты не накапливаются в организме. Таким больным следует назначить более низкие дозы.

Социофобия и страх публичных выступлений

Согласно DSM-IV социальная фобия или социальное тревожное расстройство представляет собой устойчивый страх перед той или иной социальной ситуацией, в которой человек ощущает пристальное внимание со стороны других людей и боится испытать унижение. Типичным примером является страх публичных выступлений, когда человек боится выступать перед аудиторией. К другим специфическим социальным фобиям относится неспособность приступить к приему пищи раньше других, писАть или ставить подпись под наблюдением другого человека, пользоваться общественным туалетом, говорить по общественному телефону. В случае генерализованной формы такие пациенты, как правило, избегают общения или испытывают значительный дискомфорт в любой ситуации, подразумевающей возможность наблюдения со стороны других людей. Социальная фобия, так же как и паническое расстройство, связано со значительным нарушением общественной и трудовой деятельности и часто сочетается с другими тревожными расстройствами.

В стадии испуга основную роль играют вегетативные симптомы, такие как сердцебиение, сухость во рту и тремор. Поскольку бензодиазепины могут нарушать психическую активность, препаратами выбора обычно являются β-блокаторы, например пропранолол, который практически не нарушает когнитивные функции (см. главу 6). Атенолол - β-блокатор пролонгированного действия - эффективен при лечении отдельных видов социофобии, но не генерализованной формы. Когнитивная и поведенческая терапия, проводимая либо индивидуально, либо в группах, является терапией выбора для уменьшения симптомов стресса и поведения избегания и может сочетаться с фармакотерапией.

Имеются данные об эффективности бензодиазепинов при лечении других видов социофобии. Если ситуации, вызывающие фобию, возникают редко, можно применять бензодиазепины по необходимости (например, 5 мг диазепама). Если в результате социофобии больной избегает общения с людьми, бензодиазепины должны приниматься регулярно, особенно в комбинации с когнитивной или поведенческой терапией. Существуют отдельные сообщения об эффективности алпразолама и рандомизированные клинические исследования клоназепама при лечении социофобии. Данные контролируемых исследований подтверждают также эффективность ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) фенелзина и транилципромина (см. главу 3). Однако после оценки безопасности, эффективности и переносимости различных препаратов, препаратами первого выбора при лечении социофобии были признаны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Генерализованное тревожное расстройство

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) характеризуется чрезмерным длительным беспокойством (6 месяцев и более), которое сопровождается специфическими симптомами тревоги, такими как мышечное напряжение, гиперактивность вегетативной нервной системы или повышенный уровень бодрствования. Пока неясно, является ли ГТР самостоятельной нозологической единицей или характеризует состояние разнородной группы пациентов. Однако этот диагноз позволяет выделить группу больных, которые нуждаются в одинаковом лечении. Данные семейного анамнеза, течение заболевания и даже реакция на лечение свидетельствуют о том, что ГТР скорее связано с большим депрессивным расстройством [Имеется в виду рекуррентная депрессия. - Прим. ред. ], чем с другими тревожными расстройствами.

При диагностике ГТР необходимо учитывать, что симптомы тревоги нередко могут быть вызваны другими психическими и соматическими заболеваниями или лекарственными препаратами (вторичная тревога). Симптомы тревоги часто сопровождают депрессию, психозы, обсессивно-компульсивное расстройство и другие психические заболевания. Тревога также может быть проявлением соматических заболеваний, таких как астма, обструктивные заболевания легких и гипертиреоз, или возникать при передозировке лекарственных препаратов (аминофиллина, тиреоидных гормонов, кофеина, диуретиков и препаратов, подавляющих аппетит). Вторичная тревога также может быть симптомом отмены алкоголя или других средств, угнетающих ЦНС. При вторичной тревоге необходимо начинать лечение основного заболевания, хотя во многих случаях краткосрочная или курсовая терапия бензодиазепинами также может быть полезна. Однако в ряде клинических ситуаций (например, при определенных респираторных заболеваниях) бензодиазепины могут причинить вред.

При изучении ГТР было показано, что в острой стадии заболевания отмечается значительный плацебо-эффект, что затрудняет разработку новых препаратов. Антидепрессанты, применяемые достаточно долго и в адекватных дозах, по крайней мере, так же эффективны, как и бензодиазепины. Например, при исследовании венлафаксина в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была доказана его эффективность при лечении ГТР. Бензодиазепины достоверно улучшают симптомы тревоги, но для достижения длительного стабильного результата их следует сочетать с психотерапией (например, когнитивной или поведенческой). Низкопотентные бензодиазепины пролонгированного действия, как правило, более эффективны и безопасны. Мощные коротко действующие препараты, такие как алпразолам, характеризуются высоким риском развития зависимости и появления рецидивов тревоги в промежутках между приемами. В большинстве случаев для достижения терапевтического эффекта достаточно принимать 15-30 мг диазепама в сутки или эквивалентную дозу другого препарата, хотя иногда требуются дозы, эквивалентные 40-50 мг диазепама. У некоторых больных стабильное улучшение наступает после 2-6 недель терапии, однако в большинстве случаев прекращение терапии приводит к появлению рецидивов тревоги. Как правило, длительная терапия (6 месяцев и более) эффективна и безопасна у большинства больных, хотя следует постепенно снижать дозу препарата, контролируя развитие возможных рецидивов. При прекращении терапии важно отличать рецидив основного заболевания от симптомов отмены.

Альтернативой бензодиазепинам при лечении ГТР является буспирон. Буспирон назначают по 5 мг три раза в сутки. Эффективная доза в среднем составляет 30 мг/сутки и делится на три приема. Максимальная суточная доза составляет 60 мг. Буспирон является препаратом первого выбора в случае алкогольной интоксикации, когда имеется повышенный риск злоупотребления бензодиазепинами.

Использование венлафаксина подчеркивает важность применения антидепрессантов при лечении ГТР. По данным ряда исследований, даже трициклические антидепрессанты сравнимы по эффективности с бензодиазепинами. Венлафаксин превосходит плацебо в дозах, превышающих 75 мг, хотя некоторым больным требуется принимать 150 мг и больше. Применение антидепрессантов рекомендуется также вследствие того, что ГТР часто сочетается с депрессией и другими тревожными состояниями, например с паническим расстройством или социофобией.

Панические атаки и паническое расстройство

Основным проявлением панического расстройства являются периодически повторяющиеся спонтанные панические атаки. Кроме того, у многих больных с паническим расстройством развиваются тревога ожидания и поведение избегания, которые дезадаптируют больного больше, чем сами панические атаки. Тяжелая степень поведения избегания в виде агорафобии (страх ситуаций, в которых трудно получить помощь) может привести к тому, что больные практически не покидают дома.

Лечение включает в себя предотвращение панических приступов в комбинации с терапией тревоги ожидания, поведения избегания и депрессии, если депрессивные симптомы присутствуют в клинической картине. Препаратами первого выбора считаются антидепрессанты, особенно СИОЗС, которые эффективно воздействуют на все симптомы панического расстройства. Кроме СИОЗС, можно использовать трициклические антидепрессанты, включая кломипрамин, ингибиторы МАО (см. главу 3), а также, вероятно, венлафаксин, ребоксетин и нефазодон. В США первыми антидепрессантами, одобренными FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) для лечения панического расстройства, были пароксетин и сертралин. Среди медикаментов других групп при лечении панического расстройства применяются бензодиазепиновые препараты алпразолам и клоназепам. Эти препараты сравнимы по эффективности с антидепрессантами при лечении панических атак, тревоги ожидания и поведения избегания. Психотерапия, особенно совместное использование когнитивной и поведенческой терапии (например, контроль паники), также является средством первой линии лечения. Она сопоставима по эффективности с лекарственной терапией и обладает более продолжительным эффектом после окончания лечения. Учитывая высокую частоту рецидивов заболевания, многим больным требуется комбинированное лечение или применение нескольких препаратов. Некоторые больные с тяжелой формой агорафобии не могут покинуть свой дом для проведения соответствующей терапии, не приняв коротко действующих бензодиазепинов. Временное применение бензодиазепинов также может быть полезным для уменьшения выраженности некоторого обострения симптомов тревоги на ранних стадиях применения антидепрессантов.

Вполне возможно, что все бензодиазепины, принимаемые в адекватных дозах, способны предотвращать развитие панических атак. Однако для низкопотентных препаратов, таких как диазепам, терапевтическая доза может быть настолько высока, что будет вызывать чрезмерный седативный эффект. Поэтому для лечения панического расстройства лучше использовать высокопотентные препараты. В частности, существуют данные об эффективности лоразепама.

Алпразолам назначают обычно по 2-6 мг/сутки, хотя исследовались и более высокие дозы (до 10 мг/сутки). Вследствие короткой продолжительности действия алпразолама суточную дозу обычно разделяют на три-четыре приема. Суточная доза клоназепама составляет 1-4 мг и делится на два приема, хотя терапевтический диапазон варьируется от 0,5 до 6,0 мг/сут. Клоназепам имеет ряд преимуществ и недостатков по сравнению с алпразоламом. Существуют две основные проблемы, связанные с использованием алпразолама:

1. Алпразолам обладает более высоким риском развития зависимости, что приводит к более тяжелым рецидивам и выраженным симптомам отмены. Таким образом, трудности возникают при отмене терапии.

2. Вследствие короткого периода полувыведения у некоторых больных в промежутках между приемами развиваются рецидивы тревоги. Несмотря на частый прием алпразолама, больные могут испытывать значительный дискомфорт, когда эффект последней дозы проходит. Они постоянно следят за временем приема препарата и могут увеличивать дозировку.

В целом, благодаря более длительному периоду полувыведения, у клоназепама легче, чем у алпразолама, провести отмену путем постепенного сокращения дозировки. В связи с длинным периодом полувыведения клоназепама рецидивы тревоги в промежутках между приемами возникают редко. Если больные не могут самостоятельно прекратить прием алпразолама или подвержены рецидивам тревоги в промежутках между приемами препарата, им лучше перейти на прием клоназепама. Недостатком терапии клоназепамом по сравнению с алпразоламом считается более высокий риск развития депрессии. Однако данных, подтверждающих это утверждение, недостаточно. Кроме того, при лечении алпразоламам также зарегистрированы случаи развития депрессии. Существуют данные об эффективности при паническом расстройстве приема противосудорожных препаратов - вальпроевой кислоты и габапентина.

Возможность одновременного использования нескольких препаратов позволяет врачу подбирать терапию более дифференцированно. Больным, у которых в анамнезе имеется лекарственная или алкогольная зависимость или рекуррентная депрессия, рекомендуется принимать антидепрессанты. Бензодиазепины являются препаратами выбора в случае плохой переносимости побочных эффектов антидепрессантов или при необходимости достижения быстрого терапевтического эффекта. Однако во многих случаях существуют различные варианты лечения. Преимуществом бензодиазепинов является простота начала лечения (т. е. быстрый эффект и отсутствие побочных явлений, за исключением временного седативного эффекта). Недостатки бензодиазепинов проявляются позже, когда многие больные не могут прекратить прием препаратов. Оптимальная продолжительность терапии бензодиазепинами или антидепрессантами неизвестна, однако отмену психофармакотерапии следует проводить не ранее чем через 6 месяцев после исчезновения симптоматики. Многие больные с паническим расстройством испытывают тревогу на протяжении всей своей жизни. В раннем детстве они боятся разлуки с родителями и избегают школьных занятий; в юности у них появляется социофобия, а в молодости - приступы паники. В семейном анамнезе у таких больных также отмечается тревожное расстройство. Не следует ожидать, что со временем они будут чувствовать себя лучше без лечения. И наоборот, если симптомы возникают внезапно и выражены более четко, то чаще исчезают после лечения.

Простые фобии

Бензодиазепины обычно не являются препаратами выбора для лечения простых фобий, таких как боязнь пчел, собак, змей, пауков или высоты. Поведенческая психотерапия, уделяющая особое внимание выявлению причины фобии, обычно эффективна, но имеет ряд противопоказаний. Однако, если больной боится ожидаемых ситуаций (например, шторма), то для противостояния отдельным фобическим стимулам (например, полету на самолете) при необходимости можно рекомендовать прием бензодиазепинов (1-2 мг лоразепама или 5-10 мг диазепама).

Обсессивно-компульсивное расстройство

Бензодиазепины как правило не применяются для монотерапии обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), хотя опубликовано несколько клинических случаев и одно клиническое исследование, в которых продемонстрирована большая эффективность клоназепама по сравнению с плацебо. Для лечения ОКР лучше использовать кломипрамин или препарат группы СИОЗС в комбинации с поведенческой психотерапией (см. главу 3). Если достигнуть полной ремиссии не удается, дополнительно можно назначить клоназепам. Буспирон иногда используется в качестве дополнения к флуоксетину, однако нет достаточно веских обоснований его эффективности в этих случаях.

Депрессия

Бензодиазепины как правило неэффективны при лечении большой депрессии, даже если тревога является основным симптомом. Когда алпразолам впервые был введен в медицинскую практику, предполагалось, что у него имеется антидепрессивная активность. Однако последующие исследования и клинический опыт не подтвердили это предположение. Тем не менее, поскольку депрессия может развиться из симптомов тревоги в молодом возрасте или тревога может явиться причиной развития депрессивного эпизода, транквилизаторы способны играть определенную роль в предотвращении и лечении депрессии (или смягчать стресс, который может ухудшать или ускорять развитие депрессии). При депрессивном синдроме транквилизаторы можно назначать в лучшем случае в качестве дополнительной терапии. Например, было показано, что при сочетанном использовании клоназепама и флуоксетина, эффективность флуоксетина повышается.

Тревожная депрессия

Если при депрессии ярко выражены тревожные симптомы, то, пока не начали действовать антидепрессанты, можно дополнительно назначить бензодиазепины (на 1-4 недели). Необходимо подчеркнуть, что бензодиазепины не могут заменить эффективной антидепрессивной терапии и больных следует готовить к краткосрочному использованию бензодиазепинов (см. главу 3). Депрессия коморбидная с тревожным расстройством, например с паническим расстройством или социофобией хуже поддается лечению. Предпочтительнее в этом случае использовать препараты из нескольких классов.

Депрессия с бессонницей

У больных, страдающих депрессивным расстройством, часто отмечаются проблемы со сном. Однако многие антидепрессанты с наиболее благоприятным профилем побочных симптомов (например, СИОЗС, венлафаксин, дезипрамин, нортриптилин и бупропион) не обладают седативным эффектом, а иногда сами могут вызывать бессонницу (например, СИОЗС, бупропион или транилципромин). Для лечения бессонницы при депрессии врач может использовать два пути: а) антидепрессант с выраженным седативным эффектом, например нефазодон или миртазапин (принимаемый в полной дозе на ночь) или трициклические антидепрессанты - доксепин или амитриптилин, обладающие антихолинергическими и, возможно, сердечно-сосудистыми побочными эффектами; б) в дополнение к антидепрессантам временно назначить на ночь седативно-снотворные препараты. Чаще всего в этих целях используются золпидем, залеплон, бензодиазепины и тразодон (50 мг на ночь; см главу 3). Продолжительность их использования, как правило, ограничивается временем развития терапевтического эффекта антидепрессантов (например, 1-3 недели). Более длительное применение снотворного или дополнительное назначение тразодона рекомендуется в том случае, если исходный антидепрессант (например, флуоксетин) оказывает хороший терапевтический эффект, но в качестве побочного симптома вызывает бессонницу.

Бессонница

Бессонница является широко распространенным симптомом, причиной которого может быть целый ряд состояний. Перед назначением снотворного препарата в симптоматических целях следует тщательно исследовать характер бессонницы. Необходимо определить начало, продолжительность и природу нарушения сна, изучить соматический и психиатрический анамнез, уделяя особое внимание употреблению медикаментозных препаратов, кофеина, алкоголя и других веществ, а также провести общий осмотр и оценить психический статус больного. Хотя бессонница часто рассматривается как идиопатический процесс или как реакция на кратковременное стрессовое воздействие, проблемы со сном могут быть связаны с тяжелым соматическим или психическим заболеванием, например депрессией или алкоголизмом, или специфическим нарушением сна (табл. 5.5). Бессонница в течение нескольких дней чаще всего вызывается болями, ситуационной тревогой, стрессом или применением наркотических или лекарственных препаратов. Бессонница, длящаяся более 3 недель, скорее всего представляет собой вторичное проявление соматического или психического заболевания.

Таблица 5.5. Причины бессонницы

Соматические заболевания

Нарушения дыхания, например хронический кашель или пароксизмальная ночная одышка

Ночная стенокардия

Гипертиреоз

Эзофагальный рефлюкс, диарея и другие нарушения пищеварения

Никтурия

Бессонница, связанная с приемом лекарственных средств и алкоголя

Хронический алкоголизм

Прием алкоголя перед сном

Употребление кофеина и других психостимуляторов

Прекращение приема алкоголя, успокаивающих препаратов или наркотиков

Прекращение приема снотворных препаратов

Акатизия, вызванная нейролептиками

Прием СИОЗС, бупропиона** или транилципромина*

Психические заболевания

Депрессия

Тревожные расстройства (включая посттравматическое стрессовое расстройство)

Дементные расстройства, особенно сопровождаемые делирием

Специфические нарушения сна

Апноэ во сне (обструктивное или центральное)

Ночная миоклония

Синдром беспокойных ног

Бессонница, связанная с окружающей обстановкой

Изменение обстановки сна

Стрессовые ситуации

Беспокойство по поводу засыпания

Перелеты со сменой часовых поясов

Идиопатическая бессонница

* - Транилципромин является необратимым ингибитором МАО, не зарегистрированным в России. Все препараты этого механизма действия способны вызывать бессонницу. - Прим. ред.

** - Бупропион - антидепрессант с преимущественно дофаминергическим влиянием, в силу этого обладающий выраженным психостимулирующим компонентом действия, в России не зарегистрирован. - Прим. ред.

Для эффективного симптоматического лечения кратковременной бессонницы применяют золпидем, залеплон [Залеплон не зарегистрирован в России. В России имеется препарат зопиклон (имован). - Прим. ред. ], бензодиазепины и тразодон. Однако данные препараты следует назначать только после следующих мероприятий общего характера:

2. Следует отменить препараты, принимаемые не по назначению врача или в завышенных дозах.

3. Больной не должен спать днем.

4. В спальне должно быть достаточно темно и тихо.

5. Важно постараться выявить и устранить возможные стрессовые факторы.

6. Не следует проявлять чрезмерную озабоченность по поводу сна, поскольку это может усиливать бессонницу.

Бензодиазепины следует назначать в малых дозах и принимать не более 2 недель. При продолжительной бессоннице, для которой не выявлено первичных соматических или психических причин, бензодиазепины можно принимать более длительно, но при этом необходимо сопоставить преимущества (эффективность) и недостатки (риск развития зависимости, психомоторных нарушений и эмоциональной нестабильности) терапии.

Основное преимущество снотворных препаратов - уменьшение фрагментации ночного сна. Бензодиазепины обладают целым рядом эффектов, которые сложно интерпретировать: они подавляют парадоксальную (REM) фазу сна, удлиняют интервалы между парадоксальными фазами, удлиняют 2 фазу сна и укорачивают 1, 3 и 4 фазы. Флуразепам, темазепам, триазолам, квазепам, эстазолам [Квазепам, эстазолам не зарегистрированы в России. - Прим. ред. ] и небензодиазепиновый препарат золпидем предназначены специально для лечения бессонницы, хотя, как уже говорилось, у бензодиазепиновых снотворных нет особенностей, принципиально отличающих их от других бензодиазепиновых препаратов, например от диазепама. За пределами Соединенных Штатов в качестве снотворных используются и другие бензодиазепиновые препараты, например бротизолам, лопразолам, лорметазепам [Бротизолам, лопразолам, лорметазепам не зарегистрированы в России. - Прим. ред. ] и нитразепам. Небензодиазепиновый препарат золпидем практически не меняет нейрофизиологическую структуру сна. Возможно, это связано с профилем его взаимодействия с бензодиазепиновыми рецепторами. [Это же касается препарата зопиклон (имован), разрешенного к применению в России. - Прим. ред. ]

Стандартная доза флуразепама, вызывающая снотворный эффект у здоровых взрослых, составляет 30 мг, хотя в некоторых случаях достаточно 15 мг. Учитывая риск кумуляции, пожилым больным не следует принимать флуразепам и квазепам дольше нескольких дней. В этом случае предпочтительнее прием темазепама по 15 мг. Триазолам принимается на ночь по 0,125-0,25 мг (у пожилых - по 0,125 мг). Золпидем выпускается в таблетках по 10 мг, но пожилым и некоторым взрослым достаточно принимать половинную дозу.

При выборе бензодиазепинового препарата важную роль играют два фактора - быстрота действия и период полувыведения. Для больных, жалующихся на плохое засыпание, особенно важным является фактор скорости действия препарата. Быстродействующие препараты диазепам и флуразепам достигают максимальной концентрации в плазме крови через 0,5-1,0 час после приема. Триазолам (максимальный уровень - через 1,3 часа) и квазепам (через 1,5 часа) всасываются со средней скоростью. Темазепам действует медленно, достигая максимальной концентрации только через 3 часа после приема, поэтому он менее пригоден для бессонницы с затрудненным засыпанием и его следует принимать за час до отхода ко сну. Для лучшего всасывания все бензодиазепиновые препараты следует принимать на пустой желудок.

Другой важный фактор при выборе бензодиазепинов - период полувыведения. При метаболизме флуразепама образуется долгоживущий метаболит N-дезалкилфлуразепам (рис. 5.2), который достигает максимальной концентрации примерно через 10 часов после приема препарата. Если флуразепам принимается на ночь в течение двух недель, этот метаболит, период полувыведения которого составляет 50-160 часов (у пожилых более 200 часов), накапливается в концентрациях, в 7-8 раз превосходящих его максимальную концентрацию при однократном приеме. Несмотря на то, что лишь 3,5% N-дезалкилфлуразепама находится в свободном состоянии (не связан с белком), через 2 недели он вносит значительный вклад в фармакодинамическую активность. При частом приеме этот метаболит может составлять большую часть от общей концентрации препарата в плазме крови.

У препаратов с длительным периодом полувыведения есть два преимущества: они могут предотвращать раннее пробуждение и уменьшать дневную тревогу. Однако возможны такие побочные явления, как остаточная дневная сонливость, когнитивные нарушения и взаимодействия с другими средствами, угнетающими ЦНС, например с этиловым спиртом. С возрастом накопление препарата в организме усиливается, и может развиваться интоксикация или делирий. Поэтому пожилым не рекомендуется многократно принимать препараты с длительным периодом полувыведения, такие как флуразепам, квазепам или диазепам.

Бензодиазепины кратковременного действия не кумулируют в организме, но после их отмены бессонница может возобновляться, особенно если данные препараты (например, триазолам, алпразолам или лоразепам) принимались несколько ночей подряд. При этом минимальный период, необходимый для появления симптомов отмены, может составлять всего несколько дней. Симптомы отмены могут возникать при приеме на ночь 0,5 мг триазолама и реже при приеме 0,25 мг. В первую или вторую ночь после отмены бензодиазепинов кратковременного действия больные отмечают трудности с засыпанием, а общее время бодрствования может увеличиваться. В первую ночь после отмены триазолама, принимаемого по 0,5 мг, общая продолжительность сна может сократиться на 25%. Такой рецидив, ошибочно принятый за возобновление хронической бессонницы, может стимулировать длительное применение бензодиазепинов и усиливать риск развития зависимости. Кроме рецидивов, возникающих после отмены препарата, триазолам вследствие очень короткого периода полувыведения может вызвать нарушение сна в течение ночи, например раннее пробуждение и симптомы тревоги по утрам. Побочные эффекты могут возобновляться, даже если триазолам был изначально неэффективен для лечения бессонницы. При приеме темазепама и препаратов с длительным периодом полувыведения, например флуразепама, рецидивы бессонницы встречаются реже: не раньше чем на 4-10 ночь после отмены препарата. Предполагалось, что бессонница будет возобновляться при приеме золпидема и залеплона, препаратов с коротким периодом полувыведения. Однако, благодаря большей селективности этих препаратов, рецидивы бессонницы возникают реже, чем ожидалось.

Барбитураты, такие как секобарбитал, фенобарбитал и амобарбитал, а также родственные им соединения глутетимид и этхлорвинол не применяют для лечения бессонницы, поскольку они могут вызывать зависимость и опасны при передозировке. [В России зарегистрирован и довольно широко используется в общей практике препарат Реладорм, представляющий собой комбинацию циклобарбитала (100 мг) и диазепама (10 мг). - Прим. ред. ] Среди барбитуратоподобных препаратов наиболее безопасным считается хлоралгидрат. Случаи злоупотребления им относительно редки. Этот препарат до сих пор используется некоторыми врачами как альтернатива бензодиазепинам. У больных с резистентностью к бензодиазепинам, злоупотреблением алкоголем или седативно-снотворными препаратами в анамнезе иногда используются седативные антигистаминные препараты. Однако по сравнению с бензодиазепинами они менее эффективны для улучшения засыпания, вызывают заторможенность и антихолинергические побочные эффекты в течение дня. Чаще всего используется дифенилгидрамин (димедрол) по 50 мг (от 25 до 100 мг). Период полувыведения этого препарата находится в диапазоне 3,4-9,3 часа. Гидроксизин (атаракс) с периодом полувыведения 7-20 часов и доксиламин (донормил) с периодом полувыведения 4-12 часов также иногда используются в качестве снотворных. Все седативные антигистаминные препараты обладают сильным холинолитическим действием. Следует соблюдать осторожность при их сочетании с другими антихолинергическими соединениями, а также при применении у пожилых больных. Седативные трициклические антидепрессанты амитриптилин и доксепин, а также нетрициклический препарат тразодон также могут применяться при лечении первичной бессонницы, но в меньших дозах, чем при лечении депрессии. По сравнению с бензодиазепинами, их эффективность и развитие тахифилаксии [Тахифилаксия - снижение терапевтического эффекта при повторном приеме препарата (близко к понятию феномена адаптации). - Прим. ред. ] изучены плохо, однако обнаружено, что их применение безопасно при бессоннице с апноэ. Недостатками трициклических антидепрессантов являются сильная антихолинергическая активность, опасность передозировки и кардиотоксические явления (см. главу 3). В некоторых исследованиях было показано, что тразодон эффективнее плацебо при лечении бессонницы, вызванной СИОЗС или бупропионом. Седативные антидепрессанты миртазапин и нефазадон эффективны при бессоннице, сопровождающей депрессию.

Алкогольная абстиненция

Благодаря своей эффективности и безопасности, бензодиазепины рассматриваются как препараты выбора при лечении алкогольной абстиненции. Эффект основан на конкурентном блокировании бензодиазепиновых рецепторов.

Механизм действия

Бензодиазепины и этиловый спирт усиливают активацию ГАМК-А рецепторов. При длительном употреблении больших доз этанола (или барбитуратов, или бензодиазепинов) наблюдается снижение чувствительности ГАМК-А рецепторов (механизм развития устойчивости и зависимости). При внезапном прекращении приема этанола сохраняется снижение ГАМК-ергической передачи. ГАМК - основной тормозной нейромедиатор ЦНС. Поэтому это состояние проявляется тревогой, бессонницей, ажитированным делирием и эпилептиформными припадками. Повышая чувствительность ГАМК-А рецепторов к ГАМК, бензодиазепины восстанавливают нормальные процессы торможения в ЦНС. Детоксикация бензодиазепиновыми препаратами, по-видимому, основана на этом механизме и позволяет восстановить нормальную активность ГАМК-ергической системы.

Клинические показания

При лечении алкогольной абстиненции бензодиазепины помогают устранить тревогу, возбуждение, бессонницу, вегетативные симптомы и предотвратить развитие судорожных припадков. Кроме того, больные, принимающие бензодиазепины, становятся более спокойными и, следовательно, более вероятно, что они закончат детоксикацию. Адекватная бензодиазепиновая терапия может также предотвратить развитие такого потенциально опасного для жизни состояния, как алкогольный делирий. Поэтому применение бензодиазепинов особенно важно у больных с высоким риском развития алкогольного делирия, включая больных с соматическими осложнениями, нарушением питания, дегидратацией или алкогольным делирием в анамнезе. При развитии делирия бензодиазепины действуют как седативные препараты.

Как только поставлен диагноз алкогольной абстиненции, необходима активная терапия гипертензии, тахикардии, тремора, возбуждения и других объективных признаков абстиненции. Желательно как можно скорее достигнуть седации, не вызывая при этом чрезмерной сонливости у больного. При адекватной дозировке все бензодиазепины могут применяться для лечения алкогольной абстиненции. Больных с дисфункцией печени следует лечить либо оксазепамом, либо лоразепамом. Эти коротко действующие бензодиазепины метаболизируются в процессе глюкуронизации (метаболический путь, который сохраняется при заболеваниях печени) и не образуют активных метаболитов. Другим больным, вероятно, лучше назначать бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, например хлордиазепоксид или диазепам, поскольку при приеме этих препаратов возможность возобновления симптомов в промежутках между приемами минимальна. Кроме того, препараты пролонгированного действия обычно легче отменить, чем препараты кратковременного действия.

Дозировка

Дозировку бензодиазепинов следует по возможности регулировать в соответствии с динамикой клинического состояния, поскольку дозы, вызывающие седативный эффект, индивидуально сильно различаются. Например, некоторым больным в первые сутки требуется 2000 мг хлордиазепоксида, а у других больных при приеме 200 мг препарата может развиться чрезмерный седативный эффект. Обычно при лечении симптомов абстиненции достаточно 25-100 мг хлордиазепоксида или 5-20 мг диазепама каждые 4 часа.

Другие препараты, применяемые при абстиненции

Эффективным дополнением к бензодиазепинам при лечении алкогольной абстиненции является β-адреноблокатор атенолол (см. главу 6). Доказано, что β-адреноблокаторы не могут использоваться как самостоятельные детоксицирующие агенты, из-за отсутствия влияния на бензодиазепиновые рецепторы.

По данным предварительных исследований, при лечении алкогольной абстиненции может применяться карбамазепин (см. главу 4). Нейролептики не могут заменить бензодиазепины. Высокопотентные нейролептики (например, галоперидол 5 мг) можно использовать для купирования психомоторного возбуждения и агрессии, а также при лечении слуховых, зрительных или тактильных галлюцинаций, вызванных отменой алкоголя. Однако для коррекции других симптомов алкогольной абстиненции требуются бензодиазепины. Применения низкопотентных нейролептиков, например хлорпромазина и тиоридазина, при лечении абстинентного синдрома лучше избегать, поскольку они снижают судорожный порог и могут вызывать ортостатическую гипотензию.

Алкогольный делирий

При развернутой картине алкогольного делирия с гипертензией, лихорадкой и бредом терапия может представлять определенные трудности. Алкогольный делирий является неотложным медицинским состоянием, поскольку связан с риском для жизни. Желательно поместить больного в палату интенсивной терапии. Кроме поддерживающей терапии и лечения сопутствующих заболеваний (например, пневмонии или субдуральной гематомы), необходимо активно использовать бензодиазепиновые препараты. Для обеспечения полного всасывания бензодиазепины следует вводить внутривенно. Сначала можно вводить лоразепам по 2 мг каждые 2 часа или диазепам по 5-10 мг каждые 2 часа. Окончательная дозировка должна определяться состоянием больного, а не максимально допустимыми дозами препаратов. Наибольший риск передозировки возникает, если препарат вводится повторно раньше, чем достигается максимальный эффект от предыдущей дозы.

Применение при маниях и психотических расстройствах

Мания и другие психозы с психомоторным возбуждением

В нескольких небольших открытых исследованиях сообщается об эффективности клоназепама при лечении мании как в качестве монотерапии, так и в сочетании с литием. Вместе с тем, в настоящее время нет убедительных доказательств того, что клоназепам обладает специфическим антиманиакальным действием. Клоназепам и другие бензодиазепины при лечении мании обычно используются только в качестве дополнительного седативного, симптоматического средства.

Многие больные с маниями и другими психозами нуждаются в седации, особенно на начальной стадии заболевания. Бензодиазепины являются безопасными и надежными седативными средствами и при этом относительно редко вызывают побочные эффекты. Бензодиазепины не должны мешать основной терапии, состоящей, в зависимости от диагноза, из нормотимиков или нейролептиков. Несмотря на то, что нейролептики часто используются для контроля разрушительного поведения и психомоторного возбуждения, побочные эффекты типичных нейролептиков (например, акатизия) могут усиливать ажитацию. Атипичные антипсихотики, например оланзапин и рисперидон, вполне эффективны и более безопасны при лечении маниакальных состояний. При выраженных маниакальных симптомах бензодиазепины (например, клоназепам или лоразепам) рекомендуется использовать в сочетании с атипичными или типичными антипсихотиками до достижения седативного эффекта. После этого бензодиазепины постепенно, в течение 2-3 недель, отменяют, поэтому риск развития зависимости невелик.

Профилактика биполярного расстройства

Существуют различные данные о возможности использования клоназепама для профилактики рецидивов при биполярном расстройстве. В одном ретроспективном исследовании больных с биполярным расстройством, принимавших как литий, так и нейролептики, было показано, что у 6 из 17 больных клоназепам в дозах 0,5-3,0 мг/сут успешно заменял нейролептики (терапия литием оставалась без изменений). В последующем проспективном исследовании были получены менее удовлетворительные результаты (Aronson et al., 1989). В ходе исследования больные с рефрактерной формой биполярного расстройства получали вместо нейролептиков клоназепам по 2-5 мг/сут. Литиевая терапия сохранялась. Эксперимент был прекращен, поскольку у 5 больных быстро возникли рецидивы: у одного через 2 недели, у остальных в течение 10-15 недель. Стремление заменить нейролептики клоназепамом у непсихотических больных биполярным расстройством заметно поубавилось после появления атипичных антипсихотиков, которые существенно снизили риск развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС) и поздней дискинезии. Однако по последним данным, у больных, принимающих нормотимики, вероятность развития рецидива ниже при добавлении клоназепама по сравнению с плацебо.

Эффективность применения клоназепама в качестве дополнительного средства профилактики рецидивов биполярного расстройства до конца не изучена. Однако, если у непсихотических стабильных больных начинается бессонница, которая рассматривается как потенциальный предвестник рецидива мании, клоназепам на ночь может оказать полезный эффект, поскольку препарат восстанавливает сон, уменьшает тревогу и, возможно, обладает более специфическим антиманиакальным эффектом.

Кататонические симптомы

Опубликованы данные, что при парентеральном введении лоразепам снимает как вызванную нейролептиками, так и психогенную кататонию. Быстрое и значительное улучшение состояния наступает при введении 1-2 мг препарата внутривенно или 2 мг внутримышечно. Хотя процент больных с кататонией, которые действительно реагируют на лоразепам, неизвестен, использование лоразепама при кататонии оправдано, поскольку при внутримышечном или медленном внутривенном введении он относительно безопасен (безопаснее, чем амобарбитал). Такая возможность особенно важна, если существует подозрение на связь кататонической симптоматики с приемом типичных нейролептиков и необходима отмена антипсихотической терапии. [По-видимому, речь идет о начальных стадиях злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). - Прим. ред. ] Поскольку лоразепам оказывает различные эффекты на нервную систему, его эффективность не является диагностическим критерием. Например, лоразепам может быть столь же эффективным, если причиной кататонии является эпилептический статус.

Длительное применение при хронических психозах

Бензодиазепины широко используются в качестве дополнения к нейролептической терапии в хронический фазе шизофрении и при других психотических расстройствах. Несмотря на недостаточное число контролируемых исследований, клинический опыт подтверждает, что разумное использование бензодиазепинов может приводить к снижению психотической тревоги и к уменьшению нейролептической акатизии. Хотя, по мнению некоторых врачей, алпразолам отчасти уменьшает негативные симптомы шизофрении, бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, например диазепам, также могут применяться, так как имеют низкий риск развития зависимости.

Симптоматическое лечение ажитированного делирия

Основу лечения делирия составляет терапия, направленная на поддержание гомеостаза в сочетании со специфической терапией основного заболевания. Если причина делирия неясна или эффект специфической терапии еще не наступил, необходимо назначить симптоматическое лечение седативными препаратами начиная с минимальных доз. При алкогольном делирии лучше всего использовать бензодиазепины. Делирий, возникающий в результате отмены барбитуратов, лучше лечится фенобарбиталом, хотя можно также назначить бензодиазепины с длительным периодом полувыведения. При других типах делирия, особенно у пожилых больных, лучше отдать предпочтение высокопотентному антипсихотику галоперидолу, поскольку он реже бензодиазепинов вызывает спутанность сознания. Галоперидол также оказывает минимальное неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую и дыхательную системы (см. главу 2).

При неэффективности или плохой переносимости галоперидола можно применять бензодиазепины. Показаны лоразепам или оксазепам, которые характеризуются коротким периодом полувыведения, отсутствием активных метаболитов и метаболизируются в процессе глюкуронизации, относительно сохранной в пожилом возрасте и при циррозе печени. Лоразепам может применяться парентерально и быстро всасывается при приеме внутрь. Существуют препараты для внутримышечного и внутривенного введения. Иногда для успокоения больного применяют мидазолам - бензодиазепин с очень кратковременным действием. Однако, если планируется многократное введение, лучше выбрать соединение с более продолжительным действием.

Чтобы снизить риск остановки дыхания, лоразепам внутривенно необходимо вводить медленно. Доза может изменяться от 0,5 до 2,0 мг в зависимости от возраста больного и степени возбуждения. Вводить бензодиазепины внутривенно должны только медработники, имеющие опыт в кардиопульмональной реанимации. Лоразепам следует вводить через каждые 20 минут до наступления седации. Повторное введение препарата может проводиться каждые 2 часа. Комбинированное использование галоперидола и лоразепама обычно применяют в следующих случаях: 1) если у больных с выраженными галлюцинациями или манией после применения большой дозы галоперидола сохраняется психомоторное возбуждение; 2) если большие дозы галоперидола вызывают развитие ЭПС.

Нейролептическая акатизия

Акатизия - побочный эффект действия типичных нейролептиков, который выражается в субъективном желании двигаться и внешне проявляется в виде неусидчивости. Акатизия может вызывать сильное возбуждение и приводить к отказу от лечения. Медикаментозная коррекция акатизии подробно описана в главе 2. Бензодиазепины при лечении акатизии следует назначать три раза в день: диазепам по 5 мг, а лоразепам по 1 мг. Если выбрана адекватная доза, эффект проявляется в течение 1-2 дней. Более специфическими средствами при лечении акатизии являются β-блокаторы, например пропранолол.

Применение

Начало терапии

Перед началом терапии следует предупредить больного о том, что бензодиазепины могут вызывать седативный эффект. До тех пор пока больной не удостоверится, что принимаемая им доза препарата безопасна, не следует заниматься вождением автомобиля и работать со сложным оборудованием. Больного следует информировать, что бензодиазепины необходимо принимать на пустой желудок и не использовать одновременно антацидные препараты, так как пища и антациды могут ухудшать всасывание. Проводить лабораторные анализы перед началом терапии не требуется. Относительным противопоказанием для приема бензодиазепинов является злоупотребление алкоголем или другими лекарственными соединениями в анамнезе. Таким больным бензодиазепины назначаются только в том случае, если имеются абсолютные медицинские показания и другие лекарственные препараты неэффективны. При назначении бензодиазепинов необходимо вести тщательное наблюдение за больными. Альтернативными препаратами при детоксикации алкоголиков с ГТР являются буспирон или антидепрессанты. Проводить терапию тревожного расстройства у активных алкоголиков не следует до проведения детоксикации.

При кратковременной терапии ситуационной тревоги обычно требуется не более 30 мг диазепама в сутки или эквивалентное количество другого препарата. Более высокие дозы иногда используются при ГТР. Здоровому человеку для достижения снотворного эффекта требуется в среднем 30 мг флуразепама или 30 мг темазепама, или 5 мг диазепама, или 15 мг квазепама, или 1 мг лоразепама, или 0,25 мг триазолама. Пожилым, как правило, назначают препараты с более коротким периодом действия и в меньших дозах.

В начале анксиолитической терапии бензодиазепины следует назначать в более низких дозах (например, диазепам по 2-5 мг три раза в день). Это позволяет оценить чувствительность больного к препарату и избежать чрезмерной седации. Затем дозы постепенно увеличивают до появления терапевтического эффекта. При использовании препаратов с длительным периодом полувыведения (например, диазепама, хлордиазепоксида или клоразепата) дозы следует увеличивать более медленно, поскольку стабильная концентрация этих препаратов в плазме крови устанавливается только через нескольких дней. Дозы препаратов кратковременного действия (например, лоразепама или оксазепама) можно увеличивать быстрее (например, через 2 дня).

В дальнейшем необходимо оценивать не только эффективность препарата, но и побочные эффекты. Больные с жалобами на чрезмерную седацию могут почувствовать улучшение после временного снижения дозировки. Со временем у большинства больных развивается адаптация к седативному эффекту. Вследствие того, что седативный эффект развивается при более высокой концентрации препарата в плазме крови, чем анксиолитический эффект, состояние больных может улучшаться, если препарат принимается более часто и в меньших дозах. Увеличение частоты приема способствует также снятию рецидивов тревоги, которые могут возникать в промежутках между приемами при использовании препаратов кратковременного действия, например алпразолама. Причиной непереносимости или потери эффективности бензодиазепиновых препаратов могут быть фармакокинетические факторы, как в случае с седативным эффектом или рецидивами между приемами. В таком случае рекомендуется перейти на препарат с другими фармакокинетическими параметрами (например, заменить алпразолам клоназепамом). Альтернативный подход - препарат другого химического класса (например, буспирон или антидепрессанты при ГТР или антидепрессанты при паническом расстройстве).

Риск развития зависимости и симптомы отмены

Бензодиазепины могут вызывать зависимость с риском развития тяжелых клинических симптомов при внезапном прекращении приема. Эти симптомы можно условно разделить на три группы: а) рецидивы основного заболевания; б) синдром отдачи (временное возобновление исходных симптомов); в) синдром отмены (рецидивы основного заболевания плюс новые симптомы, такие как тахикардия или гипертензия). В клинической практике эти синдромы в значительной степени перекрываются и часто возникают одновременно. Чтобы различать эти синдромы, надо знать их природу и время возникновения.

Рецидивы отражают потерю терапевтического эффекта и обычно не уменьшаются со временем. Симптомы рецидива не отличаются от симптомов заболевания до начала терапии. Рецидивы часто возникают при паническом расстройстве. Обычная тактика при возникновении рецидивов - возобновление терапии.

Симптомы отдачи возникают вскоре после отмены препарата в виде первоначальных симптомов (например, тревоги или бессонницы), но в более выраженной, чем до начала терапии, форме. При появлении симптомов отдачи следует либо вести наблюдение, если симптомы исчезают быстро, либо возобновить терапию, а затем снижать дозы бензодиазепинов более медленно. При использовании некоторых высокопотентных, коротко действующих соединений, таких как алпразолам и триазолам, симптомы отдачи иногда возникают даже во время поддерживающей терапии, поскольку в промежутках между приемами уровень препарата в плазме крови достигает минимума. Если симптомы отдачи, возникающие в промежутках между приемами или при попытках снизить дозу препаратов, представляют серьезную проблему, можно перейти на препарат с более длинным периодом полувыведения.

Время появления синдрома отмены прямо зависит от периода полувыведения препаратов. Для препаратов кратковременного действия это время составляет 1-2 дня после приема последней дозы; для препаратов с длительным периодом полувыведения - 2-5 дней (хотя описаны случаи, когда симптомы обнаруживались позже - на 7-10-й день). Синдром отмены усиливается в течение нескольких дней после возникновения и постепенно исчезает через 1-3 недели. В отличие от рецидивов и симптомов отдачи, синдром отмены включает симптомы, которых прежде не было у больного. Симптомы отмены бензодиазепинов включают в себя тревогу, раздражительность, бессонницу, тремор, потливость, снижение аппетита, тошноту, диарею, расстройство пищеварения, сонливость, утомляемость, тахикардию, систолическую гипертензию, делирий и эпилептиформные припадки.

Риск развития зависимости и, следовательно, симптомов отдачи и отмены возрастает с увеличением продолжительности терапии, дозы и силы действия препаратов. Вероятность появления и тяжесть симптомов отдачи и отмены зависят также от периода полувыведения препарата. Эти симптомы возникают чаще и обычно более выражены при приеме препаратов с коротким периодом полувыведения. С точки зрения риска развития зависимости и синдрома отмены бензодиазепины можно разделить на четыре группы:

1. Высокопотентные препараты с коротким периодом действия: алпразолам, мидазолам, лоразепам и триазолам.

2. Высокопотентные препараты с длительным периодом полувыведения - клоназепам. [К этой группе можно также отнести отечественный препарат - феназепам. - Прим. ред. ]

3. Низкопотентные препараты кратковременного действия: оксазепам и темазепам.

4. Низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения: хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, галазепам и квазепам. [Галазепам и квазепам не зарегистрированы в России. - Прим. ред. ]

Синдром отмены не наблюдается при использовании буспирона. Отсутствие злоупотребления, риска развития зависимости и симптомов отмены позволяют использовать буспирон при длительном лечении ГТР.

Несмотря на то, что все бензодиазепины могут вызывать зависимость, в инструкциях к низкопотентным препаратам с длительным периодом полувыведения зависимость упоминается редко (хотя ее развитие возможно при использовании слишком высоких доз препаратов). Кроме того, у этих соединений симптомы отмены и отдачи обычно возникают в более мягкой форме и чаще проходят самостоятельно. Максимальная вероятность развития зависимости и наиболее выраженные симптомы отмены характерны для высокопотентных бензодиазепинов кратковременного действия, таких как алпразолам, лоразепам и триазолам. Внезапное прекращение приема этих соединений может с высокой вероятностью привести к развитию делирия и эпилептиформных припадков. Помимо этого при прекращении приема алпразолама, кроме обычных проявлений отмены, возможно развитие тяжелой дисфории и психотических симптомов. Поскольку эти симптомы нетипичны, не всегда просто выявить причинно-следственную связь их развития с отменой алпразолама.

В некоторых случаях отмена алпразолама облегчается при переходе к лечению препаратами с большей продолжительностью действия, например клоназепаму (см. следующий раздел «Переход с алпразолама на клоназепам»). При этом используются эквивалентные дозы препаратов. По некоторым данным, в качестве дополнительной терапии при отмене алпразолама может использоваться карбамазепин. Хотя в отдельных случаях этот подход может быть успешным, в большом контролируемом исследовании его эффективность не подтвердилась.

Многие седативные средства, например барбитураты, мепробамат, этанол, пропандиолы, альдегиды, глутетимид, метиприлон и метаквалон вызывают перекрестную устойчивость к бензодиазепинам. Буспирон не связывается с бензодиазепиновыми рецепторами и не может использоваться для уменьшения симптомов отмены бензодиазепинов, этанола или барбитуратов.

Для снижения риска развития привыкания, симптомов отдачи и отмены бензодиазепинов по возможности необходимо использовать низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения (например, при лечении ГТР). Если имеются относительные противопоказания к средствам с длительным периодом полувыведения (например, пожилой возраст или чрезмерный седативный эффект), можно использовать низкопотентные препараты кратковременного действия (например, темазепам для лечения бессонницы). Однако следует помнить, что в высоких дозах даже низкопотентные препараты могут вызывать симптомы отмены. Так же как и для любого другого препарата, используемого длительное время, прекращение приема бензодиазепинов лучше проводить постепенно. Наиболее опасны последствия внезапной отмены коротко действующих бензодиазепинов, когда отмена проводится без консультации с лечащим врачом.

Переход с алпразолама на клоназепам

Несмотря на эквивалентную эффективность алпразолама и клоназепама при лечении панического расстройства, при определенных обстоятельствах полезно перевести больного с алпразолама на клоназепам. Эти обстоятельства включают в себя выраженные рецидивы тревоги в промежутках между приемами (симптомы возобновляются за все более короткий период времени, и ранняя утренняя тревога предшествует первому приему препарата), а также трудность сокращения дозы и отмены алпразолама. Как указывалось ранее, оба эти обстоятельства связаны с высокой силой действия и коротким периодом полувыведения алпразолама. Переход к клоназепаму помогает решить эти клинические проблемы, поскольку клоназепам достаточно эффективен, чтобы заменить алпразолам, но имеет более длинный период полувыведения (2-4 дня). Переход занимает приблизительно 1 неделю (минимальное время, необходимое для установления постоянной концентрации клоназепама в плазме крови) и сводится к следующему.

1. Клоназепам назначается в дозе, равной половине суточной дозы алпразолама, и принимается два раза в сутки: рано утром и в середине дня.

2. Регулярный прием алпразолама прекращается, но в течение 7 дней можно при необходимости продолжать прием алпразолама.

3. Через 7 дней прием алпразолама полностью прекращается.

4. Если через 7 дней требуется усилить терапию, дозы клоназепама еженедельно повышаются на 0,25-0,5 мг до восстановления эффективности.

Злоупотребление

Вопреки общепринятому мнению, оказывается, что если бензодиазепины применяются по показаниям, случаи злоупотребления встречаются достаточно редко (т. е. больные редко повышают дозировку без разрешения врача и принимают препараты в немедицинских целях). Большинство больных, злоупотребляющих бензодиазепинами, злоупотребляют также и другими препаратами. Больные, злоупотребляющие средствами, угнетающими ЦНС, могут ежедневно принимать дозы, эквивалентные сотням миллиграмм диазепама. При передозировке необходима детоксикация в стационарных условиях. Для детоксикации используются либо фенобарбитал, либо бензодиазепины с длительным периодом полувыведения, такие как диазепам.

Замедленный метаболизм препаратов в печени и повышенная фармакодинамическая чувствительность обуславливают необходимость осторожного назначения бензодиазепинов пожилым больным. В целом наиболее безопасны бензодиазепины кратковременного действия, особенно те, которые метаболизируются путем глюкуронизации (лоразепам, темазепам и оксазепам). При исследовании больных старше 65 лет было выявлено, что бензодиазепины с периодом полувыведения более 24 часов (в отличие от препаратов с коротким периодом полувыведения) повышают риск переломов бедра на 70% по сравнению с больными, не получающими психотропные препараты. Возможность кумуляции бензодиазепинов с длительным периодом полувыведения должна обязательно учитываться при дифференциальной диагностике делирия или быстрого нарастания мнестико-интеллектуальных расстройств в пожилом возрасте.

Применение при беременности

Ранние сообщения, связывающие применение диазепама с развитием расщелины губы и расщелины неба у новорожденных, не подтвердились. С другой стороны, нет исследований, демонстрирующих полную безопасность применения бензодиазепинов в период беременности. Недавно были опубликованы случаи задержки роста плода при внутри- и внематочной беременности, дисморфизма и дисфункции ЦНС, но эти данные ставятся под сомнение пристрастным выбором больных и недостаточным исследованием действия других психотропных препаратов. Хотя тератогенность бензодиазепинов не доказана, разумно воздержаться от их использования, особенно на ранних сроках беременности (расщелина неба обычно зарастает к 10-й неделе). Исключения составляют те случаи, когда имеются абсолютные показания к применению бензодиазепинов.

Побочные эффекты и токсичность

В отличие от некоторых нейролептиков и антидепрессантов бензодиазепины оказывают слабое действие на вегетативную нервную систему и, следовательно, не влияют на артериальное давление, пульс и сердечный ритм. Бензодиазепины могут вызывать замедление и снижение амплитуды β-ритма на электроэнцефалограмме, что не имеет клинического значения.

Седация и нарушение выполнения психомоторных тестов

Утомляемость и сонливость являются наиболее частыми побочными эффектами бензодиазепиновых препаратов. Кроме того, отмечается нарушение памяти и запоминания, моторных и других когнитивных функций. Развитие данных побочных эффектов зависит от дозировки, одновременного использования других соединений, особенно средств, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя, а также индивидуальной реактивности больного. При многократном приеме, который необходим при лечении тревожного расстройства, у большинства больных развивается адаптация к седативному эффекту. Существует предположение, что люди, принимающие бензодиазепиновые препараты, чаще попадают в автомобильные катастрофы. Однако вполне возможно, что основным фактором является как раз то состояние (например, тревога, бессонница), для лечения которого используются бензодиазепины. Интерпретация результатов лабораторных тестов, оценивающих внимание, интеллектуальные способности, когнитивные функции и способности к вождению автомобиля, представляет значительные трудности в отношении реальных жизненных ситуаций.

Влияние на память

При однократном введении бензодиазепины могут вызывать транзиторную антероградную амнезию. Этот эффект не связан с развитием седации. Специфически нарушается запоминание новой информации. Риск развития антероградной амнезии повышается при одновременном употреблении алкоголя. Антероградная амнезия может быть полезна при предоперационном введении бензодиазепинов. Однако в большинстве случаев антероградная амнезия нежелательна. Наиболее часто нарушения памяти вызывают высокопотентные короткодействующие препараты (например, триазолам). Описаны случаи серьезной амнезии у путешественников, которые использовали триазолам в качестве снотворного при длительных перелетах. Вместе с тем, редукция тревоги (например, перед публичными выступлениями) может улучшать воспроизведение сведений, хранящихся в долговременной памяти.

Парадоксальные реакции

Опубликованы сообщения о парадоксальных реакциях при приеме бензодиазепинов (дезингибирующий эффект), в частности о вспышках гнева или агрессии у больных, принимающих хлордиазепоксид, диазепам, алпразолам или клоназепам. Дезингибирующее действие может обнаруживаться при приеме любого бензодиазепинового производного, однако низкопотентный, медленно всасывающийся препарат оксазепам реже вызывает этот эффект. По мнению многих врачей, парадоксальные реакции чаще всего возникают у больных с личностными расстройствами и вспышками агрессии в анамнезе. Если парадоксальное возбуждение возникает у больных, получающих бензодиазепиновую терапию в палате реанимации или в стационаре, для его купирования часто оказывается достаточным внутримышечное введение 5 мг галоперидола.

Депрессия

Все бензодиазепины могут способствовать возникновению или усилению депрессии. Вызывают ли они депрессию или просто неспособны предотвратить ее развитие - неизвестно. При появлении депрессии имеет смысл не только снизить дозировку или прекратить прием бензодиазепинов, но и назначить антидепрессанты. Если депрессия возникает во время терапии панического расстройства, терапию бензодиазепиновыми препаратами следует дополнять, а, возможно, и заменять антидепрессантами.

Передозировка

Передозировка бензодиазепинов достаточно безопасна и редко заканчивается летальным исходом. Однако при комбинации бензодиазепинов с другими средствами, угнетающими ЦНС (например, этанолом, барбитуратами или наркотиками), передозировка может быть смертельна. Тем не менее, опубликовано несколько сообщений о смертельной передозировке мощных бензодиазепинов, например триазолама (Sunter et al., 1988). Эти наблюдения сложно интерпретировать, поскольку в ряде случаев имел место сочетанный прием алкоголя или других препаратов. Благодаря замене барбитуратов и аналогичных соединений бензодиазепинами число смертельных отравлений снотворными значительно снизилось.

Лечение передозировки бензодиазепинов включает стимуляцию рвоты, промывание желудка, а также поддержание дыхания и сердечной деятельности больных, находящихся в ступорозном или коматозном состоянии. При лечении передозировки бензодиазепинов используют их антагонист флумазенил. У больных с зависимостью этот препарат аналогично налоксону у опийных наркоманов может ускорять развитие синдрома отмены.

Взаимодействие с алкоголем и другими лекарственными препаратами

Значимые фармакокинетические взаимодействия бензодиазепинов с другими препаратами отмечаются редко, но иногда все же могут иметь место (табл. 5.6). Прием бензодиазепинов вместе с алкоголем обычно вызывает слабое или умеренное угнетение ЦНС. Одновременная передозировка бензодиазепинов и этанола может привести к летальному исходу.

Таблица 5.6. Взаимодействие бензодиазепинов с другими препаратами

Ухудшение всасывания

Антациды

Угнетение ЦНС

Антигистаминные препараты

Барбитураты и их аналоги

Циклические антидепрессанты

Повышение концентрации бензодиазепинов в плазме крови (конкуренция за микросомальные ферменты; отсутствие действия или слабое действие при применении лоразепама, оксазепама и темазепама)

Циметидин

Дисульфирам

Эритромицин

Эстрогены

Изониазид

Снижение концентрации бензодиазепинов в плазме крови

Карбамазепин (возможно, и другие противоэпилептические препараты)

Литература

Фармакокинетика

Greenblatt DJ, Harmatz JS, Englehardt N, et al. Pharmacokinetic determinants of dynamic differences among three benzodiazepine hypnotics. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:326.

Greenblatt DJ, Shader RI, Koch-Weser J. Slow absorption of intramuscular chlordiazepoxide. N Engi J Med 1974; 291:1116.

Saizman C, Shader RI, Greenblatt DJ, et al. Long vs. short half-life benzodiazepines in the elderly. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:293.

Scavone JM, Greenblatt DJ, Shader RI. Alprazolam kinetics following sublingual and oral administration. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:332.

Механизм действия

Levitan ES, Schofield PR, Burt DR, et al. Structural and functional basis for GABA A receptor heterogeneity. Nature 1988; 335:76.

Pritchett DB, Sontheimer H, Shivers B, et al. Importance of a novel GABA A receptor subunit for benzodiazepine pharmacology. Nature 1989; 338:582.

Показания

Тревога

Davidson JRT, Potts N, Richichi E, et al. Treatment of social phobia with clonazenam and placebo. J Clin Psychopharmacol 1993; 13:423.

Kahn RJ, McNair DM, Lipman RS, et al. Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders: II. Efficacy in anxious outpatients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:79.

Nagy LM, Krystal JH, Woods SW, et al. Clinical and medication outcome after short-term alprazolam and behavioral group treatment in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:993.

Rosenbaum JF, Moroz G, Bowden CL. Clonazepam in the treatment of panic disorder with or without agoraphobia: a dose-response study of efficacy, safety, and discontinuance. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:390.

Tesar GE, Rosenbaum JF, Pollack MH, et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of clonazepam and alprazolam for panic disorder. J Clin Psychiatry 1991; 52:69.

Депрессия

Lipman RS, Covi L, Rickels K, et al. Imipramine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders: I. Efficacy in depressed outpatients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:68.

Rickels K, Chung HR, Csanalosi IB, et al. Alprazolam, diazepam, imipramine, and placebo in outpatients with major depression. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:862.

Бессонница

Dement WC. The proper use of sleeping pills in the primary care setting. J Clin Psychiatry 1992; 53:50.

Gillin JC, Byerly WF. The diagnosis and management of insomnia. N Engl J Med 1990; 332:239.

Gillin JC, Spinweber CL, Johnson LC. Rebound insomnia: a critical review. J Clin Psychopharmacol 1989; 9:161.

Morin CM, Culbert JP, Schwartz SM. Nonpharmacological interventions for insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. Am J Psychiatry 1994; 151:1172.

Nishino S, Dement WC. Neuropharmacology of sedative-hypnotics and central nervous system stimulants is sleep medicine. Psychiatr Clin North Am Annu Drug Ther 1998; 5:85.

Алкогольная абстиненция

Saitz R, Mayo-Smith MF, Robert MS, et al. Individualized treatment for alcohol withdrawal: a randomized double-blind controlled trial. JAMA 1994; 272:519.

Применение клоназепама при мании

Aronson ТА, Shukia S, Hirschkowitz J. Clonazepam treatment of five lithium-refractory patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 1989; 146:77.

Sachs GA, Rosenbaum JF, Jones L. Adjunctive clonazepam for maintenance treatment of bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1990; 10:42.

Применение бензодиазепинов при психотических расстройствах

Modell JG, Lenox RH, Weiner S. Inpatient clinical trial of lorazepam for the management of manic agitation. J Clin Psychopharmacol 1985; 5:109.

Wolkowitz OM, Pickar D. Benzodiazepines in the treatment of schizophrenia: a review and reappraisal. Am J Psychiatry 1991; 148:714.

Кататония

Salam SA, Pillai AK, Beresford TP. Lorazepam for psychogenic catatonia. Am J Psychiatry 1987; 144:1082.

Применение

Herman JB, Rosenbaum JF, Brotman AW. The alprazolam to clonazepam switch for the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:175.

Uhlenhuth EH, DeWit H, Baiter MB, et al. Risks and benefits of long-term benzodiazepine use. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:161.

Токсичность

Scharf MB, Khosla N, Brocker N, et al. Differential amnestic properties of short- and long-acting benzodiazepines. J Clin Psychiatry 1984; 45:51.

Sunter JP, Bal TS, Cowan WK. Three cases of fatal triazolam poisoning. BMJ 1988; 297:719.

Зависимость и злоупотребление

American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association , 1990.

Ciraulo DA, Sands BF, Shader RI. Critical review of liability for benzodiazepine abuse among alcoholics. Am J Psychiatry 1988; 145:1501.

Sellers EM, Schneiderman JF, Romach MK, et al. Comparative drug effects and abuse liability of lorazepam, buspirone, and secobarbital in nondependent subjects. J Clin Psychopharmacol 1992; 12:79.

Weintraub M, Singh S, Byrne L, et al. Consequences of the 1989 New York State triplicate benzodiazepine prescription regulations. JAMA 1991; 266:2392.

Отмена препаратов

Fyer AJ, Liebowitz MR, German JM, et al. Discontinuation of alprazolam treatment in panic patients. Am J Psychiatry 1987; 144:303.

Rickels K, Case WG, Schweizer E, et al. Long-term benzodiazepine users 3 years after participation in a discontinuation program. Am J Psychiatry 1991; 148:757.

Roy-Byrne PP, Dager SR, Cowley DS, et al. Relapse and rebound following discontinuation of benzodiazepine treatment of panic attacks: alprazolam versus diazepam. Am J Psychiatry 1989; 146:860.

Применение в пожилом возрасте

Ray WA, Griffin MR, Downey W. Benzodiazepines of long and short elimination half-life and the risk of hip fracture. JAMA 1989; 262:3303.

Применение в детском возрасте

Laegrid L, Olegard R, Wahlstrom J, et al. Abnormalities in children exposed to benzodiazepines in utero. Lancet 1987; 1:108.

Rosenberg L, Mitchell AA, Parsells JL, et al. Lack of relation of oral clefts to diazepam use during pregnancy. N Engi J Med 1983; 309:1282.

Буспирон

Grady ТА, Pigott ТА, L"Heureux F, et al. Double-blind study of adjuvant buspirone for fluoxetine-treated patients with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1993; 150:819.

Kranzler HR, Burleson JA, Del Boca FK, et al. Buspirone treatment of anxious alcoholics. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:720.