Неспецифический язвенный колит (НЯК). Неспецифический язвенный колит: можно ли вылечить навсегда
Результаты исследований ART, представленные 15.06.2017 во время встречи на Неделе Пищеварительных Болезней , показали, что в течение 48 недель ремиссия и ответ на лечение составили 37,2% и 53,2% соответственно. На 12-й неделе терапии, с проведением от пяти до восьми еженедельных сеансов с , у больных от умеренной до тяжелой стероидозависимых форм язвенного колита с недостаточным ответом или непереносимостью иммунодепрессантов и/или биопрепаратов обнаружился ответ на лечение.
Механизм действия Adacolumn® заключается не в подавлении лейкоцитов в крови больного, а в гранулоцито-моноцитном аферезе, благодаря чему происходит снижение воспаления без риска возникновения побочных эффектов, которыми, в свою очередь, богаты иммунодепрессанты.
НЯК связан с дисбалансом белых кровяных клеток, известных как лейкоциты, которые играют ключевую роль в воспалении тканей кишечника. При язвенном колите эти клетки мигрируют в слизистую оболочку кишечника, превышая тем самым в два раза нормальный их уровень и вызывая воспаление в ней. Ориентация на связь лейкоцитов с ВЗК является обоснованием большинства методов лечения НЯК и БК.
НЯК – это хроническое рецидивирующее заболевание, затрагивающее около 246 человек на 100000 населения. Рецидивы, возникающие с такими симптомами, как боль в животе, кровавый , потеря веса и анемия, оказывают существенное влияние на качество жизни больных.
Язвенный колит – это тяжелое заболевание, затрагивающее многих молодых людей, распространенность которого увеличивается с течением времени. В конечном счете, цель нашего лечения заключается в индукции клинической ремиссии стероидозависимых и стероидорефрактерных больных НЯК. Мы знаем, что пациенты с умеренной и тяжелой формами язвенного колита и их лечащие врачи сталкиваются со многими трудными решениями, особенно когда речь заходит о выборе подходящего лечения. Многие из препаратов, применяемые в терапии НЯК, имеют побочные эффекты, которые впоследствии могут оказать серьезное влияние на качество жизни больных.
Данные АRТ показали, что существует альтернатива для группы больных НЯК, трудно поддающихся лечению, с благоприятным профилем безопасности, что может отсрочить необходимость необратимой . Кроме того, важно отметить, что показания к колэктомии были сопоставимы с таковыми в испытаниях с более строгими критериями отбора. Это значит, что может стать лучшей альтернативой плановой операции по сравнению с анти-TNFs в менее выбранной популяции.
Таким образом, эти исследования показывают, что , в перспективе, может помочь больным НЯК со стероидозависимостью и с неудачным опытом лечения .
Axel Dignass,профессор
Исследование ART было открыто проведено в 18 центрах, расположенных в городах Великобритании, Франции и Германии. В исследовании принимали участие 95 пациентов 18-75 лет с умеренной до тяжелой стероидозависимыми формами активного НЯК с недостаточным ответом или непереносимостью биопрепаратов . Пациентам проводили от 5 до 8 еженедельных сеансов . Первичной ключевой точкой исследования было установление частоты возникновения клинических на 12-й неделе терапии. Вторичные конечные точки эффективности терапии включали клинический ответ на лечение, “стероидосвободную” ремиссию и частоту необходимости проведения . За пациентами следили вплоть до 48-й недели испытаний и, в перспективе операции, до 96 недель.
Язвенный колит затрагивает миллионы людей по всей Европе, преимущественно молодежь. Заболевание может быть чрезвычайно изнурительным, что в итоге серьезно повлияет на качество жизни пациента, в т.ч., возможно, ограничит его жизненные возможности. В настоящее время нет способа полностью вылечить НЯК: перед многими больными встает вопрос о проведении операции ввиду возникновения неблагоприятных побочных эффектов от консервативного лечения. Поэтому так важно, чтобы пациенты имели дополнительные варианты терапии, такие как гранулоцито-моноцитный аферез .
Luisa Avedano, генеральный директор Европейской федерации болезни Крона и язвенного колита (EFCCA)
Результаты исследования также показали, что на 24 и 48 неделе испытаний частота ремиссии составила 34% и 33% соответственно, а доля ответивших на лечение составила 44,7% и 39,4% соответственно. Из 30 пациентов, предварительно отказавшихся от и , 30%, 33,3% и 20% находились в состоянии ремиссии на 12-й, 24-й и 48-й неделях соответственно. “Стероидосвободная” ремиссия на 12-й, 24-й и 48-й неделях была достигнута 19,2%, 19,2% и 18,1% пациентов соответственно. В течение 48 недель стойкая ремиссия или ответ на терапию наблюдались у 27,7% испытуемых.
УДК 616.348-002.44-07-08
неспецифический язвенный колит: современные подходы к диагностике и лечению
С.Р.Абдулхаков1, Р.А.Абдулхаков2
1 кафедра общей врачебной практики, 2 кафедра госпитальной терапии
Гоу ВПо «казанский государственный медицинский университет Росздрава», казань
Реферат. В статье рассмотрены классификация, клиническая картина, подходы к диагностике и современные стандарты лечения неспецифического язвенного колита, основанные на международных и российских рекомендациях. Приведены критерии оценки степени тяжести неспецифического язвенного колита по Truelove/Witts и шкале Мейо, рекомендуемые в зависимости от степени тяжести дозы препаратов 5-АСК и глюкокортикостероидов; показания к хирургическому лечению.
Ключевые слова: неспецифический язвенный колит, оценка активности и степени тяжести, лечениe.
NoN-spEOiFiO uLOERATivE coLiTis: up-TO-DATE APPROACHES TO DiAGNOSTiOS AND TREATMENT
S.R. Abdoulkhakov1, R.A.Abdoulkhakov2
1 Department of General Medical Practice, 2 Department of Hospital Therapy,
^zan State Medical University, Kazan
Abstract. The article deals with classification, clinic, approaches to diagnostics and modern standards of non-specific ulcerative colitis treatment, based on international and Russian recommendations. Criteria of assessment of severity stages of non-specific ulcerative colitis according to Truelove/Witts and Mayo score; 5-ASA and corticosteroids recommended doses depending on severity stages; and indications for surgical treatment are presented.
Key words: non-specific ulcerative colitis, assessment of activity and severity, treatment.
Неспецифический язвенный колит (НЯК) - хроническое воспалительное заболевание толстой кишки, характеризующееся язвенно-деструктивными изменениями ее слизистой оболочки.
Распространенность в мире - 50-230 случаев на 100 тыс. населения. Эпидемиология НЯК в целом по России неизвестна; распространенность в Московской области составляет 22,3 случая на 100 тыс. населения. Ежегодный прирост больных НЯК в мире - 5-20 случаев на 100 тыс. населения. Эпидемиологические исследования в США показали, что у белого населения НЯК встречается в 3-5 раз чаще, чем у афроамериканцев, а у евреев - в 3,5 раза чаще, чем у лиц нееврейской национальности. Заболевание встречается во всех возрастных группах, но основной пик заболеваемости приходится на 20-40 лет. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. У курящих НЯК встречается в 2 раза реже, чем у некурящих. Смертность от воспалительных заболеваний кишечника, в том числе от НЯК, составляет в мире 6 случаев на 1 млн населения, в России - 17 случаев на 1 млн населения. В России в большинстве случаев диагноз ставится через несколько лет от момента появления первых клинических симптомов заболевания.
Классификация
I. По клиническому течению:
Острая форма.
Фульминантная (молниеносная) форма.
Хроническая форма.
Рецидивирующая (эпизоды обострения длительностью 4-12 нед сменяются периодами ремиссии).
Непрерывная (клинические симптомы сохраняются более 6 мес).
II. По локализации:
Дистальный колит (проктит, проктосигмоидит).
Левосторонний колит (до уровня середины поперечно-ободочной кишки).
Тотальный колит (в ряде случаев с ретроградным илеитом).
III. По тяжести клинических проявлений (активность заболевания):
Среднетяжелая форма.
Тяжелая форма.
IV. По ответу на стероидную терапию1:
Стероидозависимость.
Стероидорезистентность.
Тяжесть обострения НЯК оценивается по критериям Truelove и Witts (1955), дополненных М.Х. Левитаном (табл. 1).
Кроме этого, может быть использована система оценки степени тяжести клиники Мейо (индекс Мейо).
Индекс Мейо = частота стула + наличие ректальных кровотечений + данные эндоскопического исследования + общее заключение врача
Частота стула:
0 - нормальная для данного пациента частота стула;
1 Важно для решения вопроса о необходимости добавления
иммуносупрессоров, биологических агентов или хирургическом лечении.
Оценка тяжести НЯК
Признаки Легкая Средняя Тяжелая
Частота стула < 4 раз в сут > 4 раз в сут > 6 раз в сут
Ректальное кровотечение Незначительное Выраженное Резко выражено
Температура Нормальная < 37,8°С > 37,8°С в течение 2 дней из 4
Частота пульса Нормальная < 90 в мин > 90 в мин
Гемоглобин, г/л Более 111 105-111 Менее 105
СОЭ, мм/ч Менее 20 20-30 Более 30
1 - частота стула превышает обычную на 1-2 в
2 - частота стула превышает обычную на 3-4 в
3 - частота стула превышает обычную на 5 и более в сут.
Ректальное кровотечение:
0 - без видимой крови;
1 - следы крови в менее чем половине дефекаций;
2 - видимая кровь в стуле в большинстве дефекаций;
3 - преимущественное выделение крови.
Эндоскопическая картина:
0 - нормальная слизистая оболочка (ремиссия);
1 - легкая степень (гиперемия, смазанный сосудистый рисунок, зернистость слизистой оболочки);
2 - средняя степень (выраженная гиперемия, отсутствие сосудистого рисунка, зернистость, эрозии слизистой оболочки);
3 - тяжелая степень (изъязвления, спонтанная кровоточивость).
Общая клиническая характеристика (баз и руется на заключении врача по трем критериям: ежедневные сообщения пациента об ощущениях в области живота, общее самочувствие пациента и характеристика объективного статуса больного):
0 - норма (ремиссия);
1 - легкая форма;
2 - среднетяжелая форма;
3 - тяжелая форма.
Интерпретация индекса Мейо:
0-2 - ремиссия/минимальная активность заболевания;
3-5 - легкая форма НЯК;
6-10 - среднетяжелая форма НЯК;
11-12 - тяжелая форма НЯК.
Этиология и патогенез. Этиология НЯК до конца не известна. В патогенезе заболевания предполагается значение изменений иммунологической реактивности, дисбиотических сдвигов, аллергических реакций, генетических факторов, нервно-психических нарушений.
Существует генетическая предрасположенность к НЯК (семейные случаи язвенного колита) и связь НЯК с антигенами комплекса гистосовместимости HLA. Среди ближайших родственников НЯК встречается в 15 раз чаще, чем в общей популяции.
Патологическая анатомия. Морфологически определяется воспаление различных отделов толстой кишки. Слизистая оболочка гиперемирована, отечна, изъязвлена; язвы округлой формы, различных размеров. Микроскопические изменения характеризуются инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки плазматическими клетками, эозинофилами, лимфоцитами, тучными клетками и нейтрофилами.
Клиническая картина. В клинической картине выделяют три ведущих синдрома, связанных с поражением кишки: нарушения стула, геморрагический и болевой синдромы (табл. 2). Начало заболевания может быть острым или постепенным.
Основной признак - многократный (в тяжелых случаях до 20 раз в сут) водянистый стул с примесью крови, гноя и слизи в сочетании с тенезмами и ложными позывами на дефекацию. Часто при позыве на дефекацию выделяется только кровянистая слизь. Диарея наиболее выражена при поражении правой половины толстого кишечника, где происходит всасывание воды и электролитов. В случае распространения воспалительного процесса в проксимальном направлении на большую часть толстой кишки заболевание сопровождается значительным кровотечением. В начальном периоде заболевания, протекающего в форме проктосигмоидита, может встречаться запор, в основном из-за спазма сигмовидной кишки. В период ремиссии диарея может полностью прекратиться.
Боли в животе - обычно ноющие, реже - схваткообразные. Локализация болей зависит от протяженности патологического процесса. Чаще всего это область сигмовидной, ободочной и прямой кишки, реже - околопупочная или правая подвздошная области. Типично усиление боли перед дефекацией и ослабление после опорожнения кишечника. У многих больных интенсивность болей нарастает через 30-90 мин после еды. По мере развития заболевания теряется связь между приемами пищи и болями в животе (т.е. угасает гастроколитический рефлекс, при котором вслед за приемом пищи возникает усиленная перистальтика кишечника).
Тенезмы - ложные позывы с выделением крови, слизи и гноя («ректальный плевок») практически без каловых масс; являются признаком высокой активности воспалительного процесса в прямой кишке.
Запор (обычно сочетается с тенезмами) обусловлен спастическим сокращением сегмента кишки выше поражения, характерен для ограниченных дистальных форм НЯК.
Позже присоединяются общие симптомы: анорексия, тошнота и рвота, слабость, снижение массы тела, лихорадка, анемия.
Фульминантная форма почти всегда характеризуется тотальным поражением толстой кишки, развитием осложнений (токсическая дилатация толстой кишки, перфорация), в большинстве случаев требует срочного хирургического вмешательства. Заболевание начинается остро, в течение 1-2 дней разворачивается выраженная клиническая картина с частотой кровянистого стула более 10 раз в сут, снижением уровня гемоглобина менее 60 г/л, повышением СОЭ более 30 мм/ч.
Т а б л и ц а 2 Частота кишечных симптомов в начале заболевания и через год от начала болезни (по M. Roth, V. Bernhartd, 2006)
Внекишечные проявления выявляются у 10-20% больных НЯК, чаще - при тотальном поражении толстой кишки (табл. 3).
Узловатая эритема и гангренозная пиодермия обусловлены наличием циркулирующих иммунных комплексов, бактериальных антигенов и криопротеинов.
Афтозный стоматит наблюдается у 10% пациентов с НЯК, афты исчезают по мере снижения активности основного заболевания.
Поражение глаз - эписклерит, увеит, конъюнктивит, кератит, ретробульбарный неврит, хориоидит - встречается в 5-8% случаев.
Воспалительные поражения суставов (сакроилеит, артриты, анкилозирующий спондилит) могут сочетаться с колитом или возникать до появления основной симптоматики.
Костные проявления: остеопороз, остеомаляция, ишемический и асептический некроз относятся к осложнениям терапии кортикостероидами.
Все внекишечные проявления, за исключением анкилозирующего спондилита и гепатобилиарных заболеваний, исчезают после колопроктэктомии.
Осложнения НЯК: токсическая дилатация толстой кишки, перфорация, профузное кровотечение, стриктуры, малигнизация, сепсис, тромбозы и тромбоэмболии.
Токсическая дилатация толстой кишки - острое расширение толстой кишки преимущественно нисходящего и поперечного отделов с повышением давления в ее просвете. Клинически характеризуется резким и прогрессирующим ухудшением состояния больного: гипертермией, быстро нарастающей слабостью, болью в животе, частым жидким стулом с обильным выделением крови, гноя, тахикардией, артериальной гипотонией, вздутием живота и ослаблением/ отсутствием кишечных шумов при аускультации. На фоне стероидной терапии клиническая симптоматика может быть стертой. Диагноз подтверждается при
обзорной рентгенографии органов брюшной полости. В зависимости от диаметра толстой кишки выделяют
3 степени токсической дилатации:
I степень - диаметр кишки менее 8 см;
II степень - диаметр кишки 8-14 см;
III степень - диаметр кишки более 14 см.
Перфорация обычно развивается на фоне токсической дилатации толстой кишки и диагностируется по наличию свободного газа в брюшной полости при рентгенологическом исследовании. Характерные симптомы - боли в животе, вздутие, пальпаторная болезненность, симптомы раздражения брюшины - могут быть стерты на фоне приема стероидных препаратов.
Тромбозы и тромбоэмболии являются проявлением высокой активности воспалительного процесса и развиваются на фоне гиперкоагуляции. Чаще всего наблюдаются тромбозы поверхностных или глубоких вен голени или илиофеморальный тромбоз. Наличие рецидивирующих тромбоэмболий служит показанием для колэктомии.
Диагностика
Эндоскопическое исследование (колоноскопия) с биопсией - основной метод, позволяющий подтвердить диагноз, оценить степень активности воспалительного процесса, установить протяженность процесса, контролировать эффективность лечения. Для НЯК характерны отсутствие сосудистого рисунка, зернистость, гиперемия и отек слизистой оболочки, наличие контактной кровоточивости и/или эрозий и язв. Гистологическое исследование биоптатов проводится с целью подтверждения диагноза: выявляются признаки неспецифического иммунного воспаления, которые, однако, не являются патогномоничными для НЯК.
В фазе ремиссии эндоскопические изменения могут полностью отсутствовать.
При тяжелом обострении проведение колоноскопии не всегда возможно из-за опасности развития осложнений.
При проведении эндоскопического обследования оценивается активность воспалительного процесса при НЯК (табл. 4, рис. 1).
Рентгенологическое исследование (ирригоскопия, ирригография) позволяет установить протяженность процесса по характерным признакам: сглаженность или отсутствия гаустр (симптом «водопроводной трубы»), укорочение толстой кишки; возможно выявление депо бария, соответствующих язвенным дефектам, псевдополипов, стриктур (рис. 2).
Симптомы В начале болезни, % Через 1 год, %
Кишечные кровотечения 80 100
Диарея 52 85
Абдоминальная боль 47 35
Анальные трещины 4 4
Анальные свищи 0 0
Т а б л и ц а 3
Симптомы Частота 5-20% Частота ниже 5%
Связанные с активностью воспалительного процесса в кишечнике Афтозный стоматит. Узловатая эритема. Артриты. Поражения глаз. Тромбозы,тромбоэмболии Гангренозная пиодермия
Не связанные с активностью воспалтель-ного процесса в кишечнике Сакроилеит. Псориаз Анкилозирующий спондилоартрит. Ревматоидный артрит. Склерозирующий холангит. Холангиогенная карцинома. Амилоидоз
Последствия мальабсорбции, воспаления и др. Стеатогепатит. Остеопороз. Анемия. Желчнокаменная болезнь
Активность НЯК по данным эндоскопического исследования
Активность
Признак минимальная (I степень) умеренная (II степень) высокая (III степень)
Гиперемия Диффузная Диффузная Диффузная
Зернистость Нет Есть Выражена
Отек Есть - -
Сосудистый рисунок Отсутствует Отсутствует Отсутствует
Кровоточивость Петехиальные геморрагии Контактная, умеренно выражена Спонтанная, выражена
Эрозии Единичные Множественные Множественные с изъязвлениями
Язвы Нет Единичные Множественные
Фибрин Нет Есть Обильный
Гной (в просвете и на стенках) Нет Нет или в незначительном количестве Много
Рис. 1. Эндоскопическая картина при НЯК (а - минимальная, б - умеренная, в - высокая активность)
Рис. 2. Рентгенологическая картина при НЯК (симптом «водопроводной трубы»)
Бактериологическое исследование кала проводится с целью исключения инфекционных колитов.
Лабораторные методы исследования имеют значение для установления тяжести НЯК. Кроме этого, при длительном течении заболевания вследствие диареи развиваются гипонатриемия, гипохлоремия, гипоальбуминемия, прогрессирует уменьшение массы тела; часто наблюдается анемия. Для тяжелых форм заболевания характерно повышение СОЭ, наличие лейкоцитоза.
Неспецифический язвенный колит дифференцируют в первую очередь с инфекционными поражениями кишечника, ишемическим колитом, болезнью Крона.
При дифференциальной диагностике с инфекционной патологией первостепенное значение имеет микробиологическое исследование кала.
Ишемический колит. Характерен пожилой возраст больных, типичные рентгенологические признаки (симптом «пальцевых вдавлений», псевдодивертикулы), обнаружение гемосидеринсодержащих макрофагов при гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки толстой кишки.
Наибольшие трудности могут возникнуть при разграничении неспецифического язвенного колита и болезни Крона (гранулематозного колита) с локализацией в толстой кишке (табл. 5).
Дифференциальная диагностика язвенного колита и болезни Крона
Признаки НЯК Болезнь Крона
Клинические: Кровянистая диарея 90-100% 50%
Опухолевидные образования в брюшной полости Очень редко Часто
Перианальная локализация Не бывает 30-50%
Колоноскопия: Наличие проктита 100% 50%
Гистология: Распространение Слизистая оболочка Трансмуральное
Клеточные инфильтраты Полиморфноядерные Лимфоцитарные
Железы Нарушены Нормальные
Уменьшение бокаловидных клеток Часто при активности процесса Отсутствует
Гранулемы Отсутствуют Имеют диагностическое значение
Рентгенологические: Распространение Выражено Локализовано
Симметрия Имеется Отсутствует
Язвы Поверхностные Глубокие
Стриктуры Очень редко Часто
Свищи Никогда Часто
Лечение. Диета
Назначаются различные варианты диеты, замедляющей кишечный транзит (4, 4а, 4б), богатой белком, с ограничением жиров.
Целями лечения НЯК являются индукция и поддержание клинической и эндоскопической ремиссии, улучшение качества жизни больного, предотвращение возникновения рецидивов и профилактика развития осложнений.
Медикаментозная терапия
В настоящее время в распоряжении врача имеется достаточно большой арсенал лекарственных средств, эффективных в лечении больных с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. Выбор лекарственных средств и метода лечения зависит от следующих характеристик заболевания у конкретного больного:
1. Распространенность (локализация) патологического процесса в кишечнике.
2. Степень тяжести обострения (легкая, средняя, тяжелая), которая не всегда коррелирует с распространенностью воспалительного процесса. Определение тяжести заболевания необходимо, в первую очередь, для решения вопроса о необходимости госпитализации пациента и назначения гормональной терапии.
3. Эффективность использованных ранее лекарственных средств (при предыдущем обострении и до начала назначаемой терапии).
4. Наличия осложнений.
Базисными в лечении НЯК являются две группы препаратов:
Препараты 5-аминосалициловой кислоты (сульфа-салазин, месалазин).
Глюкокортикостероиды (ГКС).
Препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК)
До появления месалазина препаратом выбора в лечении больных НЯК был сульфасалазин, введенный в клиническую практику в начале 40-х гг. После попадания в толстый кишечник около 75% сульфа-салазина под действием бактериальных азоредуктаз подвергается расщеплению на два компонента - 5-аминосалициловую кислоту и сульфонамидный компонент сульфапиридин. В конце 70-х - начале
80-х гг. было доказано, что сульфапиридин не обладает собственной противовоспалительной активностью. Большая часть побочных эффектов при приеме суль-фасалазина связана именно с системным действием сульфапиридина и наблюдаются они чаще всего у лиц с генетически детерминированным «медленным» ацетилированием в печени сульфапиридина в ^ацетилсульфапиридин. Частота побочных эффектов при применении сульфасалазина (тошнота, рвота, зуд, головокружение, головной боль, аллергические реакции и др.) достигает, по некоторым данным, 55%, составляя в среднем 20-25%. Эти эффекты часто оказываются дозозависимыми, поэтому рекомендуется прекращение приема сульфасалазина на 1-2 нед с последующим возобновлением приема препарата в дозе 0,125-0,25 г/день, постепенно повышая дозу на 0,125 г/нед до достижения поддерживающей дозы 2 г/сут. Серьезные побочные эффекты (агранулоцитоз, лейкопения, импотенция) при применении сульфасалазина наблюдаются у 12-15% пациентов. После того, как было установлено, что единственным активным противовоспалительным компонентом сульфасалазина является 5-аминосалициловая кислота (5-АСК), дальнейшие перспективы в разработке эффективного препарата для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника были связаны именно с ней.
Препараты «чистой» 5-АСК представлены тремя группами фармакологических агентов. К первой из них относится месалазин (салофальк, пентаса, месакол), в котором 5-АСК заключена в различные по химическому составу оболочки, постепенно растворяющиеся в ЖКТ В другом препарате 5-АСК - олсалазине - две молекулы 5-АСК соединены азосвязью, разрушение которой происходит под действием микроорганизмов толстого кишечника. Препараты третьей группы состоят из 5-АСК и инертного неадсорбируемого проводника; высвобождение 5-АСК также происходит под действием микрофлоры кишечника. Тем не менее, несмотря на существование целого ряда препаратов 5-АСК, основу медикаментозной терапии НЯК составляют препараты месалазина.
Что касается механизма действия препаратов 5-АСК, то большинство исследований посвящено изучению
влияния этих препаратов на метаболизм арахидоновой кислоты и подавление активности циклооксигеназы. Однако, учитывая, что нестероидные противовоспалительные препараты, в основе действия которых лежит ингибирование циклооксигеназы, не оказывают влияния на течение воспалительного процесса в кишечнике, этот механизм вряд ли можно считать ведущим. В то же время показано, что и сульфасалазин, и препараты «чистой» 5-АСК повышают местную концентрацию про-стагландинов, которые, как известно, оказывают цито-протективное действие. Среди других возможных механизмов действия отмечают влияние 5-АСК на продукцию иммуноглобулинов, интерферонов, провоспалительных цитокинов, подавление активности свободных радикалов кислорода, уменьшение повышенной клеточной проницаемости и др.
В настоящее время препараты месалазина выпускаются в виде 3 лекарственных форм: таблеток, свечей и микроклизм.
Местное применение препаратов 5-АСК
Местное лечение показано в случае дистального колита (проктит, проктосигмоидит или левосторонний колит) и в составе комбинированной терапии распространенных колитов (учитывая, что воспалительный процесс при НЯК всегда затрагивает дистальные отделы кишечника).
Плацебоконтролируемые клинические исследования показали высокую эффективность месалазина в форме клизм в дозе 1-4 г/сут и ректальных суппозиториев в дозе 0,5-1,5 г/сут в индуцировании ремиссии у пациентов с левосторонним колитом, проктосигмоидитом и проктитом при легкой и средней степени тяжести заболевания. Клинический эффект при ректальном способе введения лекарственных препаратов при лечении левосторонних поражений почти всегда выше, чем при пероральном приеме, максимальный эффект достигается при сочетанном применении пероральной и ректальной форм месалазина. Пена распределяется в прямой и сигмовидной кишке, свечи - только в прямой кишке. При введении 5-АСК в клизме 20-30% общей дозы всасывается и оказывает системное действие, большая часть препарата оказывает местное действие.
Салофальк в клизмах по 2 и 4 г (30 и 60 мл) применяется для лечения левосторонних форм язвенного колита. Клизмы, содержащие 2 г салофалька (30 мл), могут быть назначены при легких и среднетяжелых формах язвенного колита, особенно в тех случаях, когда поражение ограничено прямой и сигмовидной кишкой. Содержимое клизмы вводят ежедневно вечером перед сном [клизмы по 60 мл (4 г) можно применять в два приема: вторая порция клизмы при этом вводится после опорожнения кишечника от первой, либо - на следующий день утром].
При сравнении различных вариантов лечения дистального колита оказалось, что эффективность месалазина при ректальном введении сопоставима, а по некоторым данным даже выше по сравнению с кортикостероидами в клизмах и пероральным приемом месалазина. Метаанализ клинических исследований показал, что ректальное введение месалазина более эффективно в индуцировании ремиссии при левосторонних поражениях по сравнению с ректальным введением стероидов .
Интересно то, что применение клизм с 5-АСК дает достоверный терапевтический эффект даже при лечении больных, резистентных к предшествующему перораль-
ному лечению сульфасалазином, системными и местнодействующими кортикостероидами.
Что касается поддерживающей терапии местными формами месалазина, показано, что более частое назначение препаратов (свечи 2 раза в день или клизмы ежедневно) приводит к меньшей частоте рецидивирования по сравнению с более редким применением препаратов (свечи 1 раз в день или клизмы 1 раз в 2-3 дня) . Пероральный прием препаратов 5-АСК Плацебоконтролируемые исследования показали высокую эффективность месалазина в дозе 1,6- 4,8 г/сут в индуцировании ремиссии у пациентов с НЯК легкой и средней тяжести. Результаты метаанализов подтверждают наличие дозозависимости при пероральном приеме месалазина . Эффективность месалазина в дозе 0,8-4,0 г/сут и сульфасалазина в дозе 4-6 г/сут приблизительно одинакова, однако при применении последнего наблюдается значительно большее число побочных эффектов. При легких и среднетяжелых формах средняя доза сульфасалазина составляет 4-6 г/сут, месалазина - 2-4 г/сут. После достижения эффекта рекомендуется постепенное снижение дозы препарата. Исследования показывают, что высокие дозы месалазина, применяемые в фазу обострения, в ряде случаев практически эквивалентны по эффективности глюкокортикоидам . Однако высокие дозы препаратов 5-АСК рекомендуется использовать не более 8-12 нед.
Максимального эффекта терапии удается достичь при комбинации пероральной и местной форм меса-лазина.
В случае длительного приема назначение месалазина предпочтительнее по сравнению с сульфасалазином ввиду меньшего количества побочных эффектов. Побочные эффекты при приеме месалазина Побочные эффекты встречаются достаточно редко. Описаны случаи токсического гепатита, панкреатита, перикардита, интерстициального нефрита. Вместе с тем наблюдения Hanauer и соавт. (1997) за пациентами, принимавшими месалазин в различных дозах до 7,2 г/сут на протяжении до 5,2 года, не выявили каких-либо нежелательных эффектов в отношении функции почек . У небольшого количества пациентов описаны нежелательные явления в виде усиления диареи и болей в животе, которые принято связывать с гиперчувствительностью к 5-АСК .
Применение месалазина у детей При обострении заболевания в зависимости от тяжести заболевания и возраста ребенка рекомендуемые дозы месалазина составляют 30-50 мг/кг веса в сутки на 3 приема. В случае воспаления, ограниченного левой половиной толстого кишечника, возможно применение лекарственных форм местного действия (свечи, клизмы). Для профилактики рецидивов в зависимости от возраста месалазин назначается в дозе 15-30 мг/кг веса в сутки на 2 приема. При весе ребенка свыше 40 кг назначается обычная взрослая доза месалазина. Официальных рекомендаций по лечению грудных детей и детей раннего возраста нет, что связано с недостаточным опытом применения месалазина в этой возрастной группе. Возраст до 2 лет считается противопоказанием к приему месалазина.
Применение месалазина при беременности и кормлении грудью
Беременность не является противопоказанием к применению месалазина. Более того, во многих работах
рекомендуется продолжение терапии НЯК без уменьшения дозы месалазина в период беременности . Применение препаратов 5-АСК в период лактации также считается безопасным, поскольку лишь незначительное количество препарата проникает в молоко.
Глюкокортикостероиды
Эффект глюкокортикостероидов (ГКС) может быть связан с системным (в/в, пероральное либо ректальное введение преднизолона, гидрокортизона) либо местным (несистемным) действием (ректальное или пероральное применение будесонида). Глюкокортикоиды применяют при тяжелом течении НЯК или в случае неэффективности предшествующей терапии препаратами 5-АСК. Препаратами выбора являются преднизолон и его метилированные аналоги. Наиболее эффективной считается доза преднизолона 1 мг/кг в сут, однако в тяжелых случаях могут быть использованы более высокие (до 1,5-2 мг/кг в сут) дозы преднизолона в течение 5-7 дней с последующим снижением дозы до 1 мг/кг В случае острой атаки НЯК эффективны короткие курсы (7 дней) в/в введения стероидов (преднизолон 240-360 мг/сут или гидрокортизон сукцинат 400-500 мг/сут). Снижение дозы гормональных препаратов начинают при достижении клинического улучшения (в среднем через 2-3 нед терапии).
Системное действие глюкокортикостероидов
Учитывая, что в физиологических условиях уровень кортизола в плазме оказывается наиболее высоким в период с 6 до 8 ч утра, большую дозу глюкокортикоидов рекомендуется принимать в утренние часы. Утренний пероральный прием в дозе 40 мг сопоставим по эффективности с 4-кратным приемом в течение дня отдельных доз по 10 мг В случаях заболевания, рефрактерных к гормональной терапии, может оказаться эффективным разделение суточной дозы на более высокую утреннюю (2/3 суточной дозы) и более низкую вечернюю (1/3 суточной дозы). Пероральный прием преднизолона начинают с доз в 40-60 мг в сут (до достижения ремиссии, обычно от 2 нед до 1 мес) с постепенным снижением до 5 мг и последующей отменой на фоне терапии препаратами месалазина.
Гидрокортизон применяется ректально (в микроклизмах) или внутривенно. При язвенном проктите или проктосигмоидите эффективно назначение гидрокортизона в микроклизмах по 125 мг 1-2 раза в день. В тяжелых случаях используют парентеральное введение гидрокортизона в суточных дозах 300-500 мг
Показаниями к в/в введению ГКС являются тяжелое течение НЯК и рефрактерность к пероральным ГКС, поскольку у пациентов с НЯК часто наблюдается нарушение всасывания и метаболизма перорально принимаемых ГКС. Так, например, у лиц с тяжелым НЯК отмечается меньший пик концентрации ГКС в плазме и более медленное ее снижение после однократного приема 40 мг преднизолона по сравнению со здоровыми добровольцами. Внутривенное же введение приводит к такому же уровню ГКС в плазме, как и у здоровых лиц. Внутривенное применение ГКС в течение 5 дней приводит к достижению клинической ремиссии у 55-60% больных с тяжелым обострением язвенного колита.
В случае, если парентеральное применение ГКС в течение 7-10 дней не приводит к достижению клинической ремиссии, рекомендуется ставить вопрос о целесообразности хирургического лечения.
В последнее время большое внимание уделяется глюкокортикоидам нового поколения (флутиказона
пропионат, беклометазона дипропионат, будесонид), местная активность которых значительно выше, чем у метилпреднизолона. Кроме этого, в результате быстрого метаболизма при первом прохождении через печень выраженность их побочных эффектов, обусловленных системным действием, существенно ниже, чем у стандартно используемых в практике гормонов. Наиболее изученным среди них является будесонид. Так, сродство к ГКС-рецепторам у будесонида в 195 раз выше, чем у метилпреднизолона. Только 2% от принятой дозы препарата циркулирует в системном кровотоке, более 95% препарата связывается с тканями. В настоящее время будесонид рекомендован для включения в схемы лечения воспалительных заболеваний кишечника.
Пероральные глюкокортикостероиды с несистемным действием
Сравнительные исследования использования будесонида 10 мг/сут и преднизолона 40 мг/сут показали их сопоставимую эффективность; разница в двух группах пациентов заключалась лишь в меньшем количестве побочных эффектов при приеме будесонида .
Местная терапия глюкокортикостероидами (системный эффект)
Гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон и другие стероидные препараты, введенные ректально в виде клизм или свечей, всасываются так же хорошо, как и препарат, принятый per os, и соответственно могут быть причиной всех побочных явлений, свойственных системным ГКС.
Небольшое количество исследований, в которых проводилось сравнение ректально вводимых препаратов 5-АСК с ректальным применением гидрокортизона 100-175 мг/сут или преднизолона 20-30 мг/сут, показали одинаковую клиническую эффективность этих вариантов терапии у пациентов с активным язвенным проктитом и проктосигмоидитом . Однако проведенный метаанализ показал преимущество ректально вводимых препаратов месалазина перед ректальными стероидами в индуцировании ремиссии НЯК .
Эффективность местной глюкокортикоидной терапии зависит от глубины проникновения препарата и от длительности нахождения его в просвете кишечника. В проведенных исследованиях было показано, что при введении ГКС в виде клизм препарат попадает в сигмовидную кишку и достигает дистальных отделов нисходящей ободочной кишки, а при благоприятных условиях - селезеночного угла. Глубина проникновения препарата зависит и от объема клизмы. Однако при использовании клизм большого объема пациенты зачастую оказываются не в состоянии удерживать их в течение длительного времени. Введение ГКС в виде ректальной пены способствует задержке препарата в кишечнике и дает возможность таким образом уменьшить дозу вводимого препарата.
Таким образом, короткие курсы ректально вводимых ГКС (преднизолон 20-40 мг/сут, гидрокортизон 100-250 мг/сут и др.) эффективны в лечении дистального язвенного колита любой тяжести, однако их не рекомендуется использовать непрерывно из-за возможности развития побочных явлений.
Ректальные глюкокортикостероиды (местное действие)
В плацебоконтролируемых исследованиях было показано, что ректальное (в виде клизм) введение бу-десонида в дозе 2-8 мг/сут приводит к клиническому улучшению у пациентов с легкой и средней степенью
тяжести и левосторонним поражением толстой кишки. Оказалось, что клизмы, содержащие 2 мг будесонида, оказывают такое же положительное влияние на клиническую и эндоскопическую картину заболевания, как и клизмы, содержащие 4 г 5-АСК .
Побочные эффекты, связанные с приемом системно действующих ГКС, включают лунообразное лицо, акне, инфекционные осложнения, экхимозы, гипертензию, гирсутизм и др. Длительная терапия системными ГКС может оказаться причиной развития гипертензии у 20% лиц, стероидассоциированного остеопороза - у 50% пациентов, неврологических осложнений - у 3-5% пациентов. Частота возникновения сахарного диабета, требующего назначения гипогликемических препаратов, у лиц, длительно принимающих ГКС, в 2,23 раза выше, чем в среднем в популяции .
В зависимости от ответа на стероидную терапию выделяют следующие состояния: стероидорезистентность и стероидозависимость.
Стероидорезистентность - отсутствие эффекта адекватной терапии, включающей преднизолон 0,75 мг/кг/сут в течение 4 нед, инфузионную терапию (эритромасса, белковые растворы и др.), при необходимости - антибиотики широкого спектра действия.
Стероидозависимость: 1) невозможность снижения дозы стероидов менее 10 мг/сут (в пересчете на преднизолон) в течение 3 мес от начала терапии ГКС без обострения заболевания; 2) наличие рецидива заболевания в течение 3 мес после отмены ГКС.
Иммуносупрессоры (азатиоприн, метатрексат, циклоспорин) при лечении НЯК являются препаратами резерва. Показанием для их назначения являются сте-роидозависимость и стероидорезистентность.
Азатиоприн используется при НЯК в виде монотерапии стероидорезистентных и стероидозависимых форм заболевания; в качестве противорецидивного лечения у больных с частыми обострениями на фоне поддерживающей терапии препаратами 5-АСК; в случае активизации воспаления при снижении дозы гормонов. Рекомендуемая доза азатиоприна - 2 мг/кг в сут (не более 150 мг). Терапевтический эффект - через 12 нед; длительность лечения - не менее 12 мес. При отсутствии побочных эффектов может применяться длительно в качестве поддерживающей терапии в минимальной дозе - 50 мг/сут.
Метатрексат используется при резистентных к стероидной терапии формах НЯК; назначается по 25 мг в/м 1 раз в нед в течение 2 нед, затем доза может быть снижена до 7,5-15 мг. Время ожидаемого лечебного эффекта - 3-4 нед, длительность активной фазы - 12-16 нед, длительность поддерживающей фазы -
12-16 нед (доза 7,5 мг в нед). В настоящее время применение метатрексата при НЯК рекомендуется только при отсутствии эффекта или невозможности назначения азатиоприна.
Циклоспорин эффективен при фульминантном течении и тяжелом обострении НЯК, вводится в/в в дозе 2-3 мг/кг в сут в течение 5-7 дней. Вызывает ремиссию у 50% стероидорезистентных пациентов.
Эффективность аминосалицилатов оценивают на 14-21-й день терапии, кортикостероидов - на 7-21-й день, азатиоприна - через 2-3 мес.
Биологическая терапия воспалительных заболеваний кишечника
Инфликсимаб (ремикейд) - антицитокиновый препарат биологического происхождения, который
представляет собой химерные человеческо-мышиные моноклональные антитела (!д G) к провоспалительному цитокину - фактору некроза опухолей альфа (ФНО-а). Инфликсимаб состоит на 75% из человеческого и на 25% из мышиного протеина. Благодаря вариабельному «мышиному» фрагменту обеспечивается высокое сродство антител к ФНО-а и способность инфликсимаба нейтрализовать действие цитокина. «Человеческий» компонент антител обеспечивает низкую иммуноген-ность химерной молекулы.
ФНО-а существует в организме в растворимой форме, а также частично фиксирован на мембранах имму-нокомпетентных клеток. В связи с этим существенным преимуществом инфликсимаба является его способность нейтрализовать обе формы ФНО-а.
Клиническая эффективность инфликсимаба связана с его противовоспалительным и иммуномодулирующим действием на слизистую оболочку кишечника; при этом, однако, не происходит подавления системного иммунного ответа. После внутривенного введения инфликсимаб длительное время циркулирует в крови, что позволяет вводить его один раз в 4-8 нед. Известно, что у больных НЯК обнаруживаются повышенные концентрации ФНО-а в сыворотке, которые снижаются во время ремиссии заболевания .
Показанием для назначения инфликсимаба при НЯК (с 2006 г.) являются среднетяжелые и тяжелые формы заболевания (индекс Мейо - от 6 до 12) при неэффективности, непереносимости стандартной терапии или наличии противопоказаний к ее проведению. Инфликсимаб (ремикейд) при НЯК рекомендуется вводить каждые 8 нед после индукционной терапии (индукционная схема - 0, 2, 6 нед).
Поддерживающая терапия и поддержание ремиссии
Частота рецидивов язвенного колита после прекращения пероральной терапии или местного лечения сульфасалазином или препаратами «чистой» 5-АСК достигает 74% в течение года. Еще выше частота ре-цидивирования после прекращения местного лечения у больных дистальным колитом.
Достоверно показано, что глюкокортикоиды не предотвращают рецидивирование язвенного колита. Эффективность препаратов 5-АСК в профилактике рецидивов считается однозначно доказанной, причем дозы в диапазоне от 0,75 до 4 г в сут одинаково эффективны в отношении поддержания ремиссии. В настоящее время больным НЯК рекомендуется проводить длительную поддерживающую терапию по возможности более низкими дозами сульфасалазина (2 г/сут) или месалазина (1-1,5 г/сут). Применение месалазина в качестве поддерживающей терапии предпочтительнее в связи с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с сульфасалазином. Клизмы и препараты внутрь могут одинаково успешно использоваться для продления ремиссии; в случае дистального поражения можно ограничиться препаратами 5-АСК для местного применения. Например, для профилактики рецидивов язвенного колита, ограниченного поражением прямой кишки, обычно достаточным оказывается применение свечей салофалька по 250 мг 3 раза в день.
Длительный прием (до 2 лет) поддерживающей дозы месалазина, как правило, обеспечивает поддержание стойкой ремиссии; напротив, у больных с сохраняющейся в течение года ремиссией на фоне приема препарата при переводе на плацебо рецидивы наблюдаются в 55%
случаев в течение последующих 6 мес. При продолжении поддерживающей терапии частота рецидивов за тот же период составляет всего 12%. Кроме того, регулярный прием месалазина снижает риск развития колоректальной карциномы, которая встречается достоверно чаще при язвенном колите и болезни Крона. На фоне длительного применения месалазина частота развития карцином становится сопоставимой со средними показателями в популяции. Именно поэтому вопрос о прекращении через 1-2 года поддерживающей терапии при отсутствии рецидивов должен решаться в каждом случае индивидуально.
Т а б л и ц а 6 Дозы лекарственных препаратов, рекомендуемые при лечении неспецифического язвенного колита
* Рекомендуется снижение дозы преднизолона на 10 мг/нед до дозы 30 мг, а затем еженедельное снижение на 5 мг до дозы 10 мг/день и т.д., причем дозу 20 мг/день рекомендуется принимать в течение месяца. После достижения ремиссии ГКС следует отменить; отмена ГКС - на фоне приема месалазина.
Однозначного мнения по поводу целесообразности применения антидиарейных препаратов у пациентов с НЯК нет; некоторые авторы не рекомендуют их назначение в связи с возможностью развития токсической дилатации толстой кишки и незначительного терапевтического эффекта.
В рамках лечения НЯК проводится коррекция дис-биотических нарушений. К дополнительным методам лечения НЯК также относятся гипербарическая оксиге-нация (ГБО), плазмаферез, гемосорбция.
Дистальный НЯК
Легкая форма - месалазин 1-2 г/сут ректально в виде свечей или клизм.
Среднетяжелая форма - месалазин ректально (2-4 г/сут в виде клизм или свечей) или кортикостероиды (преднизолон 20-30 мг/сут или гидрокортизон 125 мг/сут) в виде клизм. При проктите показано введение стероидов в свечах.
При неэффективности местной терапии - комбинация аминосалицилатов(сульфасалазин, месалазин)
2-3 г/сут внутрь с ректальным их введением или кортикостероидами в виде клизм.
Тяжелая форма - преднизолон внутрь 0,5-1 мг/кг массы тела в сутки в сочетании с ректальным введением кортикостероидов (преднизолон - 20-30 мг/сут или гидрокортизон 125 мг/сут).
Левосторонний НЯК
Легкая форма - аминосалицилаты (сульфасалазин 3-4 г/сут, месалазин 2-3 г/сут) внутрь и месалазин
2-4 г/сут ректально.
Среднетяжелая форма - аминосалицилаты (сульфасалазин 4-6 г/сут, месалазин - 3-4,8 г/сут) внутрь и месалазин 2-4 г/сут ректально или кортикостероиды (преднизолон 20-30 мг/сут или гидрокортизон 125-250 мг/сут) в виде клизм.
При отсутствии клинического эффекта - предни-золон 1 мг/кг массы тела в сутки внутрь в сочетании с ректальным введением кортикостероидов и месалазина (преднизолон - 20-30 мг/сут или гидрокортизон - 125-250 мг/сут, или месалазин - 2-4 г/сут).
Тяжелая форма - преднизолон 1-1,5 мг/кг массы тела в сутки в/в и месалазин 2-4 г/сут ректально или кортикостероиды (преднизолон 20-30 мг/сут или гидрокортизон 125-250 мг/сут) в виде клизм.
Тотальный НЯК
Легкая форма - аминосалицилаты (сульфасалазин
3-4 г/сут, месалазин - 2-3 г/сут) внутрь и месалазин 2-4 г ректально или кортикостероиды (преднизолон 20-30 мг/сут или гидрокортизон 125 мг/сут) в виде клизм.
Среднетяжелая форма - преднизолон 1-1,5 мг/кг массы тела в сутки.
Тяжелая форма - преднизолон в/в 160 мг/сут или метипред 500 мг или гидрокортизон в/м 500 мг/сут (по 125 мг 4 раза) 5-7 дней, далее преднизолон 1,5-
2 мг/кг массы тела в сутки внутрь (но не более 100 мг в сут).
В случае неэффективности консервативной терапии проводится оперативное лечение.
Показания к оперативному лечению
Обоснованное клиническими признаками подозрение на перфорацию кишки;
Не поддающаяся целенаправленной комплексной терапии токсическая дилатация толстой кишки;
Редкие случаи профузного кишечного кровотечения;
Отсутствие эффекта адекватного консервативного лечения:
Гормональная резистентность и гормональная зависимость;
Неэффективность либо выраженные побочные эффекты при приеме иммуносупрессоров (азатиоприн, метотрексат, циклоспорин);
Постоянная угроза развития осложнений гормональной терапии (остеопороз, стероидный диабет, артериальная гипертензия, инфекционные осложнения);
Развитие стойких стриктур с явлениями частичной непроходимости кишечника;
Рак на фоне хронического воспалительного процесса.
Наиболее предпочтительная операция - проктокол-эктомия с сохранением естественного ануса.
Прогноз при НЯК определяется тяжестью самого заболевания, наличия осложнений, требующих хирургического вмешательства, а также высоким риском развития рака толстой кишки.
Риск малигнизации при НЯК определяется 4 основными факторами:
Длительность заболевания (более 8 лет при тотальном колите, более 15 лет при левостороннем колите);
Лекарственный препарат Доза
Обострение заболевания Глюкокортикостероиды 60 мг ^ Э0 мг ^ 10 мг*
Сульфасалазин Э-4 г/сут
5-АСК 2-4 г/сут
5-АСК в клизмах 1-2 г/сут
5-АСК в свечах 500 мг 2 раза в сут
Профилактика рецидивов Сульфасалазин 2 г/сут
5-АСК 1,5 г/сут
5-АСК в клизмах 1 г/сут
Распространенность воспалительного процесса (тотальный колит) и тяжесть заболевания;
Возраст первого обострения (моложе 30 лет);
Сочетание с первичным склерозирующим холан-гитом.
Риск образования карциномы при НЯК
Продолжительность за- 10 лет 2%
болевания (вероятность 20 лет 9%
развития карциномы) 30 лет 19%
Распространенность про- Проктит *1,7
цесса (повышение риска по Левосторонний колит *2,8
сравнению с популяцией) Тотальный колит *14,8
Рак при НЯК может развиться в любом участке
толстой кишки; в большинстве своем они одиночные и локализуются в дистальных отделах. Однако у 10-25% больных могут обнаруживаться одновременно две карциномы и более.
У неоперированных больных с панколитом через 20 лет в 12-15% случаев развивается карцинома толстой кишки. Гистологически карциномы на фоне НЯК чаще всего бывают представлены аденокарциномами.
При длительности заболевания НЯК 10 лет и более в случае левостороннего колита и 8 лет и более при тотальном поражении для профилактики рака толстой кишки рекомендуется ежегодное или 1 раз в 2 года проведение колоноскопии (с взятием 3-4 биопсий через каждые 10-15 см кишки, а также из всех макроскопически подозрительных участков).
Наличие признаков тяжелой дисплазии является показанием для превентивной колэктомии. При обнаружении дисплазии легкой степени рекомендуется контрольное исследование через 3 мес с гистологической верификацией. В случае подтверждения дисплазии низкой степени рекомендована колэктомия, при отсутствии - колоноскопия через год. В случае гистологических изменений, когда наличие дисплазии представляется сомнительным, рекомендуется проведение повторной колоноскопии через год, при отсутствии диспластических изменений - через 1-2 года.
Доказана возможность химиопрофилактики колоректального рака больных с НЯК: длительный (на протяжении 5-10 лет) прием месалазина в дозе не менее
1,2 г/сут приводит к снижению риска развития рака на 81% (по сравнению с пациентами, не принимавшими месалазин). При меньших дозах, а также при приеме
2 г сульфасалазина в сутки, эффект был значительно ниже . У лиц с НЯК и первичным склерозирующим холангитом риск развития колоректального рака выше по сравнению с пациентами с НЯК без холангита. Назначение препаратов урсодеоксихолевой кислоты в дозе
13-15 мг/кг в сут приводит к значительному снижению риска развития карцином у таких пациентов .
ЛИТЕРАТУРА
1. Адлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Г.Адлер; пер. с нем. А.А.Шептулина.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-500 с.
2. Белоусова, Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона / Е.А.Белоусова.-М.: Триада, 2002.-130 с.
3. Гоигорьев, П.Я. Справочное руководство по гастроэнтерологии / П.Я.Григорьев, Э.П.Яковенко.-М.: Мед. информ. агентство, 1997.-480 с.
4. Гоигорьева, Г.А. Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона: диагностика и лечение осложненных форм / Г.А.Григорьева, Н.Ю.Мешалкина, И.Б.Репина // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.-2002.- № 5.-С.34-39.
5. Масевич, Ц.Г. Современная фармакотерапия хронических воспалительных заболеваний кишечника / Ц.Г.Масевич,
C.И.Ситкин // Aqua Vitae.-2001.-№ 1.-С. 37-41.
6. Румянцев, В.Г Местная терапия дистальных форм язвенного колита / В.ГРумянцев, В.А.Рогозина, В.А.Осина // Consilium-medicum.-2002.-Т. 4, № 1.
7. Ситкин, С.И. Месалазин в терапии воспалительных заболеваний кишечника. Фармакокинетика и клиническая эффективность / С.И.Ситкин // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.-2002.-№ 1.-С. 15.
8. Халиф, И.Л. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): клиника, диагностика и лечение / И.Л.Халиф, И.Д.Лоранская.-М.: Миклош, 2004.-88 с.
9. Шифрин, О.С. Современные подходы к лечению больных неспецифическим язвенным колитом / О.С.Шифрин // Consilium-medicum.-2002.-Т. 4, № 6.-С.24-29.
10. Hanauer, S.B. Renal safety of long-term mesalamine therapy in inflammatory bowel disease (IBD) / S.B.Hanauer, C.Verst-Brasch, G.Regalli // Gastroenterology.-1997.-Vol. 112.- A991.
11. Inflammatory Bowel Disease: From Bench to Bedside / ed. by S.R.Targan, F.Shanahan, L.C.Karp.- 2nd ed.-Kluwer Academic Publishers, 2003.-904 p.
12. Lamers, C. Comparative study of the topically acting glucocorticoid budesonide and 5-ASA enema therapy in proctitis and proctosigmoiditis / C.Lamers, J.Meijer, L.Engels // Gastroenterology.-1991.-Vol. 100.-A223.
13. Lofberg, R. Oral budesonide versus prednisolone in apationts with active extensive and left-sided ulcerative colitis / R.Lofberg, A.Danielsson, O.Suhr // Gastroenterology.- 1996.-Vol. 110.-P. 1713-1718.
14. Marshall, J.K. Rectal corticosteroids versus alternative treatments in ulcerative colitis: a meta-analysis / J.K.Marshall, E.J.Irvine // Gut.-1997.- Vol. 40.-P. 775-781.
15. Murch, S.H. Location of tumor necrosis factor alpha by immunohistochemistry in chronic inflammatory bowel disease / S.H.Murch // Gut.-1993.-Vol. 34 (12).-P.1705- 1709.
16. Sutherland, L.R. Sulfasalazine revisited: a meta-analysis of 5-aminosalicylic in the treatment of ulcerative colitis / L.R.Sutherland, G.R.May, E.A.Shaffer // Ann. Intern. Med.- 1993.-Vol. 118.-P.540-549.
17. Sutherland, L.R. Alternatives to sulfasalazine: a meta-analysis of 5-ASA in the treatment of ulcerative colitis / L.R.Sutherland,
D.E.Roth, P.L.Beck // Inflam. Bowel. Dis.-1997.-Vol. 3.- P.5-78.
УДК 616.36-004-06-07-08
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ. ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
И.А.Гималетдинова
клинический госпиталь мСч мвд по Республике татарстан, казань
Реферат: Клиническая картина циррозов печени во многом определяется развитием осложнений: отечноасцитического синдрома, печеночной энцефалопатии, кровотечения из варрикозно расширенных вен пищевода и др. В данной статье рассмотрены подходы к ведению пациентов с отечно-асцитическим синдромом при циррозе
Неспецифический язвенный колит (сокращенно называют НЯК) является хроническим, рецидивирующим воспалительным расстройством толстой кишки, этиология которого до сих пор выясняется.
Стратегии терапии заболевания в первую очередь направлены на борьбу с воспалением в период обострения, а также на поддержание организма пациента во время ремиссии.
Разработка новых биологических методов терапии изнурительной болезни продолжается, ученые разрабатывают медикаменты для лечения неспецифического язвенного колита, которые способны за максимально короткий срок избавить пациентов от симптомов НЯКа.
Медикаментозная терапия
Несмотря на усилия со стороны ученых и проведение клинических исследований, существует небольшое количество медикаментов способных справиться с течением неспецифического язвенного колита кишечника.
Лекарства, которыми лечат НЯК, назначают для преодоления рецидивов, контролирования воспаления, снижения риска развития рака.
Назначение препаратов зависит от течения недуга. НЯК может быть легким, умеренным или тяжелым. Дозировка медикаментов тоже меняется в зависимости от тяжести.
Фактически, успешность лечения заболевания зависит от количества лекарственного средства. Поэтому было разработано множество различных рецептур для определения действия препарата на недуг.
Лекарства 5-АСК считаются эффективными, как для лечения острого вида заболевания, так и для поддержания в период ремиссии.
Медикаменты аминосалицилаты:
- Первым препаратом, принадлежащим к этому классу является Сульфасалазин, ранее был разработан для терапии ревматоидного артрита. Медикамент в толстой кишке метаболизируется бактериогенной азозоредуктазой в сульфапиридин и 5-аминосалициловую кислоту (5-ASA), являющейся фактическим биологически активным и эффективным агентом. Сульфасалазин можно считать первым препаратом, которые на протяжении многих лет с успехом используется в индуцировании ремиссии у больных с мягким и умеренным колитом. Для получения надлежащего лекарственного эффекта следует пить по 2–4 пилюли в день. Лечить воспалительное заболевание также можно суппозиториями Сульфасалазин. Свечи вводят в прямую кишку 2 р/день.
- Асакол. Лекарственное средство противопоказано принимать при язвенной болезни желудка, печеночной или почечной недостаточности, в последнем триместре беременности. Асакол при остром течении воспалительного заболевания принимают по 400–800 мг 3р./сутки, длительность употребления 2–3 месяца. Для профилактики заболевания рекомендуется принимать таблетки по 400–500 мг 3р./день.
В дополнение к оральным препаратам 5-АСК также можно использовать свечи (об этом немного ниже). Лечение язвенного колита ректальными средствами позволяют быстрее избавиться от заболевания.
Кортикостероиды
Глюкокортикостероиды предназначены для пациентов, испытавших рецидив заболевания.
Лекарства данной группы также назначают пострадавшим, не реагирующим на 5-АСК или при умеренных и тяжелых течениях язвенного колита неспецифического характера.
Их использование ограничено индукцией ремиссии, поскольку кортикостероиды не играют никакой роли в поддерживающей терапии.
Препараты используют местно, устно или парентерально. Способ применения зависит от тяжести заболевания.
Хотя кортикостероиды довольно эффективны в достижении ремиссии, их долгосрочное использование невозможно, по причине возникновения различных побочных эффектов, иногда серьезных и необратимых.
Ограничения в дозировке препаратов следует соблюдать беспрекословно, они также необходимы, чтобы избежать наркотической зависимости.
Для решения этой проблемы пациентам назначают биодоступные стероиды, такие как Буденозид и Беклометазондипропионат. Этот класс соединений включает кортикостероидные молекулы, которые оказывают меньше побочных эффектов и не вызывают зависимости.
Что касается эффективности лечения, то клинические испытания показывают, что применение препаратов положительно сказывается на течении заболевания.
Какие глюкокортикостероиды назначают при НЯК? Как принимать?
Таблица. Способы применения кортикостероидов:
|
Кому назначают? |
Способ использования |
Дозировка |
Длительность лечения в днях |
Побочные эффекты |
|
Гидрокортизон |
Системный остеопороз, появление акне, сахарный диабет, увеличение количества волос на теле, артериальная гипертензия, язва желудка, депрессия и бессонница, кушингоидный синдром, мышечная слабость, кровотечение. |
|||
|
Пациентам в критическом состоянии. |
Внутривенно |
|||
|
Ректально капельно (свечи, клизмы). |
По 125 мг/сутки. |
|||
|
Преднизолон |
||||
|
Больным при остром течении НЯК. |
Перорально. |
40–60 мг/сутки. После наступления клинической ремиссии принимают по 5 мг в неделю. |
4–5 (принимают после прекращения лечения Гидрокортизоном). |
|
|
Пострадавшим НЯК, ограниченным прямой и сигмовидной кишкой. |
Ректально (свечи). |
По 1 суппозиторию 2 р./сутки. |
||
|
Ректально (клизма). |
По 30–60 мг в 120–150 мл изотонического раствора натрия хлорида 1–2 р./день. |
|||
Лечение данными средствами противопоказано при повышенном артериальном давлении, герпесе, системных микозах, активных формах сифилиса и туберкулеза, вирусных поражениях глаз или глаукоме, в период лактации и беременности.
Иммуномодуляторы
Для лечения неспецифического язвенного колита могут назначить использование иммуномодулирующих лекарственных средств, в частности тиопурины и ингибиторы кальциневрина В.
Чаще при НЯК назначают тиопуриновые медикаменты. Например, Азатиоприн и Меркаптопурин. Механизмы действия этих препаратов заключается в введении 6-тиогуанина в ДНК лейкоцитов вместо нормальных оснований нуклеиновой кислоты, таким образом, лекарства предотвращают развитие воспалительных реакций.
Действие иммуномодулятора происходит медленно. Согласно клиническим показаниям тиопурины используют в период ремиссии и при остром течении.
Использование Азатиоприна осложняется, если у пациента начали появляться побочные эффекты. Кроме того, было доказано, что долгосрочное применение тиопуринов может привести к развитию лимфомы (по этому вопросу еще ведутся исследования).
Циклоспорин относится к семейству ингибиторов кальциневрина В, обладает способностью снижать активность IL-2, а также ингибировать пролиферацию и активацию Т-хелперных клеток. Препарат использовался как профилактическое средство при неспецифическом язвенном колите.
Согласно исследованиям Циклоспорин дал хорошие результаты при кратковременном применении. Длительное использование лекарства может привести к почечной недостаточности и гипертонии.
Антибиотики
Препараты, оказывающие антибактериальное действие, при неспецифическом язвенном колите назначают пациентам при угрозе возникновения токсического (увеличение толстого кишечника), сепсисе с общей интоксикацией организма и образование метастатических абсцессов.
Таблица. Перечень и способ применения препаратов:
|
Название |
Дозировка |
Побочные эффекты |
|
По 1 капсуле 4 р./сутки. |
Тошнота, рвота, фотосенсибилизация, головная боль, отек Квинке. |
|
|
Мономицин |
По 0,25 г 4–6 р./сутки. |
Неврит слухового нерва, диспепсические расстройства. |
|
Эритромицин |
Тошнота, рвота, диарея, желтуха, зуд, сыпь. |
|
|
По 0,5–1 г (2–4 пилюли) - разовая доза. Суточная не должна превышать 16 капсул. |
Ринит, конъюнктивит, кандидоз, анемия, артралгия, диспептические расстройства. |
|
|
Олеандомицин |
После еды по 0,25–0,5 г, 4–6 р/сутки. |
Аллергические реакции. |
Увеличивать дозировку антибактериальных препаратов самостоятельно нельзя. При появлении побочных эффектов применение медикаментов следует прекратить.
Терапию НЯК проходят под наблюдением докторов и младшего медицинского персонала.
После выписки из больницы пациенту назначают курс поддерживающего и противорецидивного лечения.
Болезнь Крона и неспецифический язвенный колит (НЯК) во многих источниках рассматриваются вместе из-за общности симптомов. Это два аутоиммунных заболевания, они не до конца изучены, не ясна их этиология (причина), механизм возникновения, и нет единого подхода к вопросам терапии. Но это все же два разных недуга, что требует рассматривать НЯК, лечение колита неспецифического язвенного, новые методы лечения НЯК отдельно от болезни Крона.
Современный подход к лечению неспецифического язвенного колита
Тактика терапии неспецифического язвенного колита зависит от тяжести атаки, локализации самого процесса в толстом кишечнике и его протяженностью, наличия осложнений (местные и/или системные). В зависимости от этого применяют различные методы лечения и их сочетания. Существует консервативный и хирургический метод лечения.
Принципы консервативного лечения неспецифического язвенного колита
«Золотой стандарт» лечения НЯК – базисная терапия, основанная на назначении препаратов действующих на само звено патологического процесса и направлена на:
Достижение стойкой клинической ремиссии (уменьшения проявлений заболевания).
Повышение качества жизни.
Снижение количества местных и системных осложнений.
Уменьшение количества показаний для хирургического лечения.
Минимизация побочных эффектов от лечения базисными препаратами.
Базисная терапия включает в себя назначение препаратов трех линий.
Первая линия – препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), они избирательно действуют на слизистый слой кишечника, накапливаясь в ней, оказывая противомикробное и противовоспалительное действие.
Сульфасалозин – первый представитель этой линии, он был создан в 1942, как антибактериальный препарат. Лишь позднее было замечено, что больные с НЯК чувствуют себя с ним лучше, а проявления болезни уменьшаются. Но у него очень большое количество побочных эффектов.
Месалазин 5-Амино-2-гидроксибензойная кислота – второй представитель препаратов 5-АСК. Его производными являются:
Салофальк, он начинает, высвобождается в конечном отделе подвздошной кишки.
Пентаса, он начинает свое действие еще в 12 перстной кишке и не заменим при высоких поражениях кишечника.
Вторая линия – глюкокортикоидные препараты.
Системные – (преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон. У них очень много побочных эффектов, при длительном их применении или неправильно назначенной дозировке развиваются многочисленные осложнения, самым грозным из которых является угнетение функции коры надпочечников.
Топические стероиды (буденофальк флутиказон, будесонид) – препараты, действующие местно на слизистый слой кишечника, с минимальными системными проявлениями.
Третья линия – цитостатики, они подавляют работу иммунной системы и являются препаратами резерва. Назначаются, в случае, если заболевание не поддается лечению препаратами двух первых групп. Особенность их действия – лечебный эффект достигается спустя 1-2 месяца с момента начала лечения.
Не избирательные (неселективные) – метатрексат, 6-меркаптопурин, азатиоприн, азафальк.
Избирательные (селективные) – сандимум, циклоспорин А.
Терапия биологическими препаратами – новое направление в лечении НЯК Применяются рекомбинантные цитокины, рекомбинантный а-интерферон и ингибиторы TNF-антител (ремикейд, адалимумаб).
Вспомогательная терапия: ферменты, антибиотики, дезитоксикационная терапия, парентеральное питание (белки, жиры, углеводы), пробиотики (лактобактери, бифидобактерии), экстракорпоральная гемокоррекция.
Показания к хирургическому лечению НЯК
Абсолютные:
Все острые состояния: перитонит, острое расширение толстого кишечника, абсцессы и инфильтраты в брюшной полости, перфорация кишечника, кишечное кровотечение.
Острое и непрерывное рецидивирующее течение НЯК, отсутствие эффекта от консервативного лечения более 4 недель.
Опухолевое перерождение.
Во всех остальных случаях вопрос о хирургическом лечении НЯК решается индивидуально.
Лечение НЯК – процесс сложный и длительный, требующий тесного контакта пациента с врачом, без этого условия не возможно добиться стойкой ремиссии.
