Система мононуклеарных фагоцитов (греч. monox один + лат. nucleos ядро: греч. рhagos пожирающий, поглощающий + гистол. суtus клетка; синоним: макрофагальная система, моноцитарно-макрофагальная система) - физиологическая защитная система клеток, обладающих способностью поглощать и переваривать чужеродный материал. Клетки, входящие в состав этой системы, имеют общее происхождение, характеризуются морфологическим и функциональным сходством и присутствуют во всех тканях организма.

Основой современного представления о cистема мононуклеарных фагоцитов является фагоцитарная теория, разработанная И.И. Мечниковым в конце 19 в., и учение немецкого патолога Ашоффа (К. А.L. Aschoff) о ретикулоэндотелиальной системе (РЭС). Первоначально РЭС была выделена морфологически как система клеток организма, способных накапливать витальный краситель кармин.
По этому признаку к РЭС были отнесены гистиоциты соединительной ткани, моноциты крови, клетки Купфера печени, а также ретикулярные клетки кроветворных органов, эндотелиальные клетки капилляров, синусов костного мозга и лимфатического узлов. По мере накопления новых знаний и совершенствования морфологических методов исследования стало ясно, что представления о ретикулоэндотелиальной системе расплывчаты, не конкретны, а в ряде положений просто ошибочны. Так, например, ретикулярным клеткам и эндотелию синусов костного мозга и лимфатических узлов длительное время приписывалась роль источника фагоцитирующих клеток, что оказалось неверным. В настоящее время установлено, что мононуклеарные фагоциты происходят из циркулирующих моноцитов крови. Моноциты созревают в костном мозге, затем поступают в кровяное русло, откуда мигрируют в ткани и серозные полости, становясь макрофагами.
Ретикулярные клетки выполняют опорную функцию и создают так называемое микроокружение для кроветворных и лимфоидных клеток. Эндотелиальные клетки осуществляют транспорт веществ через стенки капилляров. Непосредственного отношения к защитной системе клеток ретикулярные клетки и эндотелий сосудов не имеют. В 1969 г. на конференции в Лейдене, посвященной проблеме РЭС, понятие «ретикулоэндотелиальная система» было признано устаревшим. Вместо него принято понятие «система мононуклеарных фагоцитов». К этой системе относят гистиоциты соединительной ткани, клетки Купфера печени (звездчатые ретикулоэндотелиоциты), альвеолярные макрофаги легких, макрофаги лимфатических узлов, селезенки, костного мозга, плевральные и перитонеальные макрофаги, остеокласты костной ткани, микроглию нервной ткани, синовиоциты синовиальных оболочек, клетки Лангергаиса кожи, беспигментные гранулярные дендроциты.
Различают свободные, т.е. перемещающиеся по тканям, и фиксированные (резидентные) макрофаги, имеющие относительно постоянное место.

Макрофаги тканей и серозных полостей, по данным сканирующей электронной микроскопии, имеют форму, близкую к сферической, с неровной складчатой поверхностью, образованной плазматической мембраной (цитолеммой). В условиях культивирования макрофаги распластываются на поверхности субстрата и приобретают уплощенную форму, а при перемещении образуют множественные полиморфные псевдоподии. Характерным ультраструктурным признаком макрофага служит наличие в его цитоплазме многочисленных лизосом и фаголизосом, или пищеварительных вакуолей. Лизосомы содержат различные гидролитические ферменты, обеспечивающие переваривание поглощенного материала. Макрофаги - активные секреторные клетки, которые освобождают в окружающую среду ферменты, ингибиторы, компоненты комплемента. Основным секреторным продуктом макрофагов является лизоцим. Активированные макрофаги секретируют нейтральные протеиназы (эластазу, коллагеназу), активаторы плазминогена, факторы комплемента, такие как С2, С3, С4, С5, а также интерферон.

Клетки cистема мононуклеарных фагоцитовобладают рядом функций, в основе которых лежит их способность к эндоцитозу, т.е. поглощению и перевариванию инородных частиц и коллоидных жидкостей. Благодаря этой способности они выполняют защитную функцию. Посредством хемотаксиса макрофаги мигрируют в очаги инфекции и воспаления, где осуществляют фагоцитоз микроорганизмов, их умерщвление и переваривание. В условиях хронического воспаления могут появляться особые формы фагоцитов - эпителиоидные клетки (например, в инфекционной гранулеме) и гигантские многоядерные клетки типа клеток Пирогова - Лангханса и типа клеток инородных тел. которые образуются путем слияния отдельных фагоцитов в поликарион - многоядерную клетку. В гранулемах макрофаги вырабатывают гликопротеид фибронектин, который привлекает фибробласгы и способствует развитию склероза.

Клетки cистема мононуклеарных фагоцитов принимают участие в иммунных процессах. Так, непременным условием развития направленного иммунного ответа является первичное взаимодействие макрофага с антигеном. При этом антиген поглощается и перерабатывается макрофагом в иммуногенную форму. Иммунная стимуляция лимфоцитов происходит при непосредственном контакте их с макрофагом, несущим преобразованный антиген. Имунный ответ в целом осуществляется как сложное многоэтапное взаимодействие Г- и В-лимфоцитов с макрофагами.

Макрофаги обладают противоопухолевой активностью и проявляют цитотоксические свойства в отношении опухолевых клеток. Эта активность особенно выражена у так называемых иммунных макрофагов, осуществляющих лизис опухолевых клеток-мишеней при контакте с сенсибилизированными Т-лимфоцитами, несущими цитофильные антитела (лимфокины).

Клетки cистема мононуклеарных фагоцитов принимают участие в регуляции миелоидного и лимфоидного кроветворения. Так, островки кроветворения в красном костном мозге, селезенке, печени и желточном мешке эмбрионе формируются вокруг особой клетки - центрального макрофага, организующего эритропоэз эритробластического островка. Клетки Купфера печени участвуют в регуляции кроветворения путем выработки эритропоэтина. Моноциты и макрофаги вырабатывают факторы, стимулирующие продукцию моноцитов, нейтрофилов и эозинофилов. В вилочковой железе (тимусе) и тимусзависимых зонах лимфоидных органов обнаружены так называемые интердигитирующие клетки - специфические стромальные элементы, также относящиеся к cистемs мононуклеарных фагоцитов, ответственные за миграцию и дифференцировку лимфоцитов.

Обменная функция макрофагов заключается в их участии в обмене железа. В селезенке и костном мозге макрофаги осуществляют эритрофагоцитоз, при этом в них происходит накопление железа в форме гемосидерина и ферритина, которое питом может реутилизироваться эритробластами.

Мононуклеарная фагоцитарная система

Рис. 7.1. Мононуклеарная фагоцитарная система

Мононуклеарная фагоцитарная (МФ) система - это совокупность клеток, происходящих из моноцитов, обладающих фагоцитарной активностью. Кроме того, к фагоцитирующим клеткам относятся полинуклеарные фагоциты (ПМЯЛ) - нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, микроглия (на рис. затушеваны).

Важную роль в механизмах неспецифичкской защиты играют также ретикулярные, эндотелиальные клетки, которые не выполняют фагоцитарной функции, а поддерживают целостность лимфоидной ткани и кровеносных сосудов (Эндотелиальные клетки выстилают сосуды, ретикурные является основой кроветворных органов, образуются из мезенхимы).

Фагоцит, описанный И.И. Мечниковым, состоит из 7 следующих фаз:

1) Хемотаксис - движение клеток в направлении градиента молекул, выделенных микроорганизмами.

Хемотаксические факторы упорядочивают движения фагоцитов. Они воздействуют на специфические рецепторы на плазмолемме фагоцитов стимуляция которых передается на элементы его цитоскелета и изменяет экспрессию адгезивных молекул. Вследствие этого формируются псевдоподии, которые обратимо прикрепляются к элементам соединительной ткани, что обеспечивает направленную миграцию клеток.

2) Адгезия (прикрепление) клетки к объекту фагоцитоза Происходит при взаимодействии её рецепторного аппарата с молекулами на поверхности бактерии. Протекает в две стадии: -обратимая и непрочная -необратимая, прочная.

3) Захват бактерии клетки с формированием фагосомы Псевдоподии охватывают бактерию, заключая ее в мембранный пузырек - фагосому. Если бактерия инкапсулирована, то на нее садятся IgG или СЗВ. В таком случае бактерия опсонизирована.

4) Слияние гранул нейтрофила с фагосомой с образованием фаголизосомы Содержимое гранул выливается в просвет фаголизосомы (рН кислая).

5) Повреждение и внутриклеточное переваривание бактерии Гибель бактерии наступает вследствие действия на нее антимикробных веществ, далее он подвергается перевариванию лизосомальными ферментами. Бактерицидный эффект усиливается действием токсичных реактивных биоокислителей (перикисью водорода, молекул. Кислородом, супероксидными радикалами, гипохлоритом...)

Гидрофобность

Рис. 7.2. Схема фаго

Рис. 7.2. Схема фагацитоза

Фагоцитоз, являясь механизмом неспецифической защиты (фагоцитироваться могут любые инородные частицы независимо от наличия иммунизации), в то же время способствует иммунологическим механизмам защиты. Это связано, во-первых, с тем, что поглощая макромолекулы и расщепляя их, фагоцит как бы раскрывает структурные части молекул, отличающиеся чужеродностью. Во-вторых, фагоцитоз в условиях иммунологической защиты протекает быстрее и эффективнее. Таким образом, явление фагоцитоза занимает промежуточное место между механизмами специфической и неспецифической защиты. Это еще раз подчеркивает условность деления механизмов защиты клеточного гомеостаза на специфические и неспецифические.

Нефагоцитарный механизм разрушения микробов характерен для ситуаций, когда микроорганизмы имеют столь большие размеры, что клетки не могут их поглощать. В таких случаях фагоциты скапливаются вокруг бактерии и выбрасывают содержимое своих гранул, уничтожая микроб большими концентрациями антимикробных веществ.

Воспалительная реакциия также относится к клеточным неспецифическим реакциям. Она является эволюционно выработанным процессом защиты внутренней среды от проникновения чужеродных макромолекул, поскольку внедрившиеся в ткань чужеродные начала, например, микроорганизмы, фиксируются в месте внедрения, разрушаются и даже удаляются из ткани во внешнюю среду с жидкой средой очага воспаления - экссудатом. Клеточные элементы как тканевого происхождения, так и выходящие в очаг из крови (лейкоциты), образуют вокруг места внедрения своеобразный защитный вал, препятствующий распространению чужеродных частиц по внутренней среде. В очаге воспаления особенно эффективно протекает процесс фагоцитоза

Гуморальные факторы внутренней среды, обеспечивающие механизмы неспецифической защиты, представлены пропердиновой системой и системой комплемента, осуществляющие лизис чужеродных клеток. При этом система комплемента, хотя и может активироваться неиммунологическим путем, обычно вовлекается в иммунологические процессы и поэтому скорее должна относиться к специфическим механизмам защиты.

Рис.7.3. Система комплемента.

Пропердиновая система реализует свой защитный эффект независимо от иммунных реакций.

К числу гуморальных факторов неспецифической защиты относят также содержащиеся в плазме крови и тканевой жидкости лейкин ы, плакины, бетализины, л и з о ц м и т.д.. Лейкины выделяются лейкоцитами, плакины - тромбоцитами крови, они оказывают отчетливое бактериолитическое действие. Еще большим литическим эффектом на стафилококки и анаэробные микроорганизмы обладают бета-лизины плазмы крови. Содержание и активность этих гуморальных факторов не меняются при иммунизации, что дает основание считать их неспецифическими факторами защиты. К числу последних следует также отнести и довольно большой спектр веществ тканевой жидкости, обладающих способностью подавлять ферментативную активность микроорганизмов и жизнедеятельность вирусов. Это ингибиторы гиалуронидазы, фосфолипаз, коллагеназы, плазмина и интерферон лейкоцитов.

В ходе развития мыши стволовая кроветворная клетка мезенхимального происхождения возникает в желточном мешке и на второй неделе онтогенеза мигрирует в эмбриональную печень, где возникают незрелые мононуклеарные фагоциты. На третьей неделе развития кроветворение начинается в костном мозге. Хотя фагоциты есть во всех тканях, в нормальных условиях пролиферирующие фагоциты можно обнаружить только в костном мозге. Наиболее незрелая клетка этого ряда, представляющая собой, по-видимому, прямой потомок коммитированной стволовой клетки,- это монобласт; при делении этой клетки образуются промоноциты - непосредственные предшественники моноцитов. Моноциты остаются в костном мозге очень короткое время, а затем попадают в кровоток, откуда проникают в различные ткани, чтобы превратиться в макрофаги. С помощью костномозговых химер и экспериментов по парабиозу было прямо показано, что в нормальном состоянии макрофаги, локализующиеся в разных тканях организма, образуются из циркулирующих в крови моноцитов. В целом в нормальном состоянии пролиферация макрофагов в тканях не играет никакого значения для обновления этой популяции клеток. Однако во многих исследованиях in vivo в экссудатах тканей обнаруживается небольшой процент (2-5%) делящихся клеток. Таким образом, вопрос о самообновлении макрофагов в тканях не вполне ясен.

Созревание в ряду мононуклеары - фагоциты характеризуется появлением набора мембранных маркеров, новых рецепторов и функций. Присутствие или отсутствие одного или многих таких маркеров позволяет разработать критерии для характеристики мононуклеарных фагоцитов.

Свойства двух различных доменов Т-супрессорных молекул

	Моноциты- макрофаги	Клетки Лан- герганса	Вуалевые клетки, ОКР	Дендритные клетки
Поверхностные маркеры
Рецепторы Fc Рецепторы СЗ Iа-антигены	+ + +	+ + +	? ? +	- - +
Ферменты-маркеры
Неспецифическая эстераза AT Раза Пероксидаза Фагоцитоз (латекс) Пиноцитоз Гранула Бирбека Презентация антигена Костномозговое происхождение	+ + + + + - + +	+ + - - + + + +	? + + ? + иногда ? ?	- - - - + - + +

Без использования этих маркеров на основании только морфологических критериев было бы крайне трудно различать между собой моноциты, лимфоциты, предшественники моноцитов (монобласты и промоноциты) и предшественники гранулоцитов (миелобласты и промиелоциты).

Одним из наиболее надежных маркеров для идентификации мононуклеар- ных фагоцитов у человека и животных служит фермент неспецифическая эстера- за. При использовании в качестве субстрата а-нафтилбутирата или а-нафтилацетата все моноциты и макрофаги дают положительную реакцию, хотя ее интенсивность зависит от вида животного, стадии развития, а также условий культивирования и функционального состояния клеток. В макрофагах неспецифическая эстераза расположена диффузно в цитоплазме. Иногда этот фермент обнаруживается в Т-клетках, но там он выявляется в виде положительных точек в гранулах. Фагоциты содержат также другой фермент - лизоцим, который легко обнаруживается с помощью флуоресцентно-меченных антител. Третий ферментативный маркер фагоцитов - пероксидаза. Она особенно удобна для идентификации различных стадий развития фагоцитов, так как внутриклеточная локализация пероксидазы в монобластах, промоноцитах, моноцитах и макрофагах различна. Гранулы, содержащие пероксидазу, обнаруживаются только в монобластах, промоноцитах, моноцитах и макрофагах экссудата - в неактивированных макрофагах методом световой микроскопии пероксидаза не выявляется. Поверхностный фермент 5"-нуклеотидаза также удобен для различения покоящихся и активированных макрофагов: его активность высока в покоящихся клетках и крайне мала в активированных. Активность двух других поверхностных ферментов лейцинаминопептидазы и щелочной фосфодиэстеразы I, наоборот, при активации увеличивается.

Мононуклеарные фагоциты имеют рецепторы к Fc-району IgG и к третьему компоненту комплемента (СЗ), а также обладают такой функциональной характеристикой, как активный эндоцитоз. Считается, что клетку можно относить к мононуклеарным фагоцитам, лишь проверив ее способность к иммунному фагоцитозу: поглощению опсонизированных бактерий или эритроцитов, покрытых IgG. Способность к поглощению эритроцитов, покрытых комплементом, приобретается только при активации мононуклеарных фагоцитов. Все мононуклеарные фагоциты способны к пиноцитозу, причем различают две формы пиноцитоза. При макропиноцитозе возникают выросты поверхностной мембраны клетки, в результате чего образуются относительно крупные пузырьки (0,1-1 мкм). В макрофагах этот механизм доминирует, и с его помощью обеспечиваются почти все поглощение растворенных веществ и интериоризация мембраны. Возможно, эти пузырьки играют роль также в транспорте веществ из клетки наружу. Для микропиноцитоза характерно образование мельчайших впячиваний плазматической мембраны (размер пузырьков меньше 0,1 мкм). Поглощение растворенных молекул в пузырьках называют микропиноцитозом в жидкой фазе, а поглощение молекул, прикрепившихся к клеточной поверхности с помощью неспецифических рецепторов,- поверхностным микропиноцитозом. Последний сопровождается образованием окаймленных пузырьков.

В последние пять лет стали доступны моноклональные антитела, что дает возможность идентифицировать члены дифференцировочного ряда моноциты - макрофаги. Эти маркеры моноцитов-макрофагов очень удобны для определения числа макрофагов в суспензии клеток, избирательного удаления макрофагов с помощью комплементзависимого лизиса или флуоресцентного сортера клеток (ФАКС), идентификации клеток-предшественников макрофагов, имеющих набор общих антигенов, а также для диагностики опухолей ретикулоэндотелиального происхождения, относящихся к ряду макрофагов.

Одним из первых реагентов, узнающих поверхностный антиген макрофагов, были крысиные антимышиные моноклональные антитела М1/70. Иммунофлуоресцентный анализ с помощью клеточного сортировщика (ФАКС) показал, что антиген (МАС-1), узнаваемый этими антителами, в большом количестве экспрессируется перитонеальными макрофагами, активированными тиогликолятом, и в несколько меньшем количестве моноцитами и гранулоцитами периферической крови (8% клеток селезенки и 50% клеток костного мозга). МАС-1 обнаруживался также на поверхности мышиных природных киллеров, но отсутствовал у тимоцитов, клеток периферических лимфоузлов и клеток В- и Т-лимфоидных линий. Иммунопреципитация меченных 1251 белков поверхности макрофагов показала, что МАС-1 содержит полипептиды с молекулярной массой 170 и 95 кДа. MI/70 перекрестно реагировали с антигеном, экспрессируемым человеческими моноцитами крови, и в меньшей степени гранулоцитами и природными киллерами. МАС-1 представляет собой удобный маркер для различения макрофагов и лимфоцитов, поскольку его экспрессия не зависит от дифференцировочных сигналов, воспринимаемых макрофагами. 0§, например, экспрессируется более чем 86% неактивированных перитонеаль- ных макрофагов, так же как и макрофагами, активированными тиогликолятом, конканавалином А (Кон А), липополисахаридом (ЛПС), Listeria monocytogenes или пептоном; во всех случаях популяции макрофагов экспрессируют одинаковое количество МАС-1 на клетку.

Два других структурно отличных антигена макрофагов, МАС-2 и 54-2, по- разному экспрессируются разными популяциями макрофагов. МАС-2 в изобилии выявляется на поверхности макрофагов, активированных тиогликолятом, но не на макрофагах, ничем не активированных или активированных Кон А, ЛПС или Listeria. Антиген 54-2 экспрессируется макрофагами, активированными тиогликолятом, макрофагами культивируемого костного мозга, тучными клетками, но не «оседлыми» перитонеальными макрофагами или моноцитами. Присутствие этого антигена на поверхности макрофагов, активированных другими агентами, не изучалось.

Большое количество мышиных моноклональных антител, реагирующих с неполиморфными антигенами клеток ряда моноцитов-макрофагов, было получено при иммунизации человеческими тканями. Некоторые антигены выявляются у большинства моноцитов, изолированных из периферической крови, в то время как другие характерны для небольших, по-видимому функционально различных, популяций. Многие антитела выявляют антигены, общие для моноцитов и других элементов периферической крови: гранулоцитов, Т-лимфо-цитов, тромбоцитов и природных киллеров.

В заключение следует отметить, что пока нет четкого критерия, определяющего, сколько клеток в данной популяции должны быть положительными по данному маркеру, чтобы считать эту популяцию мононуклеарными фагоцитами. Ни один из используемых сейчас маркеров, за исключением разве что некоторых моноклональных антител, не выявляется у 100% клеток. Как указывалось выше, необходимо учитывать стадию клеточной дифференцировки, а также уровень активации. В незрелых клетках некоторые характеристики могут быть выражены слабо или совсем отсутствовать, у активированных клеток эти же свойства могут появляться, усиливаться после активации или, наоборот, исчезать. Моноклональные антитела позволяют идентифицировать антигены, различающиеся у разных членов ряда моноциты - макрофаги. По-видимому, макрофаги, как и лимфоциты, можно подразделять на субпопуляции, различные в антигенном и функциональном отношениях.

/ 25
ХудшийЛучший

В систему мононуклеарных фагоцитов входят моноциты крови и различные макрофаги (купферовские клетки печени, альвеолярные макрофаги, макрофаги соединительной ткани, клетки Лангерганса, астроциты глии, остеокласты). Все они возникают из гемопоэтической стволовой клетки и проходят ряд стадий: монобласт-промоноцит-моноцит-макрофаг.

Созревают под влиянием четырех гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ), выделяемых Т-лимфоцитами, фибробластами и макрофагами. В зависимости от последующей локализации макрофаги приобретают специфические структурные и морфологические черты. Они несут на поверхности маркеры: CD14, Fc-рецепторы для иммуноглобулинов, рецепторы для СЗ-компонента комплемента и HLA-DR антигены. CD14 молекулы связывают липополисахариды бактерий вместе с белком сыворотки крови, при активации макрофагов они сбрасываются с клетки.

Фагоциты обладают развитым лизосомальным аппаратом, где содержится большое количество ферментов.

Функции макрофагов:

Распознавание и представление (презентация) антигенов,

Секреция медиаторов системы иммунитета (монокинов).

Фагоцитоз. Феномен фагоцитоза открыт в 1883 году И. И. Мечниковым (см. историю развития иммунологии).

Процесс фагоцитоза происходит в несколько стадий:

Стадия хемотаксиса представляет собой целенаправленное движение макрофагов к объекту фагоцитоза (корпускулярный антиген), который выделяет хемотаксические факторы (бактериальные компоненты, анафилатоксины, лимфокины и т. д.).

Стадия адгезии реализуется 2 механизмами: иммунным и неиммунным. Неиммунный фагоцитоз осуществляется за счет неспецифической адсорбции антигена на поверхности макрофага. В иммунном фагоцитозе участвуют Fc-рецепторы макрофагов к иммуноглобулинам. В одних случаях макрофаг несет на своей поверхности антитела, за счет которых прикрепляется к клетке-мишени. В других - с помощью Fc-рецептора он сорбирует уже образовавшийся иммунный комплекс за счет свободных Fc-фрагментов антител. Антитела и факторы комплемента, усиливающие фагоцитоз, называют опсонинами.

Стадия эндоцитоза (поглощения). При этом происходит инвагинация мембраны фагоцита и обволакивание объекта фагоцитоза псевдоподиями с образованием фагосомы. В дальнейшем фагосома сливается с лизосомами и образуется фаголизосома.

Стадия переваривания. В эту стадию происходит активация лизосомальных ферментов, разрушающих объект фагоцитоза.

Различают завершенный и незавершенный фагоцитоз. При завершенном фагоцитозе происходит полное переваривание и бактериальная клетка погибает. При незавершенном фагоцитозе микробные клетки остаются жизнеспособными. Это обеспечивается различными механизмами. Так, микобакгерии туберкулеза и токсоплазмы препятствуют слиянию фагосом с лизосомами; гонококки, стафилококки и стрептококки могут быть устойчивыми к действию лизосомальных ферментов, риккетсии и хламидии могут долго персистировать в цитоплазме вне фаголизосомы.

Распознавание и представление антигенов макрофагами.

В результате фагоцитоза и переваривания антигенов образуется большое количество низкомолекулярных антигенных фрагментов. Часть из них в виде пептидов перемещается на поверхность макрофага.

Если перевариванию подвергался собственный АГ организма, то он связывается с молекулами HLA I класса (HLA-A, HLA-B, HLA-C). Экзоантигены - пептиды длиной 12-25 аминокислот связываются с молекулами 2 класса (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ). Только после этого они взаимодействуют с Т-хелперами. Таким образом, макрофаги представляют переработанный антиген Т-хелперам в комплексе со своими HLA антигенами (1-й сигнал).

Секреция медиаторов иммунной системы (монокинов). Вторым сигналом для активации Т-хелперов является выделение макрофагами интерлейкина I - монокина с многообразным биологическим и пирогенным действием. Кроме этого, макрофаги выделяют другие медиаторы: ИЛ-3, 6, 8, 10, 15, фактор некроза опухоли (ФНО), простагландины, лейкотриены, интерфероны? и?, факторы комплемента, ферменты.

ИЛ-1 и ФНО - основные медиаторы макрофагов, выделяются под действием эндотоксина - липополисахарида многих видов бактерий, индуцируют синтез белков острой фазы воспаления, септический шок. Основным их свойством является провоспалительное действие. Они стимулируют пролиферацию клеток-киллеров, направленных против опухоли, а также непосредственно разрушают многие клетки. ФНО увеличивает продукцию интерферонов, ИЛ-1 и ИЛ-2. Кроме этого, он оказывает и системное действие, в частности усиливает выделение гормонов гипоталамусом.

Министерство здравоохранения социального развития РФ
Волгоградский государственный медицинский университет
Кафедра гистологии, эмбриологии, цитологии
Зав. каф. д.м.н. профессор М.Ю. Капитонова

Самостоятельная работа студента.
«Система мононуклеарных фагоцитов в организме человека»

Выполнил:

Студент I курса 4 группы

Медико-биологического факультета

Никулин Д.А.

Проверил: Загребин В. Л.

Волгоград 2011
Содержание

Введение………………………………………………………… ……..…2
1. Фагоциты………………………………………………………… …….3
2. Моноциты………………………………………………………… ……5
3. Макрофаги……………………………………………………… ……...6
3.1 Макрофаги: общие сведения ……………………………………7
3.2 Макрофаги: роль в инициации клеточного иммунитета..11
3.3 Макрофаги: роль в иммунологическом процессе ……….13
4. Моноциты и фагоциты: патология……………………………..14
5.Клетки Купфера в печени………………………………………….16
6.Макрофаги селезёнки…………………………………………….... 18
7. Система мононуклеарных фагоцитов ……………................19
7.1 Распознавание и представление антигенов макрофагами………………………………………………… …………21
7.1.1 Нейтрофилы…………………………………………………… ..23
7.1.2 Базофилы………………………………………………………… 25
7.1.3 Эозинофилы…………………………………………………… ..27
Заключение…………………………………………………… ………..29
Литература…………………………………………………… …………31

Введение
Ретикулоэндотелиальная система, макрофагическая система, совокупность клеток мезенхимного происхождения, объединяемых на основе способности к фагоцитозу; свойственна позвоночным животным и человеку. К РЭС относят клетки ретикулярной ткани, эндотелия синусоидов (расширенных капилляров) кроветворных и др. органов, а также все виды макрофагов, объединяемых на основании общего происхождения из стволовой кроветворной клетки в систему мононуклеарных (одноядерных) фагоцитов. Выполняет защитную функцию, играет существ, роль во внутр. обмене веществ организма.
Система мононуклеарных фагоцитов (греч. monox один + лат. nucleos ядро: греч. рhagos пожирающий, поглощающий + гистол. суtus клетка; синоним: макрофагальная система, моноцитарно-макрофагальная система) - физиологическая защитная система клеток, обладающих способностью поглощать и переваривать чужеродный материал. Клетки, входящие в состав этой системы, имеют общее происхождение, характеризуются морфологическим и функциональным сходством и присутствуют во всех тканях организма.

1. Фагоциты

Фагоци?ты - клетки иммунной системы, которые защищают организм путём поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц, бактерий, а также мёртвых или погибающих клеток . Их название произошло от греческого phagein , «есть» или «поедать», и «-cyte», суффикс, в биологии означающий «клетка». Они важны для борьбы с инфекцией и постинфекционного иммунитета. Фагоцитоз важен для всего животного мира и высоко развит у позвоночных . Фагоциты и фагоцитоз как способ пищеварения у животных были открыты И.И. Мечниковым при изучении губок и плоских червей. Роль фагоцитов в защите от бактерий была впервые открыта И. И. Мечниковым в 1882 году, когда он изучал личинок морских звёзд. Мечников был удостоен в 1908 году Нобелевской премии по физиологии за создание клеточной теории иммунитета. Фагоциты присутствуют в организмах многих видов; некоторые амёбы по многим деталям поведения похожи на макрофаги, что указывает на то, что фагоциты появились на ранних этапах эволюции.
Фагоциты человека и других животных называют «профессиональными» или «непрофессиональными» в зависимости от того, насколько эффективно они фагоцитируют. К профессиональным фагоцитам относятся нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки и тучные клетки. Основное отличие профессиональных фагоцитов от непрофессиональных в том, что профессиональные имеют молекулы, называемые рецепторы, на своей поверхности, которые обнаруживают чужеродные объекты, например бактерии. Один литр крови взрослого человека в норме содержит около 2,5-7,5 млрд нейтрофилов, 200-900 млн моноцитов.
При инфекции химические сигналы привлекают фагоциты к месту, где патоген проник в организм. Эти сигналы могут исходить от бактерий или от других фагоцитов, уже присутствующих там. Фагоциты перемещаются путём хемотаксиса. Когда фагоциты контактируют с бактериями, рецепторы на их поверхности связываются с ними. Эта связь приводит к поглощению бактерий фагоцитами. Некоторые фагоциты убивают проникших патогенов с помощью оксидантов и оксида азота. После фагоцитоза, макрофаги и дендритные клетки могут также участвовать в презентации антигена - процессе, при котором фагоциты перемещают патогенный материал обратно на свою поверхность. Этот материал затем отображается (презентируется) для других клеток иммунной системы. Некоторые фагоциты поступают в лимфатические узлы и презентируют материал лимфоцитам. Этот процесс важен в формировании иммунитета. Тем не менее, многие болезнетворные микроорганизмы устойчивы к атакам фагоцитов.

2. Моноциты
Моноциты - это лейкоциты , не содержащие гранул. Их диаметр в сухом мазке составляет 12 - 20 мкм. На долю моноцитов приходится 4 - 8% всех лейкоцитов крови (примерно 450 клеток в 1 мкл). Моноциты образуются в костном мозге , а не в ретикулоэндотелиальной системе , как считалось ранее. В кровь выходят не окончательно созревшие клетки, которые обладают самой высокой способностью к фагоцитозу . Моноциты, выходя из кровяного русла, становятся макрофагами , которые наряду с нейтрофилами являются главными "профессиональными фагоцитами". Макрофаги, однако, значительно больше по размерам и дольше живут, чем нейтрофилы. Клетки-предшественицы макрофагов - моноциты, выйдя из костного мозга , в течение нескольких суток циркулируют в крови, а затем мигрируют в ткани и растут там. В это время в них увеличивается содержание лизосом и митохондрий . Достигнув зрелости, моноциты превращаются в неподвижные клетки - гистоциты , или тканевые макрофаги. Вблизи воспалительного очага они могут размножаться делением. Они образуют отграничивающий вал вокруг инородных тел, которые не могут быть разрушены. Эти клетки всегда присутствуют в больших количествах в лимфатических узлах , стенках альвеол и синусах печени , селезенки и костного мозга . Моноциты также являются предшественниками клеток Лангерганса , клеток микроглии и других клеток, способных к переработке и представлению антигена . В отличие от В - и Т-лимфоцитов, макрофаги и моноциты не способны к специфическому распознаванию антигена.

3. Макрофаги
Макрофаги - клетки системы мононуклеарных фагоцитов (до 15-80 мкм). Образуются из моноцитов крови. Обладают фагоцитарной, секреторной и регуляторной активностью. Способны перерабатывать и презентировать чужеродный антиген.
Мигрируют в различные ткани. Локальные факторы существенно влияют на их морфологию и функциональную специализацию. Различают альвеолярные, перитонеальные, соединительнотканные, Купферовские клетки печени, остеокласты костной ткани, микроглиальные клетки ЦНС, многоядерные гигантские клетки гранулемы (клетки Микулича).
Макрофаги - долгоживущие клетки, играющие важную роль в формировании естественного и приобретенного иммунитета. Они синтезируют цитокины (ИЛ-1, ФИО, ИЛ-12) и белки комплемента. На их мембране локализуются диференцировочные поверхностные маркеры: молекула CD 14 - рецептор для ЛПС; молекула CD35 - рецептор для C3b фрагмента комплемента; CD11b/CD18 (LFA-1) - адгезивные молекулы; CD64 (FcR1) - рецептор Fc-фрагмента иммуноглобулинов; CD4 антиген - корецептор; HLA-DR молекулы распознавания II класса.

Табл. Основные функции макрофагов

T-лимфоциты распознают инфицированный макрофаг по экспонированию на его поверхности микробного антигена, находящегося в комплексе с гликопротеином MHC класса II, который в данном случае служит сигналом макрофага. В результате распознавания T-клетки выделяютлимфокины, стимулирующие внутриклеточное уничтожение возбудителя макрофагом.
В отличие от лимфоцитов, макрофаги не обладают способностью специфичного узнавания. Кроме того, макрофаги, по-видимому, отвечают за индукцию толерантности.
При аутоиммунных заболеваниях макрофаги удаляют из крови иммунные комплексы и другие иммунологически активные вещества.
Макрофаги участвуют в заживлении ран, удалении отживших клеток и образовании атеросклеротических бляшек.

3.2 Макрофаги: роль в инициации клеточного иммунитета
Макрофаги помимо участия в реакциях неспецифического иммунитета проявляют себя и в реакциях специфической иммунной защиты от инфекции в качестве антигенпрезентирующих клеток.
В процессе активации T-лимфоцитов, клетки, представляющие антиген в иммуногенной форме на своей поверхности (антигенпрезентирующие клетки), должны обладать, по крайней мере, двумя основными свойствами:
- способностью образовывать комплекс антигенного пептида с молекулами I или II классов МНС, что является первым сигналом к пролиферации и дифференцировке наивных T-клеток, и
- экспрессировать костимуляторы, обеспечивающие прохождение второго сигнала активации Т-клеток.
Макрофаги в состоянии покоя обладают очень незначительным количеством молекул MHC II класса и полностью лишены костимулятора В7 на своей поверхности. Выраженное представительство этих молекул на мембране макрофага начинается после захвата и внутриклеточного переваривания микроорганизмов.
Один из способов поглощения бактерий связан с рецепторами к маннозе, которые способны взаимодействовать с углеводами бактериальной стенки. Захваченные микроорганизмы деградируют в фаголизосомах, образуя отдельные пептиды, которые выносятся на клеточную поверхность в комплексе с молекулами MHC.
Именно в процессе внутриклеточного переваривания корпускулярого антигена происходит индукция синтеза и экспрессии на клеточной поверхности молекул MHC класса II и костимулятора В7. Факторами индукции, возможно, являются рецепторы клеточной поверхности, взаимодействующие с микроорганизмами, поскольку синтез В7 можно индуцировать простой инкубацией макрофагов с отдельными компонентами (углеводами, липополисахаридами) бактериальной стенки.
Индукция костимулирующей активности к общим микробным компонентам позволяет иммунной системе отличать бактериальные антигены от собственных антигенов организма или безвредных, хотя и чужеродных белков. Из практической работы известно, что получение иммунного ответа к некоторым белкам возможно только с использованием адъювантов, включающих убитые микроорганизмы или продукты их бактериальной стенки. Схема возможных отношений в данном случае выглядит следующим образом.
Если белковые антигены захватываются и презентируются макрофагами в отсутствие бактериальных компонентов, которые инициируют синтез В7, то Т-клетка специфически распознает антиген, однако остается рефрактерной, так как отсутствует действие второго сигнала для запуска пролиферации и дифференцировки. Внесение в систему бактериальных компонентов - индукторов костимулятора В7 - обеспечивает полноценное включение в иммунный ответ Т-клеток. В условиях эксперимента аутоиммунное заболевание легко индуцируется смесью собственных тканевых антигенов с компонентами бактериальной стенки, иллюстрируя тем самым значение костимуляции в процессе разграничения "своего" от "чужого".
Понимание того факта, что запуск Т-клеточного ответа связан с двухсигнальной системой активации, внесло ясность в работу макрофагов в качестве "мусорщиков". Купферовские клетки печени и макрофаги селезенки постоянно захватывают и разрушают отжившие клетки этих органов. При этом в отсутствие бактериальных стимуляторов экспрессируемые на поверхности фагоцитирующих клеток собственные антигены как результат деградации захваченных отживших клеток не в состоянии развить аутоиммунный ответ.
В представленных примерах иммуногенность связана не со структурными особенностями антигена, а с реактивностью организма, с потенциальными возможностями его иммунокомпетентных клеток.

3.3 Макрофаги: роль в иммунологическом надзоре
В опытах in vitro установлено, что макрофаги, активированные цитокинами Т-клеток, оказывают определенное противоопухолевое действие. Оно может быть связано как с явлением прямого фагоцитоза опухолевых клеток, так и с процессом, опосредованным ФНО-альфа, секретируемым фагоцитирующими мононуклеарами.
Какого-либо бесспорного доказательства противоопухолевой активности макрофагов in vivo пока не получено.

5. Клетки Купфера в печени
Наибольшее количество тканевых макрофагов находится в печени. Купферовские клетки печени являются типичными фагоцитами и имеют решающее значение для реализации фагоцитарной функции организма в целом. По литературным данным, от 85 до 95% внутрисосудистого фагоцитарного клиренса является функцией макрофагов печени (Зубовский Г.А. 1978; Маянский Д.Н. 1992). Фагоцитарная функция Купферовских клеток печени в значительной степени зависит от параметров печеночного кровотока. Развитие портокавальных анастомозов приводит к транзиту крови из воротной вены в нижнюю полую вену, минуя печень и снижая, таким образом, количество фагоцитированных частиц. Без учета изменений параметром печеночного кровотока невозможно достоверно оценить функцию печеночных макрофагов.
Известные методики определения печеночного кровотока с помощью меченых соединений основаны на принципах разведения недиффундирующего индикатора, проходящего через печень (Джилмукашев У.К. 1983, 2000; Георгиеску Б. и Брасле Б. 1967). Недостатком этих методик является, во-первых: неполная оценка величины портокавальных анастомозов, т.к. авторами не разделяются селезеночная и кишечная составляющие портального кровотока, во-вторых, невозможность оценить нарушения функции ретикулоэндотелиальной системы печени.
Методики определения функции ретикулоэндотелиальных клеток печени основаны на способностикупферовских клеток фагоцитировать коллоидные частицы, приходящие через орган. Получаемые при этом результаты отмечают не истинное поражения ретикулоэндотелия, а некий усредненный параметр, состоящий, как минимум, из трех составляющих: нарушения портального кровотока и развитие портокавальныханастомозов; нарушение структуры печеночного ацинуса и, как следствие, снижение кровотока в синусах; и собственно поражение или уменьшение количества купферовских клеток. Причем доля первой из вышеперечисленных составляющих значительно превышает остальные. Решающее значение при этом имеет не истинное поражение печеночного ретикулоэндотелия, а изменение печеночного и портальногокровотоков.
При исследовании макрофагальной активности органов и тканей необходимо учитывать влияние изменениягемодинамики и функции ретикулоэндотелиальной системы печени, что обусловлено тесной взаимосвязью процессов нарушения кровотока, изменения архитектоники и поражения печеночных клеток.
Радионуклидная диагностика гемодинамики печени и активности системы мононуклеарных фагоцитов позволяет определить наличие и величину портокавальных анастомозов и исключить влияние изменения печеночного и портального кровотоков при проведении исследования функции СМФ.

6. Макрофаги селезёнки
Селезенка - вторичный паренхиматозный орган иммунной системы, локализующийся в левой верхней области брюшной полости. Является главным местом развития адаптивного иммунитета на действие экзогенных антигенов, поступающих в организм через кровь. Поддерживает процесс репродуцирования иммунокомпетентных клеток (Т- и В-лимфоцитов) в строго определенных участках, так называемых Т- и В-зависимых зонах.
Т-лимфоциты в виде скоплений располагаются вокруг артериол и образуют периваскулярные муфты. Последние на 75 % состоят из CD4+ Т-лимфоцитов и на 25% - из CD8+ Т-лимфоцитов. В-лимфоциты формируют фолликулы с зародышевыми центрами - В-зависимую зону. Этот слой селезенки получил название белой пульпы. Артериолы заканчиваются сосудистыми синусами, содержащими большое количество макрофагов и ДК (красная пульпа).
Местом развития специфического ГИО на действие чужеродных антигенов, поступающих с кровью, является белая пульпа. Красная пульпа выполняет функцию фильтра крови, улавливающего чужеродные организму частицы и молекулы, эритроциты, иммунные комплексы. Многие микроорганизмы распознаются непосредственно фагоцитами в красной пульпе. Некоторые транспортируются в белую пульпу, где в результате стимуляции В-лимфоцитов образуются зародышевые центры (ЗЦ). Последние являются местом накопления плазматических клеток и синтеза антител. Строма красной и белой пульпы состоит из фагоцитирующих и перерабатывающих антиген клеток.
Ежедневно примерно половина общего объема крови проходит через селезенку. Макрофаги селезенки выполняют важную функцию по распознаванию и элиминации поврежденных и неполноценных клеток крови.

7. Система мононуклеарных фагоцитов

В систему мононуклеарных фагоцитов входят моноциты крови и различные макрофаги (купферовские клетки печени, альвеолярные макрофаги, макрофаги соединительной ткани, клетки Лангерганса, астроциты глии, остеокласты). Все они возникают из гемопоэтической стволовой клетки и проходят ряд стадий: монобласт-промоноцит-моноцит- макрофаг.
Созревают под влиянием четырех гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ), выделяемых Т-лимфоцитами, фибробластами и макрофагами. В зависимости от последующей локализации макрофаги приобретают специфические структурные и морфологические черты. Они несут на поверхности маркеры: CD14, Fc-рецепторы для иммуноглобулинов, рецепторы для СЗ-компонента комплемента и HLA-DR антигены. CD14 молекулы связывают липополисахариды бактерий вместе с белком сыворотки крови, при активации макрофагов они сбрасываются с клетки.
Фагоциты обладают развитым лизосомальным аппаратом, где содержится большое количество ферментов.
Функции макрофагов:
фагоцитоз,
распознавание и представление (презентация) антигенов,
секреция медиаторов системы иммунитета (монокинов).
и т.д.................