Препараты стимулирующие эритропоэз. Когда необходим прием средств, влияющих на эритропоэз? Причины понижения показателей эритроцитов. Средства, повышающие преимущественно тонус миометрия

« Для нормального эритропоэза необходимы ионы железа, витамин В12 и фолиевая кислота, дефицит которых приводит к развитию анемии.

Эритропоэз регулируется эритропоэтином - гормоном, образующимся преимущественно в почках (в антенатальном периоде синтезируется также в печени). При хронических заболеваниях почек из-за сниженной продукции эритропоэтина часто наблюдается развитие анемии.

Железо необходимо для синтеза гемоглобина. Дефицит железа в организме приводит к образованию эритроцитов с малым содержанием гемоглобина (т.с. к развитию микроцитарной гипохромной анемии). При гипохромной анемии, связанной с хронической кровопотерей, беременностью (плод забирает железо у матери), различными заболеваниями кишечника (уменьшается всасывание железа из кишечника), у недоношенных детей (малые запасы железа в организме при рождении) применяют препараты железа (показаны в верхней части рисунка справа).

Основными побочными эффектами перорального применения препаратов железа являются частые желудочно-кишечные расстройства. Лечение железодефицитной анемии продолжают до нормализации уровня гемоглобина в крови, затем в течение нескольких месяцев применяют препараты железа в меньших дозах для восстановления его запасов в депо. Дети высоко чувствительны к токсическому действию железа, ребёнок может погибнуть даже при введении такой небольшой дозы, как 1 г железа сульфата. При передозировке препаратов железа перорально или парентерально вводят дефероксамии (дссферал), который образует с железом хелатные комплексы.

Витамин В|2 и фолиевая кислота необходимы для синтеза в организме ДНК. Дефицит любого из этих витаминов в организме может нарушать эритропоэз (приводить к развитию
мегалобластной анемии). Дефицит витамина Вп в организме вызывает также дегенеративные изменения в центральной нервной системе. Развитие В12-дефицитной анемии связано с нарушением синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (показано в нижней части рисунка), а дегенеративные изменения в центральной нервной системе при дефиците витамина В|2 возникают вследствие накопления в клетках головного мозга метилмало- нил-коэнзима А (показано в верхней части рисунка).

Дефицит витамина В|2 (В|2-дефииитная анемия, пернициозная анемия, анемия Аддисона-Бирмера) в организме наблюдается при нарушении его всасывания в желудочно-кишечном тракте вследствие пониженной (или при отсутствии) секреции внутреннего фактора Касла (например, после резекции желудка), а также при различных заболеваниях тонкого кишечника. При Ві2-дефицитной анемии нарушен синтез ДНК, угнетаются процессы деления клеток, но синтез РНК и белка продолжается, в результате образуются крупные хрупкие эритроциты. При пернициозной анемии витамин Bj2 применяют и качестве средства заместительной терапии пожизненно инъек- ционно (на рисунке слева). Пероральное применение препарата эффекта не дает. Препаратом выбора для проведения заместительной терапии является оксикобаламин, поскольку он дольше сохраняется в крови, так как более прочно связывается с белками плазмы и медленнее выделяется с мочой, чем циано- кобаламин.

Дефицит фолиевой кислоты, который может возникать при беременности (вследствие повышения потребности в фолатах), а также при синдроме малабсорбции (например, при стсатор- рее или спру), приводит к развитию макроцитарной анемии. При фолиеводефицитной анемии используют пероральное введение фолиевой кислоты.
Железо

Абсорбция. Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке и в проксимальном отделе тощей кишки. В норме всасывается только 5-10% принятого с пищей железа (около 0,5-1 мг в день), но при снижении запасов железа в организме абсорбция его возрастает. Абсорбции подвергаются лишь ионы Fe2+ за счёт активного транспорта. В плазме крови железо находится в комплексе с трансферрином, являющимся Р-глобулином. Специального механизма экскреции железа из организма нет - его баланс регулируется только процессами абсорбции.

Препараты железа

Перорально применяют только препараты двухвалентного железа (Fe5+), поскольку соединения трёхвалентного железа (Fe3+) из кишечника практически не всасываются. При железодефицитных состояниях для синтеза гемоглобина требуется 50-100 мг железа ежедневно. Поскольку при пероральном применении препаратов железа абсорбироваться может только около 25% принятой дозы, то для быстрой коррекции недостатка железа в организме его необходимо применять в дозе 200-400 мг вдень. При появлении желудочно-кишечных расстройств (тошнота, боли в животе, понос или запор) возможно снижение дозы железа, однако в этом случае дефицит железа в организме устраняется медленнее.

При невозможности перорального применения препаратов железа их назначают парентерально, однако это обычно не ускоряет повышение уровня гемоглобина в крови.

Фербитол (железа сорбитол) - это комплекс сорбитола, железа и лимонной кислоты. Препарат вводят глубоко внутримышечно, чтобы не вызвать окрашивания кожи (внутривенно фербитол не используют). Парентеральное применение препаратов железа может привести к развитию анафилактической реакции.

Токсичность железа. Острое отравление железом может наблюдаться у детей при приёме большого количества таблеток, содержащих железо. Отравление препаратами железа характеризуется некротическим гастроэнтеритом с болью, рвотой, кровянистым поносом, позднее возможно развитие коматозного состояния. Даже после видимого улучшения состояния при отравлении железом может развиться ацидоз, кома и возможен летальный исход.

Витамин В12

Витамин Ви (внешний фактор Касла) всасывается из кишечника только в комплексе с внутренним фактором Касла (гликопротеином, секретируемым париетальными клетками слизистой оболочки желудка). Всасывание витамина В|2 происходит в дистальном отделе подвздошной кишки при участии высоко специфичной транспортной системы; в крови витамин В12 транспортируется в связи с транскобаламином II (гликопротеином плазмы крови). При пернициозной анемии дефицит внутреннего фактора Касла возникает вследствие продукции аутоантител к самому гликопротеину или к париетальным клеткам желудка (развивается атрофический гастрит). В центре молекулы витамина В!2 находится атом кобальта, который ковалентно связывается с различными лигандами, образуя кобаламины. Активными формами витамина В12 являются метилкобаламин и дезоксиаденозилкобаламин.

Метилмалоннл-КоА-мугаза. Этот фермент при участии де- зоксиаденозилкобаламина способствует превращению метил- малонил-коэнзим А в сукцинил-коэнзим А. При отсутствии витамина BJ2 эта реакция не идет, поэтому накапливается ме- тилмалонил-коэнзим А. В результате происходит синтез аномальных жирных кислот, которые встраиваются в мембраны нервных клеток и вызывают нарушения их функции, что ярко проявляется при дефиците витамина В12.

5-метил-тетрагидрофолат-гомоцнстеин метилтрансфераза превращает 5-метил-тетрагидрофсшат и гомоцистеин соответственно в тетрагидрофолат и метионин. Одновременно в этой реакции происходит превращение кобаламина в метилкобаламин. При дефиците витамина В12эта реакция угнетается, в результате не происходит превращение 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты (основного пищевого и эндогенного фолата) в тетрагидрофол иевую кислоту, необходимую для синтеза ДНК. Эта реакция связывает метаболизм фолиевой кислоты и витамина В}2 и объясняет тот факт, что применение фолиевой кислоты в больших дозах при дефиците витамина Вї2 может уменьшить выраженность анемии, но не влияет на дегенеративные изменения в нервной системе.

Фолиевая кислота

Запасы фолатов в организме относительно невелики (5-20 мг), тогда как суточная потребность в них высока, поэтому при нарушении поступления в организм фолиевой кислоты анемия развивается достаточно быстро (в течение 1-6 месяцев). Фолиевая кислота полностью абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки. Фолаты пищи представлены в основном полиглутаматами 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты. Полиглутаматы перед всасыванием подвергаются гидролизу с образованием моноглутаматов 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты.

Дефицит фолиевой кислоты в организме наиболее часто связан с недостаточным поступлением фолатов с пищей (в отличие от дефицита витамина В!2, связанного с нарушением его абсорбции). Приём контрацептивов, фенитоина, изониазида и других препаратов может снижать всасывание фолиевой кислоты из кишечника и вызывать её недостаточность в организме.

Фолиевая кислота и витамин Bj2 не оказывают токсического действия. Следует отметить, что при В|2-дефицитной анемии нельзя применять только фолиевую кислоту, так как при этом выраженность анемии уменьшается, но усиливаются неврологические нарушения (могут приобрести необратимый характер).

Эритропоэтин

Синтез гемоглобина и выход эритроцитов в кровеносное русло стимулируют гипоксия или кровопотеря. Эти процессы приводят к повышению содержания в крови эритропоэтина (гликопротеина, содержащего 166 аминокислотных остатков). Эритропоэтин связывается с рецепторами на мембранах стволовых клеток-предшественников эритропоэза в красном костном мозге и повышает транскрипцию фермента, участвующего в синтезе гема. Рекомбинантный эритропоэтин (эпоэтин) используют внутривенно или подкожно при анемии, связанной с нарушением выработки эритропоэтина при хронической почечной недостаточности.

Эритропоэз – это процесс творения красных кровяных телец, то есть эритроцитов. Физиология эритропоэза подразумевает самый мощный процесс образования клеток в организме человека. Если у взрослого человека творение эритроцитов происходит в костном мозге, но у развивающего плода кроветворение осуществляется в печени и селезенке. Такое же может наблюдаться и у взрослого человека, но только при наличии определенных патологических процессов.

Когда происходит нарушения эритропоэза, эритроциты транспорт газов больше не способны обеспечивать в нормальном режиме. Выделяют несколько основных видов эритропоэза:

• Нормальный . Стволовая клетка проходит через все этапы развития, в результате чего образуется 16 красных кровяных телец.
• Терминальный . В данном случае происходит минимально-допустимое количество делений клеток.
• Неэффективный . Молодая клетка разрушается еще на этапе своего созревания, что не позволяет образовать полноценный эритроцит.
• Мегалобластический . Происходит синтез неполноценных клеток, что вызвано дефицитов витамина В12 и фолиевой кислоты в организме человека.

Как происходит регуляция эритропоэза?

Даже по сегодняшний день специалистами до конца не изучен процесс кроветворения. Основная роль здесь отводиться эритропоэтину, который отвечает за созревание красных кровяных телец. Эритропоэтин является гормоном, который синтезируется печенью и контролирует процесс кроветворения, кратко эритропоэз. Если в организме человека наблюдается дефицит такого гормона, то начинает развиваться нормохромная анемия. Она характеризуется нормальным уровнем гемоглобина в эритроцитах, но сниженным количеством самых кровяных клеток. В результате низкого количества эритроцитов, концентрация гемоглобина очень сильно снижается. Чтобы вылечить этот патологией процесс, пациентам выписывают средства стимулирующие эритропоэз. Если наблюдается и дефицит железа в организме, то средства влияющие на эритропоэз могут не продемонстрировать свою эффективность.

Выделяют всего девять стадий процесса кроветворения. Для удобства, в Интернете представлена схема эритропоэза, которая позволяет визуализировать процесс творения эритроцитов. Все стадии эритропоэза отличаются своими особенностями, при этом на каждой происходит трансформация одной клетки в другую. На первой стадии стволовая клетка трансформируется в гемоцитобласт, а на последней, девятой, формируется полноценная красная кровяная клетка, то есть эритроцит.

Что нарушает процесс кроветворения?

Есть огромное количество факторов, которые могут нарушить процесс кроветворения, то есть эритропоэз:

• Дефицит железа в организме.
• Дефицит фолиевой кислоты.
• Недостаток витаминов группы В, в частности витамина В12. Именно этот витамин влияет на эритропоэз непосредственным образом.
• Дефицит других микроэлементов, которые также активно принимают участие в процессе кроветворения, в частности никель, цинк, медь и другие.
• Повышенные физические нагрузки на организм.
• Кровотечения.
• Курение и заболевания легких.
• Почечная недостаточность, заболевания костного мозга.
• Злокачественные опухоли, хронические инфекционные заболевания.
• Гормональные сбои.

Малокровие или анемии — патология эритропоэза. Именно малокровие чаще всего диагностируют у пациентов, у которых нарушен процесс кроветворения. Помимо этого, могут развиваться и более серьезные патологии, например лейкоз кроветворной системы и прочее.

Прежде, чем лечить патологические процессы кроветворения, пациенту необходимо пройти тщательно обследование, которое назначает лечащий врач. Специалист сравнивает эритропоэз в норме и при патологии. Обязательно проводится лабораторная оценка гормональной регуляции эритропоэза, которая позволяет определить сложность положения, а также ближе подойти к ответу на вопрос – что стало причиной нарушения эритропоэза.

Основные стимуляторы эритропоэза

Когда в крови снижается содержание эритроцитов, у человека диагностируют малокровие. Для лечения такого недуга используют препараты стимулирующие эритропоэз. Все препараты синтезированы с помощью генной инженерии и применяются при анемии, которая может возникнуть по множеству причин, начиная от почечной недостаточности и заканчивая дефицитом железа. Именно железодефицитная анемия чаще всего диагностируется у пациентов. Эффект от использования препаратов стимуляторов эритропоэза будет наблюдаться уже через неделю после начала их приема, а вот сам процесс кроветворения нормализируется через 3-4 месяца.

Большая участь отведена железосодержащим препаратам, которые используются при железодефицитной анемии. Физиология регуляции эритропоэза подразумевает выполнение следующих процессов:

• Устраняется дефицит железа, тем самым нормализируется процесс образования гемоглобина, а также синтез красных кровяных телец.
• Применяется принцип обратной связи, которые позволяет увеличить количество синтезируемых костных мозгом эритроцитов.

Также могут использоваться витамины. В основном пациенту выписывают фолиевую кислоту и цианокобаламин (тот же витамин В12). Последний назначается при пернициозной анемии, которая носит злокачественный характер. Возникает такая анемия в результате нарушения процесса всасывания организмом витамина В12.

Отдельно стоит отметить обратное нарушение эритропоэза, когда костным мозгом вырабатывается избыточное количество красных кровяных телец. Чаще всего такое наблюдается во время развития опухолей в костном мозге, которые носят злокачественный характер. В данном случае, чтобы нормализовать процесс кроветворения, используют средства угнетающие эритропоэз. Используя такие препараты, снижается количество не только синтезируемых эритроцитов, но и тромбоцитов. Подобное лечение происходит только под пристальным наблюдением специалистов.

Лекарственные средства, влияющие на систему кроветворения, подразделяют на воздействующие на процессы эритропоэза и лейкопоэза, т.е. лекарственные средства, влияющие на процессы развития эритроцитов и лейкоцитов.

Клеточные элементы крови образуются в специализированных кроветворных органах, которыми у взрослого человека являются красный костный мозг, расположенный в плоских костях осевого скелета - грудине, ребрах, позвонках. Масса костного мозга у взрослого человека составляет около 2,0-2,5 кг.

Помимо этого определенная роль в кроветворении клеток лимфоидного ряда (лимфоцитов) принадлежит лимфатическим узлам, миндалинам, червеобразному отростку, селезенке, куда предшественники лимфоцитов попадают из костного мозга и вилочковой железы.

Система гемостаза представлена тесно связанными, но самостоятельными процессами: клеточного (первичного) гемостаза, плазменного (вторичного) гемостаза и фибринолиза. В составе каждой из систем имеются факторы, действие которых направлено на сохранение постоянства внутренней среды организма, а именно: поддержание крови в жидком состоянии или по необходимости образования тромба.

Классификация:

Гемостатические и антитромбические средства

Средства, стимулирующие эритропоэз (Препараты этой группы применяются для лечения анемий):

а) средства для лечения железодефицитных (гипохромных анемий)

при железодефицитной анемии

препараты железа: Железа закисного сульфат, Железа закисного лактат,Феррум Лек,

препараты кобальта: Коамид

при анемии некоторых хронических заболеваний

Эпоэтин альфа (Эпрекс) Раствор для инфузий

б) средства для лечения гиперхромных анемий (мегалобластных)

Цианокобаламин Кислота фолиевая

Средства, угнетающие эритропоэз:

Раствор натрия фосфата, меченного фофором-32

Средства, влияющие на лейкопоэз:

а) средства, стимулирующие лейкопоэз

Натрия нуклеинат, Пентоксил, Молграмостим, Филграстим

б) средства, угнетающие лейкопоэз

Новэмбихин, Миелосан, Меркаптопурин, Допан, Тиофосфамид

Стимуляторами эритропоэза являются адренокортикоидный гормон, соматотропный гормон, тиреотропный гормон, гонадотропный гормон, глюкокортикоиды, катехоламины, тироксин и трийодтиронин. Все гормоны оказывают стимулирующее воздействие на костно-мозговое кроветворение за счёт стимуляции выброса эритрокоэтина, который в свою очередь стимулирует процессы дифференцировки и пролиферации всех мегакариоцитов в красном мозге.

К числу стимуляторов кроветворения относится стимулятор витамин В12, фолиевая кислота, витамин В2, витамин В6, аскорбиновая кислота, железо, марганец, кобальт, цинк, медь.

Средства, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях. Гипохромными называют анемии, при которых снижается содержание гемоглобина в эритроцитах. Чаще всего гипохромные анемии связаны с недостатком в организме железа, необходимого для синтеза гемоглобина. Железо, поступая в организм с пищей, всасывается в тонком кишечнике. Для нормального всасывания железа необходима хлористоводородная кислота желудочного сока. В организме железо участвует в синтезе гемоглобина, а также входит в состав ряда ферментов. Усвоению железа способствуют небольшие количества меди и кобальта.

Железодефицитные анемии возникают при недостаточном поступлении железа с пищей (например, у грудных детей при искусственном молочном вскармливании), при нарушении всасывания железа в кишечнике (например, при недостатке хлористоводородной кислоты в желудочном соке), при усиленном выделении железа из организма (в случае кровотечений).

Созревание эритроцитов происходит в красном костном мозге, откуда они поступают в кровяное русло и в течение 3-4 месяцев выполняют свои функции, основная из которых заключается в транспорте кислорода от лёгких к клеткам организма, а углекислоты - в обратном направлении. Далее наступает гибель эритроцитов и замена их новыми клетками.

Недостаток эритроцитов в крови (эритропения) или снижение содержания в них гемоглобина приводит к развитию синдрома, называемого анемия . Существуют различные причины развития анемий, как то: недостаток в организме железа, некоторых витаминов, угнетении вункции костного мозга, кровотечения и др.

Классификация противоанемических средств

Препараты эритропоэтина: ▸ Эпоэтин альфа; ▸ Эпоэтин бета; ▸ Эпоэтин омега. Средства, применяемые при гипохромных (железодефицитных) анемиях а) Препараты железа для перорального применения: ▸ Железа закисного сульфат; ▸ Железа закисного лактат; ▸ Ферроплекс; ▸ Железа дихлординикотинамид; ▸ Конферон; ▸ Тардиферон; ▸ Ферро-градумет; ▸ Мальтофер; ▸ Фенюльс комплекс; ▸ Ферри. б) Препараты железа для парентерального применения: ▸ Декстран железа; ▸ Феррум-лек; ▸ Фербитол; ▸ Ферковен в) Препараты кобальта ▸ Коамид Средства, применяемые при гиперхромных анемиях: ▸ Цианокобаламин; ▸ Кислота фолиевая.

Арсенал противоанемических средств включает препараты эритропоэтина : эпоэтин альфа (эпрекс), эпоэтин бета, эпоэтин омега (эпомакс). Эригропоэтин - эндогенный фактор роста, регулирующий эритропоэз. По химической структуре - гликопротеин. В организме эритропоэтин в основном образуется в перитубулярных интерстициальных клетках почек (90%) и в печени (10%). Стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроцитов по принципу отрицательной обратной связи.

Указанные препараты получены методом генной инженерии. Применяют при анемиях, вызванных хронической почечной недостаточностью, ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, при анемиях у недоношенных детей, а также при подготовке пациентов с анемией к операциям с ожидаемой массивной кровопотерей. Эффект от применения этих препаратов развивается через 1-2 недели, нормализация кроветворения наступает через 8-12 недель.

Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромных анемиях, важную роль играют препараты железа . Основой развития гипохромных анемий является недостаточная продукция гемоглобина эритробластами костного мозга в связи с дефицитом железа или с нарушением его метаболизма. Применяют препараты железа при железодефицитных гипохромных анемиях (при хронических кровотечениях, при нарушениях всасывания железа, при беременности).

Терапевтический эффект препаратов железа основан на двух механизмах:

1. Они ликвидируют дефицит железа, в результате чего увеличивается образование гемоглобина в костном мозге и активируется синтез эритроцитов.
2. По принципу отрицательной обратной связи усиливается образование эритроцитов в костном мозге.

Применяют пероральные препараты железа:

• Неорганические (железа закисного сульфат);
• Органические (железа закисного лактат).

Принимают данные лекарственные средства в капсулах или драже, чтобы избежать контакта железа с полостью рта. Связано это с тем, что при взаимодействии железа с сероводородом, который образуется при кариесе зубов и других заболеваниях полости рта, выделяется сульфид железа, который окрашивает зубы в черный цвет. Кроме того, препараты железа могут приводить к развитию запоров. Объясняется это связыванием с сероводородом кишечника, который является физиологическим стимулятором его моторики.

Используются также комбинированные препараты железа ферроплекс (содержит железа закисного сульфат и кислоту аскорбиновую), железа дихлординикотинамид (ферамид) (комплексное соединение двухвалентное железа с никотинамидом), а также конферон, тардиферон (препараты, содержащие Fe2*). Создан препарат пролонгированного действия феррградумет - таблетки, покрытые оболочкой и содержащие железа закисного сульфат в полимерной губкообразной массе (градументе), которая обеспечивает постепенное всасывание железа.

Эффективностью при лечении железодефицитных анемий обладают препараты в виде полимальтозного комплекса гидроксида трехвалентного железа. К ним относятся мальтофер, фенюльс комплекс, ферри. У этих препаратов снаружи многоядерные центры гидроксида железа окружаются многими нековалентно связанными молекулами полимальтозы, образуя комплекс с высокой молекулярной массой, который является настолько большим, что его диффузия через мембраны слизистой оболочки кишечника затруднена. Данный макромолекулярный комплекс стабилен, не выделяет железа в виде свободных ионов, сходен по структуре с естественным соединением железа и ферритина. Благодаря такому сходству, ионы трехвалентного железа из кишечника поступают в кровь только путем активного всасывания, что объясняет невозможность передозировки в отличие от простых солей железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. Железо, входящее в состав данных препаратов, не обладает прооксидантными свойствами (которые присущи простым солям двухвалентного железа), что приводит к снижению окисления ЛПНП и ЛПОНП.

В случае нарушения всасывания железа из пищеварительного тракта назначают препараты трёхвалентного железа для парентерального введения - декстран железа, феррум-лек, фербитоп, ферковен (также в его состав входит кобальт). При передозировке препаратами железа используется дефероксамин.

При гипохромных анемиях применяют также препараты кобальта . Одним из них является коамид (представляет собой комплексное соединение кобальта с амидом никотиновой кислоты). Кобальт стимулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемоглобина.

При гиперхромных анемиях применяют витамины : циаиокобаламин и кислоту фолиевую. Цианокобаламин (витамин В₁₂) назначают при злокачественной (пернициозной) анемии. При дефиците цианокобаламина эритропоэз протекает по мегалобластическому типу: эритробласт превращается в гиперхромный мегалобласт, а затем в мегалоцит.

Возникновение пернициозной анемии связано с нарушением всасывания цианокобаламина, так как у таких больных отсутствует внутренний фактор Касла (гликопротеин). В обычных условиях он вырабатывается слизистой оболочкой желудка и обеспечивает всасывание цианокобаламина в тонком кишечнике. Витамин В₁₂ в организме превращается в кобамамид и способствует восстановлению фолиевой кислоты, которая необходима для синтеза нуклеиновых оснований, а также поддерживает активность редуктаз, что предупреждает гемолиз эритроцитов.

Цианокобаламин для лечения злокачественного малокровия применяется только инъекционно (в связи с дефицитом внутреннего фактора Касла). Назначают подкожно, внутримышечно и внутривенно в дозе 0,0001 - 0,0005. Кроме того, цианокобаламин может применяться перорально для лечения хронического гепатита, цирроза печени, печеночной недостаточности, а также полиневрита, невралгии, травм периферических нервов и др.

Данная область применения объясняется тем, что кобамамид (коэнзимная форма витамина) участвует в переносе метальных групп, необходимых для образования дезоксирибозы и ДНК, креатина, метионина, а также играет роль в синтезе холина, миелина, снижает концентрацию холестерина в крови.

Кислоту фолиевую (витамин B₉) назначают при макроцитарной анемии. При дефиците фолиевой кислоты эритробласт переходит в гиперхромный макронормобласт, а далее в макроцит. В организме фолиевая кислота превращается в фолиниевую, которая стимулирует образование пуриновых и пиримидиновых оснований, необходимых для синтеза нормальных эритроцитов.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.

Основная функция эритроцитов состоит в переносе кислорода от легких к органам и тканям, что обеспечивается наличием в них гемоглобина. Уменьшение в крови эритроцитов и (или) гемоглобина приводит к развитию анемии, а резкое увеличение их -- к эритремии (полицитемии).

Нарушение режима тренировок, режима питания, чрезмерные нагрузки являются предпосылками колебаний эритропоэза. Анемии у спортсменов могут быть связаны с кровопотерями при травмах, а у спортсменок -- с обильными менструациями.

Средства, влияющие на эритропоэз, стимулируют синтез гемоглобина и образование эритроцитов, увеличивая их количество в единице объема крови. Эта группа препаратов рассматривается как противоанемические средства. В зависимости от этиологии и патогенеза для лечения анемий используют разные фармакологические средства. Важно помнить о том, что анемии нередко сопутствуют разным заболеваниям, поэтому следует устранить причину, вызвавшую заболевание.

Анемии разделяются на четыре основные группы

Нормобластическая (железодефицитная) анемия характеризуется недостаточным количеством эритроцитов с пониженным содержанием гемоглобина. При этом продуцируются нормальные зрелые эритроциты, но цветной показатель крови низкий, поэтому ее называют гипохромной анемией.

Мегалобластическая анемия отличается тем, что количество эритроцитов уменьшается, определяются пойкилоциты, незрелые формы, которые содержат повышенное количество гемоглобина. Цветной показатель повышен, отсюда название -- гиперхромная анемия. При этой анемии имеется дефицит витамина В12 и (или) фолиевой кислоты.

Гипопластическая анемия характеризуется недостаточным количеством нормальных эритроцитов с пониженным содержанием гемоглобина; нарушена регенерация костного мозга.

Гемолитическая анемия отличается повышенным разрушением нормальных эритроцитов, наблюдается недостаточная активность Г-6--ФДГ.

Среди перечисленных анемий наиболее распространена железодефицитная, она же стоит на первом месте в мире среди других заболеваний. По данным ВОЗ, такая анемия наблюдается у 700 млн человек, чаще всего встречается у тех контингентов населения, у которых повышена потребность в железе. Анемии составляют 65 % всех заболеваний органов кроветворения, а железодефицитная анемия (ЖДА) -- 85 % всех видов анемий. Латентный дефицит железа (ЛДЖ) встречается у 24 % практически здоровых юношей, 30 % спортсменов, у 9 из 10 беременных, а в зонах радиационного влияния частота анемий возрастает в 3--4 раза. Эти анемии наблюдаются у 30--70 % детей и подростков, у 30--40 % женщин.

По данным Академии наук США, в жизни каждого человека можно выделить несколько периодов, когда потребность организма в железе особенно велика и его дефицит становится главной причиной анемий.

• 1. Детям в возрасте от 6 мес до 4 лет необходимо много железа, поскольку их основная пища -- молоко -- отличается низким его содержанием, а в связи с ростом и развитием запасы железа в организме быстро истощаются.
• 2. Подростки нуждаются в большом количестве железа для удовлетворения потребностей растущего организма.
• 3. Организм женщин детородного возраста имеет повышенную потребность в железе, чтобы восполнить потери крови во время месячных.
• 4. Во время беременности у будущей матери возрастает возможность развития железодефицитной анемии. Железо необходимо и самому плоду для выработки собственных эритроцитов.

Дефицит железа нередко возникает при многих заболеваниях, в частности острых и хронических отравлениях гемолитическими ядами, после гастрэктомии, при тяжелых заболеваниях ЖКТ, некоторых наследственных заболеваниях, при кровопотерях.

Главная роль в лечении гипохромных анемий принадлежит препаратам железа.

Фармакокинетика препаратов железа

Распределение железа в организме человека

Железо -- незаменимый микроэлемент (биометалл), который выполняет в организме важную роль, оно входит в состав комплексных соединений. Различают клеточное и внеклеточное железо (табл. 2.18). Его запасы в организме составляют 3--6 г (у мужчин 50 мг-кг-1, у женщин 35 мг-кг"1 массы тела). В организме взрослого человека массой 70 кг содержится 4,5 г железа, что составляет 0,0065 % массы тела.

Около 70 % общего количества железа входит в состав гемоглобина, остальное находится в костном мозге, селезенке, мышцах, печени.

Гемоглобин (Нв) -- главный компонент эритроцитов, благодаря которому осуществляется основная функция крови -- перенос кислорода. По химическому строению гемоглобин принадлежит к хромопротеинам и имеет в своем составе железосодержащую простетическую группу -- гем и белок (глобин). За открытие строения гемоглобина Перутц, немец по происхождению, эмигрировавший в Англию, получил в 1962 г. Нобелевскую премию. В организме здорового человека существует постоянное равновесие между образованием и распадом эритроцитов.

Благодаря механизмам регуляции, в нормальных условиях обеспечивается стабильный уровень эритроцитов в крови. Максимальное влияние на эритропоэз оказывает количество кислорода в органах и тканях. В этом процессе большое значение имеет эритропоэтин, образующийся преимущественно в почках (90 %).

Препараты железа следует назначать за 1,5 ч до еды или через 2 ч после нее. Обмен железа в организме регулируется в первую очередь его усвоением. Всасывание неорганических солей железа может происходить в любом отделе ЖКТ, начиная с двенадцатиперстной кишки; там и в начальном отделе тонкого кишечника абсорбируется основная его часть. В условиях дефицита зона его всасывания распространяется на нижние отделы кишечника. На всасывание железа влияют многочисленные факторы. Активность всасывания зависит от лекарственной формы: лучше всасываются препараты железа в жидкой лекарственной форме. Состояние микрофлоры кишечника влияет на всасывание и фармакологическую активность железа.

Для всасывания ион железа должен восстановиться, т. е. перейти из трехвалентной степени окисления в двухвалентную. Восстановление начинается в желудке и продолжается в тонком кишечнике. Ионизация железа в желудке осуществляется под действием соляной кислоты при рН = 5 При понижении кислотности всасывание железа из продуктов питания может уменьшиться. Восстанавливающие агенты, такие, как аскорбиновая кислота, сукцинат, SH-группы аминокислот (цистеин) и белков, присутствующие в пище, превращают окисное железо в закисное, двухвалентное, способствуя его абсорбции. Стимулируют всасывание также кислота янтарная, кислота пировиноградная, соли меди, марганца, фруктозы. Всасывание железа из пищи животного происхождения в 2--4 раза выше, чем из растительной. При этом "мясной фактор" положительно влияет на всасывание негемового железа, в частности из растений. Содержание железа и аскорбиновой кислоты в различных продуктах представлено в таблице 2.19. Сульфатные соли железа и комплексы железа с аминокислотами способствуют максимальному всасыванию железа. Наибольшее влияние на всасывание железа оказывает серин. При дефиците пиридоксина всасывание железа также повышается несмотря на повышение его уровня в плазме.

Аскорбиновая кислота, в частности, образует с железом специальный комплекс, растворимый в щелочной среде тонкой кишки. Считают, что положительное влияние мяса на всасывание негемового железа обусловлено образованием в процессе пищеварения мяса специальных транспортных систем для усвоения железа, а также связывания полостных факторов, замедляющих его всасывание.

К факторам, уменьшающим всасывание железа, относятся фосфаты, оксалаты, таннин, фитаты. Диета при латентном дефиците железа и железодефицитной анемии должна включать также медь, марганец, цинк и кобальт. Медь входит в состав цитохромоксидазы и дифенолоксидазы, стимулирует синтез гемоглобина, переход ретикулоцитов в эритроциты. Марганец также влияет на синтез гемоглобина, стимулирует окислительные процессы в организме. Цинк способствует образованию гемоглобина и эритроцитов, кобальт входит в состав цианокобаламина, повышает всасывание железа в кишечнике.

Антациды (кальция карбонат, аммония и магнезии гидроксид) уменьшают всасывание железа, возможно, нейтрализуя кислотность желудочного сока. Всасывание железа уменьшается при использовании его препаратов во время или сразу после принятия пиши. Уменьшается всасывание железа при частичной гастрэктомии и массивных резекциях кишечника, кахексии, инфекционных заболеваниях.

Секрет поджелудочной железы оказывает ингибирующее действие на всасывание железа, при хронических панкреатитах и циррозе печени этот процесс значительно усиливается. Панкреатин сдерживает чрезмерное всасывание железа.

Всасывание железа зависит как от формы железа, так и от абсолютного его количества и осуществляется путем активного транспорта или пассивной абсорбции. Активный транспорт осуществляется с участием ферментных механизмов или переносчиков (рис. 2.13). Железо, всосавшееся в закисной форме, в ворсинках тонкого кишечника переходит в фосфат оксида железа.

Фармакокинетика железа

Этот комплекс соединяется с апоферритином в ворсинках эпителия с образованием ферритина. Всасывание железа зависит от количества апоферритина: если он полностью насыщен и превращен в ферритин, всасывание прекращается.

Пассивная абсорбция состоит из диффузии железа через кишечные ворсинки, возможна также в комплексе с такими аминокислотами, как глицин и серии. Этот процесс происходит преимущественно при поступлении железа в дозах, превышающих его содержание в продуктах питания.

После всасывания железо циркулирует в крови в связанном состоянии с (З-глобулином (трансферрином). В норме уровень железа в плазме колеблется в пределах 66--146 мкг-мл"" и зависит от дефицита железа, который сопровождается снижением его уровня в сыворотке и повышением возможности связывать железо.

Ежедневные потери железа у человека составляют 35 мг, основная часть этого количества (21 мг) приходится на нормальный процесс разрушения эритроцитов. Железо, выделяющееся из разрушенных красных кровяных клеток крови, опять утилизируется. Злокачественные новообразования, инфекции, воспаление и уремия уменьшают утилизацию железа.

Около 30 % общего содержания железа в организме находится в депо. Это количество жизненно необходимо, поскольку железодефицитная анемия не проявляется до тех пор, пока полностью не используется депонированное железо. Оно депонируется в форме ферритина и гемосидерина в костном мозге, печени, селезенке и других местах, где доминируют элементы ретикулоэндотелиальных структур. Как ферритин, так и гемосидерин могут быть источником железа в синтезе гема при дефиците железа.

В течение суток из организма экскретируется 0,51 г железа, оно теряется также с десквамирующими элементами кожи и выпадающими волосами. Экскреция железа с мочой составляет 0,1 мг-сут-1, но она увеличивается при протеинурии и перенасыщении железом.

Лечение железодефицитных анемий следует начинать только после установления диагноза и выяснения причин, вызвавших заболевание.

По химическому строению соединения железа условно подразделяют на две группы:

• а) простые, легко ионизирующие соли -- ферроцены, или металлоорганические хелатные соединения;
• б) сложные -- полинуклеарные гидроксильные соединения -- комплексы.

Препараты простых солей железа применяют только перорально, а хелатные соединения и полинуклеарные гидроксильные комплексы -- внутримышечно и внутривенно. В лечении железодефицитных анемий лучше использовать соли двухвалентного железа с хорошей биодоступностью. Преимущество отдается препаратам с высоким содержанием железа и добавками, содержащими аскорбиновую, янтарную, фумаровую кислоты, аминокислоты, мукопротеазу и др.

Состав, форма выпуска и дозы некоторых железосодержащих препаратов

Такие препараты, применяемые внутрь, имеют определенные преимущества, а именно:

• · разнообразие лекарственных форм -- таблетки, драже, капсулы, капли, эликсиры, удобные для всех возрастных категорий больных;
• · рационально подобранный состав лекарственной формы обеспечивает возможность увеличения биологической доступности железа;
• · наличие в составе препаратов витаминов, органических кислот, ферментов способствует уменьшению побочных эффектов железа и улучшению его всасывания;
• · пероральный путь введения -- это естественный путь поступления железа в организм.

Для лучшего всасывания железа необходимо достаточное количество свободной соляной кислоты для растворения и диссоциации в применяемых препаратах, т. е. для растворения солей железа и перевода в диссоциированную форму, а также для восстановления ионов Fe3+ в Fe2+, которое лучше усваивается. Поэтому при недостаточной секреторной функции желудка препараты железа следует использовать вместе с желудочным соком или разведенной соляной кислотой. Белки слизистой оболочки желудка и кишечника образуют с железом комплексы, что способствует его всасыванию.

Средства, влияющие на кроветворение группы ферроценов имеют ограниченное применение, поскольку, несмотря на хорошее усвоение, они обладают свойством депонироваться в жировой ткани, что нежелательно. Хелатные соединения железа малотоксичны, но у них короткий период полувыведения, а полинуклеарные гидроксильные комплексы железа нельзя применять внутрь, их назначают только внутримышечно или внутривенно.

Для определения ориентировочной курсовой дозы препаратов железа для парентерального введения предложено ряд формул. Однократное парентеральное введение препарата не должно превышать 100 мг элементарного металла в связи с невозможностью его полного усвоения.

При внутривенном введении препаратов железа микроэлемент только через 12--24 ч начинает поступать в эритроциты. Активность всасывания железа при внутримышечном введении зависит от комплекса железа с другими компонентами. Например, в первые сутки всасывается только 50 мг комплекса железа с декстрином, остальное -- в последующее время. При передозировке железо начинает откладываться во внутренних органах, что приводит к развитию гемосидероза.

При назначении препаратов внутрь нужно придерживаться необходимого режима дозирования: в организм должно поступить не менее 20--30 мг Fe2+ в сутки. Примерно 30 % находится в депо -- ферритин, гемосидерин. Это может обеспечить доза 100 мг в пересчете на Fe2*. Если пациент хорошо переносит препарат, дозу увеличивают. Максимальная суточная доза составляет 300--400 мг (больше не всасывается). Суточную дозу делят на 3--4 приема, а если железо плохо переносится -- на 6--8 приемов.

Первые признаки положительного действия препаратов железа при пероральном лечении гипохромной анемии появляются через несколько дней в виде ретикулоцитоза. Через 2--4 нед наблюдается увеличение гемоглобина в крови на 1 г-л"1 в сутки.

Лечение длительное, иногда 2--3, а нередко и 4--6 мес. Длительность лечения ЖДА этими препаратами определяется показателями нормализации периферической крови и содержанием сывороточного железа. Если нормализация состава периферической крови наступает в течение 1--2 мес (т. е. содержание гемоглобина у мужчин достигает 140--180 г-л-1, у женщин -- 120-- 140 г-л"1), лечение продолжают еше 1 мес, но уже в меньших дозах -- 60--80 мг элементарного железа в сутки.

При длительном кровотечении применяют поддерживающую терапию по 20--40 мг элементарного железа ежедневно в течение недели; после каждого 3--4-недельного перерыва -- повторно в течение недели.

Среди препаратов для принятия внутрь раньше широко использовали железа лактат, железа сульфат, железо восстановленное. В настоящее время их применяют редко в связи с наличием отрицательных свойств. Преимущество отдается феррамиду, ферроцерону и комбинированным препаратам, содержащим железа сульфат.

Феррамид -- комплексное соединение железа с никотинамидом применяют при постгеморрагической анемии и ЖДА любого генеза (по 100 мг 3 раза в день в течение 3--4 нед).

Ферроцерон -- натриевая соль ортокарбоксибензолферроцерона, назначается по 300 мг 2 раза в сутки после еды при ЖДА любого генеза. Препарат хорошо переносится.

Феррокаль -- таблетки, содержащие железа сульфат (200 мг), кальция фруктозодифосфат (100 мг) и церебролецитин (200 мг). Применяют при лечении ЖДА, общем упадке сил после инфекционных заболеваний, операционных вмешательств (2--6 табл. 3 раза в день после еды).

Конферрон -- капсулы, содержащие 250 мг сульфата железа и 35 мг диоксидсульфосукцината натрия, обладающего определенной поверхностной активностью и обеспечивающего хорошее всасывание железа и увеличение терапевтического эффекта при получении 1--2 капсул 3 раза в день после принятия пищи.

Инъекционные препараты железа применяют после обширных резекций тонкой кишки, при нарушении всасывания в кишечнике, когда необходимо ускорить этот процесс, например, перед оперативным вмешательством, а также при хронических кровопотерях, когда потеря железа превышает пероральное поступление.

Ранферрон -- активный комбинированный препарат, содержащий в 1 капсуле железа фумарат (305 мг), фолиевую кислоту (0,75 мг), витамин В, (5 мкг), аскорбиновую кислоту (75 мг) и цинка сульфат (5 мг).

Препарат успешно используется при разного рода железодефицитных и фолиеводефицитных анемиях по 1 капсуле 2--3 раза в сутки или по 3--4 ч. ложки эликсира в сутки.

Фербитол --водный раствор железосорбитолового комплекса, содержащего около 50 % железа, применяют при ЖДА различной этиологии ежедневно по 2 мл (внутримышечно!) в течение 15-- 30 дней. Переносится препарат хорошо, только в отдельных случаях возможна тошнота. Противопоказан при гемохроматозе, нарушениях функций печени и при остром нефрите.

Ферковен -- комбинированный препарат для внутривенного введения. Содержит железа сахарат, кобальта глюконат и раствор углеводов. Наличие кобальта способствует активации эритропоэза. Вводят в вену очень медленно: в первые 2 дня по 2 мл, потом по 5 мл. После ликвидации дефицита железа в организме лечение гипохромной анемии продолжают препаратами для перорального применения. После первых инъекций ферковена, как и при передозировке, возможны гиперемия лица и шеи, чувство стеснения за грудиной, боль в пояснице. Эти проявления исчезают после введения под кожу аналгетика и атропина сульфата (0,5 мл 0,1 %-го раствора).

Феррум-лек -- препарат для внутривенного и внутримышечного введения. Для внутримышечных инъекций он содержит трехосновное железо в комплексе с мальтозой, для внутривенных -- железа сахарат. Внутримышечно вводят по 4 мл через день, а внутривенно -- в 1-й день 2,5 мл (содержимое 0,5 ампулы), на 2-й -- 5 мл, на 3-й день -- 10 мл, потом по 10 мл 2 раза в неделю. Разводят изотоническим раствором натрия хлорида в соотношении 1:2.

Появление через несколько дней ретикулоцитоза свидетельствует о положительном действии препаратов железа. Через 2--4 нед отмечается увеличение гемоглобина в крови на 1 г-л"1 в сутки.

Длительность лечения ЖДА этими препаратами определяется показателями нормализации периферической крови и содержания сывороточного железа. В Украине применяют также актиферин, тарунгрерон.

Побочные эффекты. После приема внутрь могут возникать тошнота, рвота, снижение аппетита. Это объясняется способностью препаратов железа легко диссоциировать с образованием свободных ионов железа, которые могут денатурировать белки микроворсинок слизистой оболочки пищеварительного тракта с развитием раздражения и воспаления. Железо может вызывать запор вследствие связывания сероводорода в кишечнике. Возможна и диарея, когда при взаимодействии железа с сероводородом образуется серное железо -- соединение, которое раздражает стенку кишки. Иногда появляются металлический привкус во рту, темное окрашивание кала, темная кайма на зубах или потемнение их вследствие связывания с сероводородом. При длительном применении возможно развитие инсомии, тахикардии, высыпаний на коже. При парентеральном введении препаратов железа может возникать боль в месте инъекции, в пояснице, сдавливание в груди, аллергические реакции -- крапивница, лихорадка, артралгия, иногда анафилактический шок, коллапс.

Препараты двухвалентного железа могут повреждать мембранные структуры, способствовать освобождению и активации биологически активных веществ, микросомальных ферментов в связи с их прооксидантными свойствами и способностью инициировать свободнорадикальные реакции, приводить к повреждению органов и тканей. Поэтому для предупреждения таких осложнений в состав некоторых препаратов вводят вещества с антиоксидатным действием и стимуляторы абсорбции железа.

В последнее время появились препараты, содержащие железо в микродиализных гранулах или специфические матрицы, что способствует постепенному освобождению железа из препарата, обеспечивает хорошее всасывание и усвоение (например, ферро-градумент).

При остром отравлении препаратами железа используют специфический антидот -- дефероксамин, который выпускают в ампулах по 0,5 г сухого препарата. Для связывания невсосавшегося железа его применяют внутрь -- 5--10 г (содержимое 10--20 ампул); для внутримышечного введения используют 10 %-й раствор, растворив содержимое ампулы в 45 мл воды для инъекций. Внутримышечно препарат вводят из расчета 60-- 80 мг на 1 кг массы тела.

Для лечения гипохромных анемий кроме железосодержащих препаратов используют также средства, влияющие на кроветворение содержащие кобальт, в частности, коамид. Они также стимулируют кроветворение, способствуют усвоению железа организмом, синтезу гемоглобина и пр.

Коамид -- комплексное соединение кобальта и никотинамида, может использоваться с препаратами железа. Легко абсорбируется, содержится в костном мозге, печени, почках, в белках плазмы крови, эритроцитах. Выводится почками, а также с содержимым кишечника.

Фармакодинамика. Способствует усвоению железа и его подключению к метаболическим процессам. Стимулируя выработку эритропоэтина, активирует эритропоэз. Повышает синтез аминокислот, активность сукцинатдегидрогеназы, цитохромоксидазы, увеличивает содержание в тканях РНК и ДНК.

Вводят подкожно 1 мл 1 %-го раствора 1 раз в сутки, можно применять порошок внутрь по 100 мг 3 раза в сутки.

Побочные эффекты: изредка -- тошнота, головокружение.

При лечении гипохромных анемий назначают ряд витаминов и тяжелых металлов.

Аскорбиновая кислота (ее включают в ряд препаратов железа) образует комплексы с железом, хорошо усваивающиеся в кишечнике. Восстанавливает трехвалентное железо в двухвалентное, чем также способствует его усвоению и препятствует раздражению слизистой оболочки кишечника.

Витамин Е активирует синтез гема, тормозит пероксидное окисление липидов клеточных мембран эритроцитов, предотвращая клеточный гемолиз и продлевая период существования.

Пиридоксин может нормализовать кроветворение у больных с сидеробластной анемией (врожденной и приобретенной). У таких больных нарушается синтез гемоглобина и обнаруживается накопление железа в перинуклеарных митохондриях эритроидных клеток.

Рибофлавин косвенно способствует синтезу глобина, чем тоже увеличивает образование гемоглобина.

Меди сульфат назначают при ее дефиците, наблюдаемом у плохо питающихся детей раннего возраста. Медь способствует всасыванию железа в кишечнике и включению железа в гемоглобин, являясь составной частью гемостимулина.

В последние десятилетия клиницисты все чаще встречаются с анемией, возникающей при хронической почечной недостаточности (ХПН), применении высоких доз цитостатиков и в терминальной стадии злокачественных опухолей, которая не поддается традиционным методам лечения (препараты железа, витамин В12, фолиевая кислота). Вместе с тем количество случаев такого вида анемии прогрессивно растет в связи с драматическим увеличением заболеваемости сахарным диабетом, одним из осложнений которого является ХПН, онкологическими заболеваниями и расширением применения высокодозовой химиотерапии для их лечения. Результаты исследований свидетельствуют, что такой вид анемии обусловлен недостатком в организме цитокина эритропоэтина (ЭПО). Благодаря развитию ДНК-технологии стало возможным производить синтетические рекомбинантные препараты ЭПО.

История использования рекомбинантного эритропоэтина человека началась в 1977 г., когда впервые в очищенном виде он был выделен из мочи человека. В 1983 г. сотрудниками компании "Amgen" впервые был получен рекомбинантный препарат ЭПО путем внедрения человеческого гена ЭПО в овариальные клетки китайских хомячков. В 1985 г. рекомбинантный человеческий ЭПО (эпоэтина) впервые был назначен с лечебной целью больному и получен хороший терапевтический эффект. С 1987 г. в Европе впервые стал доступен рекомбинантный ЭПО. Именно с этого года и началось применение ЭПО в спорте. За период 1987--1990 г. отмечено несколько смертельных случаев среди голландских и бельгийских велосипедистов, которые связывают с использованием ЭПО. В 1988 г. Международная федерация лыжного спорта включает ЭПО в список допинговых средств, а в 1989 г. Food and Drug Administration, государственный орган США, контролирующий производство и распространение лекарств в стране, разрешает производство рекомбинантного ЭПО. В 1990 г. применение ЭПО было запрещено МОК. В 1993-1994 г. ИА-АФ внедряет процедуру забора крови на восьми соревнованиях розыгрыша Кубка мира, в 1997 г. Международный союз велосипедистов и Международная федерация лыжного спорта утверждают процедуру выборочного тестирования по крови перед началом соревнований, установив предельно допустимые уровни гематокрита и гемоглобина. Хотя превышение установленных показателей не является основанием для дисквалификации, однако проведение этой процедуры направлено на защиту организма спортсмена от возникновения возможных осложнений, связанных с повышенным содержанием гемоглобина и повышенным гематокритом. В 1998 г. разоблачение случаев использования ЭПО на велогонке "Тур де Франс" было широко освещено средствами массовой информации. В 1999 г. были интенсифицированы исследования по разработке надежного метода обнаружения ЭПО к Играм Олимпиады в Сиднее.

Эндогенно образуемый ЭПО представляет собой гликолизированный гликопротеин. Молекула ЭПО состоит из 60 % аминокислот и 40 % углеводов. ЭПО принадлежит к семейству цитокинов, т. е. гормоноподобных иммуномодуляторов, играющих роль межклеточных медиаторов при иммунном ответе и многих других физиологических и патологических реакциях. В организме человека ЭПО образуется преимущественно в почках, в основном в перитубулярных интерстициальных фибробластах коры, отчасти в печени (только 10--15 % общей продукции). ЭПО является одним из центральных регуляторов образования эритроцитов в организме млекопитающих, первичным медиатором нормальной физиологической реакции на гипоксию. Основная особенность ЭПО -- контроль пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда в костном мозге. Регуляция эритропоэза -- сложный механизм, в котором кроме ЭПО участвуют и другие ростовые факторы. Так, в норме он вместе с интерлейкинами 1, 3, 4 и гранулоцитарномакрофагальным колониестимулирующим фактором стимулирует дифференцировку прогени-торных клеток для эритроцитарной колониеформирующей единицы. Высокие концентрации эритропоэтина могут непосредственно влиять на нормобласты и способствовать раннему выходу ретикулоцитов в кровь.

Другая важная особенность ЭПО -- это свойство предотвращать апоптоз эритроидных клеток-предшественников на поздних стадиях развития путем торможения их фагоцитоза макрофагами.

Среди препаратов ЭПО в медицинской практике наиболее широко используют Эпоэтина (эпоген, рекормон) при анемиях, обусловленных ХПН, ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при анемии у недоношенных новорожденных. ЭПО часто сочетают с препаратами железа, иначе возникает его недостаток из-за быстрого расходования на синтез гемоглобина во вновь образовавшихся эритроцитах, и эффективность ЭПО резко снижается. Для увеличения терапевтического эффекта рекомендуют назначать его одновременно не только с препаратами железа, но и с фолиевой кислотой, цианокобаламином и пиридоксином.

Побочные эффекты: возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия, аплазия костного мозга.

Эффект развивается через 1--2 нед, нормализация кроветворения -- через 8--12 нед. Если не ликвидировать ХПН, эффект ЭПО через 3 нед после отмены препарата исчезает. Больным мегалобластной В.,-дефицитной анемией назначают цианокобаламин (вит. В.,). Такая анемия характеризуется угнетением процессов синтеза гемоглобина и образованием эритроцитов мегалобластического типа. Несмотря на возрастание содержания гемоглобина в каждом эритроците, общее количество его в крови снижается в связи с уменьшением количества эритроцитов.

Цианокобаламин -- это кристаллический порошок рубиново-красного цвета, сложная структура, включающая атом кобальта. В природе он синтезируется сине-зелеными водорослями, бактериями, актиномицетами, в организме человека и животных вырабатывается микрофлорой кишечника. Поступает в организм с продуктами животного происхождения (печень, яйца, молочные продукты). Суточная потребность составляет 2 мкг.

Фармакокинетика. Всасывание витамина В12 возможно только при наличии в желудке гастромукопротеина -- внутреннего фактора Кастла, который секретируется париетальными клетками слизистой оболочки желудка. В комплексе с гастромукопротеином витамин В12 достигает дистальных отделов слепой кишки, где ресорбируется через высокоспецифический рецепторно-транспортный механизм. В кровь цианокобаламин поступает в свободном состоянии и до 93 % его соединяется с глобулином. Из крови он переходит в печень, где превращается в активную форму -- кобамамид, который входит в состав многих ферментов. Незначительная часть его поступает в различные ткани и лейкоциты. Из печени он проникает в кишечник и снова всасывается. Активность всасывания зависит от структуры и функции слизистой, которая поддерживается фолиевой кислотой. Резерв цианокобаламина и его кофермента в печени достаточен для того, чтобы удовлетворить потребность в нем в течение 2--3 лет.

При парентеральном введении витамина более 50 % его выводится почками и только 6--7 % через кишечник, после перорального приема почками выделяется 1--2 %, тогда как большая часть оказывается в кале.

Фармакодинамика. Мегалобластическая анемия характеризуется течением гемопоэза по мегалобластическому типу (эритробласт -- гиперхромный мегалоблает -- мегалоцит), дегенеративными изменениями в нервной системе (головной и спинной мозг, периферические нервы), изменениями эпителиальной ткани, особенно ЖКТ. Цианокобаламин стимулирует переход мегалобластического типа кроветворения в нормобластический, снижает процессы гемолиза эритроцитов. Эритропоэтический эффект циано-кобаламина обусловлен влиянием на процессы обмена. Совместно с фолиевой кислотой он принимает участие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, вследствие чего усиливается синтез нуклеиновых кислот, далее активируется синтез метионина -- белка, донора мобильных метальных групп для образования холина, креатина, нуклеиновых кислот, необходимых для ге-мопоэза. Цианокобаламин принимает участие в обмене жиров, в частности, в синтезе миелина и других липопротеинов, а также в углеводном обмене, способствует активному накоплению этиловых соединений, положительно влияет на функцию печени, нервной системы, обладает иммуномодулирующим воздействием и др.

Показания к применению: злокачественная мегалобластная анемия (авитаминоз В|2), другие формы анемии -- гипохромная (в сочетании с фолиевой кислотой), гипопластическая, лучевая болезнь, трофические и воспалительные заболевания центральной и периферической нервной системы (полиневриты), резекция тонкого кишечника, длительные кишечные инфекции, заболевания желудка и кишечника с нарушением всасывания, реконвалесценция после тяжелых истощающих заболеваний.

Цель лечения мегалобластной анемии цианокобаламином состоит не только в нормализации картины крови и ликвидации клинических проявлений заболевания, но и в максимальном восполнении депо этого витамина. Для этого цианокобаламин сначала вводят внутримышечно по 100--1000 мкг ежедневно или через день в течение 1--2 нед (период насыщения), затем проводят поддерживающую терапию: препарат в тех же дозах вводят один раз в месяц в течение всей жизни. Положительный результат такого лечения отмечается уже через 2--3 сут в виде ретикулоцитоза, полная нормализация кроветворения наблюдается в конце 1--2-го месяца лечения.

Побочные эффекты: аллергические реакции, повышенная возбудимость, тахикардия, боль в области сердца, липидная инфильтрация печени.

Существует также фолиеводефицитная или макроцитарная анемия, развивающаяся при увеличении потребности организма в фолиевой кислоте, например, повышенные физические нагрузки в спорте, беременность. Макроцитарная анемия характеризуется появлением в крови больших эритроцитов (макроцитов), богатых гемоглобином, но общее количество их резко уменьшено. Эффективным средством лечения этого заболевания является фолиевая кислота.

Фолиевая кислота (вит. Вс) содержится в листьях растений, печени, грибах. Впервые она была выделена в 1941 г., химическое строение установлено в 1945 г. Молекулу составляют птеридин, парааминобензойная и глютаминовая кислоты. В пищевых продуктах содержится в конъюгированной форме (полиглютамат). Во многих тканях имеется фермент, расщепляющий конъюгаты фолиевой кислоты. Суточная потребность человека -- 50 мкг фолиевой кислоты или 400 мкг полиглютамата. Запасы фолиевой кислоты в организме достаточны для жизнедеятельности в течение нескольких месяцев. Провоцируют возникновение дефицита фолиевой кислоты некоторые противосудорожные средства (дифенин), оральные контрацептивы, изониазид и др., нарушая ее абсорбцию в ЖКТ. Дефицит фолиевой кислоты проявляется в виде макроцитарной анемии.

Фармакокинетика. Фолиевая кислота из пищевых продуктов свободно и полностью всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника (около 50--200 мкг-сут-1)- Содержание в крови через 36 ч составляет 92--98 %. Почти 87 % содержится в эритроцитах, остальное -- в плазме крови. Из крови поступает в печень, где депонируется и превращается в активные формы. Около 50 % препарата выделяется почками, остальное -- кишечником.

Фармакодинамика. В организме фолиевая кислота под влиянием фолатредуктазы превращается в тетрагидрофолиевую кислоту, ее активную форму, которая принимает участие в синтезе пуриновых оснований, необходимых для образования РНК и ДНК, метионина, серина, играющего существенную роль в кроветворении. Благодаря участию в нуклеиновом обмене, кислота фолиевая также стимулирует лейкопоэз, обладает рано-заживляющим эффектом, оказывает положительное влияние на кроветворение. Характеризуется липотропными свойствами, снижает содержание жира в печени, регулирует обмен и содержание холина в плазме и печени.

Показания к применению: макроцитарная анемия, анемии и лейкопении, вызванные химическими соединениями и ионизирующим излучением, анемии, возникающие в связи с резекцией желудка, алиментарная макроцитарная анемия новорожденных. При мегалобластной анемии назначают с цианокобаламином. (Изолированное ее применение при этой патологии приводит к нарастанию патологических изменений со стороны спинного мозга.)

Очень важным является профилактическое применение фолиевой кислоты за 1 мес до запланированной беременности и в I триместр беременности для предупреждения аномалий развития плода, в частности, дефектов нервной трубки (spina bifida).

В профилактических целях кислоту фолиевую назначают внутрь по 0,02--0,05 мг ежедневно, а в лечебных -- 5 мг в сутки в течение 20--30 дней. Уже в первую неделю лечения наблюдается увеличение уровня гемоглобина в крови, полная коррекция анемии происходит в течение 1--2 мес.

Больным различными формами анемий, заболеваниями печени, атрофическим гастритом назначают препарат свежей печени большого рогатого скота, витогепат.

Витогепат -- прозрачная жидкость желтого цвета, содержит цианокобаламин, кислоту фолиевую и другие биологически активные вещества. Вводят внутримышечно по 1--2 мл в день.

Гипопластическая и гемолитическая формы анемий тяжело поддаются лечению. Важно установить причину и устранить этиологический фактор. Из лекарственных средств используют цианокобаламин, кислоту фолиевую, аскорбиновую, никотиновую и другие витамины -- тиамин, рибофлавин, пиридоксин. Применяют также переливание крови, пересадку костного мозга.

Для лечения больных анемией широко используют фитопрепараты. Растения и их препараты богаты разнообразными биологически активными веществами и микроэлементами, они повышают стойкость к неблагоприятным влияниям, общую активность организма и гемопоэз.

Плоды земляники лесной содержат кислоты аскорбиновую и фолиевую, пектины, сахара, соли железа, кобальта, кальция, марганца, фосфора и др.

Смородина черная содержит кислоту аскорбиновую, рутин, тиамин, каротин, пектины, сахара, органические кислоты, калий, железо (почти 10 мг в 100 г) и др.

Названные плоды используют в натуральном виде, сиропах, компотах и др.

Плоды шиповника содержат кислоту аскорбиновую, рутин, рибофлавин, филохинон, токоферол, органические кислоты, пектины, сахара, флавоновые глюкозиды, соли железа, марганца, магния и др. Применяют преимущественно в виде настоя 1:20.

Применение в практике спортивной подготовки. В спорте, где физические нагрузки давно уже вышли за пределы, хотя бы отдаленно доступные просто физически развитому человеку, переоценить влияние состояния всей системы кровоснабжения на спортивный результат просто невозможно.

Повышение уровня гемоглобина на 10--30 % приводит к такому значительному приросту результатов и спортивной работоспособности, что может выступить в качестве основной причины победы. Безусловно, для повышения содержания гемоглобина наибольшее применение нашли разрешенные стимуляторы кроветворения (церулоплазмин), особенно в циклических видах спорта, ориентированных на общую и силовую выносливость. Вместе с тем ставшие популярными в последнее время методики предельного развития саркоплазматической и митохондриальной гипертрофии дают основания для использования этих групп препаратов в силовых видах спорта. Увеличение числа красных кровяных клеток при сохранении реологических свойств крови (т. е. текучести) приводит к увеличению снабжения тканей кислородом и питательными веществами, а также выраженной стимуляции обменных, в частности анаболических, процессов в организме спортсмена. Это дает почву для резкого роста спортивных результатов.

Препараты эритропоэтина при лечении анемии у спортсменов вводятся подкожно, и начальная дозировка их составляет порядка 20 ME на 1 кг массы тела 3 раза в неделю, либо 10 ME на 1 кг массы тела ежедневно. В случае недостаточной эффективности препарата каждые 4 нед доза может увеличиваться на 20 ME на 1 кг массы тела 3 раза в неделю (60 ME на 1 кг в неделю). При внутривенном введении начальная дозировка составляет 40 ME на 1 кг массы тела 3 раза в неделю, через 4 нед доза может быть удвоена. Независимо от способа введения максимальная дозировка не должна превышать 300 единиц на 1 кг массы тела в неделю. В дальнейшем поддерживающую дозу подбирают таким образом, чтобы гематокрит не превышал 45 %. При назначении препаратов эритропоэтина необходимо учитывать, что крайне важно обеспечить организм адекватным количеством всех основных питательных веществ (макронутриентов), а также витаминов, минералов, особенно железа, витамина В12 и фолиевой кислоты.

При несанкционированном применении ЭПО в спорте вследствие нарушения реологических свойств крови и агрегационной способности эритроцитов и тромбоцитов активируется тромбообразование. В профессиональном велоспорте, где очень широко применяют препараты ЭПО, уровень гематокрита в 50 % и выше служит основанием для снятия участника со старта.

В профессиональном спорте препараты эритропоэтина часто применяют в сочетании со станозолоном, инсулином и гормоном роста, однако следует помнить о том, что препараты ЭПО отнесены к допинговым, поэтому следует воздержаться от их использования.

Кроме препаратов эритропоэтина для стимуляции кроветворения могут использоваться и другие, незапрешенные, лекарственные средства: различные препараты железа, витамина В12, кислота фолиевая, метилурацил, нуклеинат натрия, церулоплазмин. Вместе с тем эффективность их использования изучена недостаточно.