Симптомы и лечение респираторно-синцитиальной инфекции у детей. Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция. Этиология. Клиническая картина. Лечение. Профилактика Лечение рс инфекции у детей
Возбудитель PC-инфекции был выделен в 1956 г. Morris, Blount, Savage у шимпанзе при заболевании, характеризующемся синдромом поражения верхних дыхательных путей. Он получил название «агент насморка шимпанзе» (Chimpanzee coryza Agent). В 1957 г. антигенно идентичные вирусы были выделены и от маленьких детей при заболеваниях, протекающих с поражением нижних дыхательных путей (Chanock, Roizman, Myers). Дальнейшие исследования подтвердили ведущую роль этих вирусов в развитии пневмонии и бронхиолита тяжелой формы у детей 1-го года жизни. Изучение свойств вируса позволило выявить особый характер воздействия его на пораженные клетки - образование синцития (сетевидной структуры, которая состоит из клеток, связанных друг с другом цито-плазматическими отростками). Это позволило дать название выделенному вирусу «респираторно-синцитиальный (РСВ)». В 1968 г. антитела к РСВ были обнаружены в крови у крупного рогатого скота, а спустя 2 года он был выделен у быков. Последующие годы ознаменовались обнаружением подобного возбудителя у многих домашних, диких и сельскохозяйственных животных, что свидетельствовало о широком распространении РСВ.
РСВ выявляется у населения всех континентов. Исследования показали, что антитела к вирусу обнаруживаются у 40% обследованных. Особое место РС-инфекция занимает среди заболеваний детского возраста: по распространенности и тяжести ей принадлежит первое место среди ОРВИ у детей 1-го года жизни. Она является и одной из основных причин смертности детей этого возраста, а также детей с иммунодефицитом.
У взрослых удельный вес PC-инфекции меньше - не более 10-13% всех ОРВИ. Результаты исследований последних лет позволили изменить взгляд на PC-инфекцию как сравнительно безопасную для взрослого населения. Оказалось, что РС-инфекция может быть причиной развития тяжелой пневмонии, поражения ЦНС и различных патологических состояний и у взрослых. Тяжело инфекция протекает у стариков, сопровождаясь значительной летальностью.
Проблемой PC-инфекция стала для педиатрических учреждений и детских стационаров, являясь одной из основных факторов внутри-больничного инфицирования. Это же создает еще одну проблему - большую степень вероятности заражения сотрудников таких учреждений.
Кратковременность иммунитета, формирующегося после перенесенного заболевания, создает сложности в создании вакцин.
Респираторно-синцитиальная инфекция относится к роду Pneumovirus семейства Рага-mixoviridae. Возбудитель имеет лишь 1 серотип, в котором выделяют 2 классических штамма - Лонг и Рэндолл. Антигенные различия этих штаммов столь незначительны, что не выявляются при исследовании сывороток. Это дает право рассматривать РСВ как единый стабильный серотип.
РСВ имеет плеоморфную или нитчатую форму, размеры 200-300 нм. В отличие от других возбудителей семейства Paramixoviridae он не содержит нейраминидазы и гемагглютинина.
Геном вируса - одноцепочечная нефрагментированная РНК. В настоящее время идентифицируют 13 функционально различающихся РСВ-полипептидов, из которых 10 - вирусспецифические. Вирус содержит М-белок (матриксный или мембранный), имеющий участки, способные взаимодействовать с мембранами инфицированных клеток. Инфекционная активность РСВ обусловлена наличием гликополипеп-тида. Оболочка вируса имеет 2 гликопротеина в виде выростов - F-белок и GP-белок (прикрепляющий, он способствует присоединению вируса к чувствительной клетке, в цитоплазме которой впоследствии происходит репликация вируса).
Большинство РСВ неполноценны, они лишены внутренних структур и неинфекционны.
РСВ хорошо растут на различных культурах клеток, но особый тропизм проявляют к легочной ткани молодых животных и эмбриона человека. Так, в органных культурах из легких трехдневных американских хорьков вирус размножается в 100 раз быстрее, чем в культуре ткани из легких взрослого животного. По-видимому, это явление лежит в основе особой чувствительности маленьких детей к действию РСВ. Клетки, пораженные вирусом, деформируются, сливаются, образуя синцитий. Усиливают процесс слияния клеток тромбин и трипсин. Ри-бавирин подавляет репродукцию РСВ в культуре клеток.
Возможна персистенция вируса в культуре тканей, но формирование ее в организме человека не доказано. Экспериментальной моделью для воспроизведения РС-инфекции являются хлопковые крысы, приматы, белые африканские хорьки.
РСВ нестоек во внешней среде: на одежде, в свежих выделениях, на инструментах, игрушках он погибает через 20 мин - 6 ч. На коже рук может сохраняться до 20-25 мин.
При температуре +37 °С стабильность вируса сохраняется до 1 ч, через 24 ч при этой температуре его инфекционность составляет лишь 10 %. При температуре +55 °С он погибает через 5 мин. Губительно действует быстрое высушивание. Вирус устойчив к медленному замораживанию. Относительно стабилен при рН 4,0 и выше. Чувствителен к хлорамину. Неорганические соли (Мд, Са), глюкоза, сахароза предохраняют вирус от инактивации.
Эпидемиология
Человек - единственный источник РС-инфекции. Выделяет вирус больной человек с 3-го по 8-й день после заражения, у маленьких детей этот период может затягиваться до 3 нед.
Механизм передачи в основном воздушно-капельный. С капельками носового секрета и отделяемого из трахеи при кашле вирус передается здоровому человеку. Особенность этого процесса - необходимость близкого контакта, поскольку наибольшая возможность инфицирования возникает при попадании в носовые ходы здорового человека крупных капель слизи, содержащих вирус, мелкодисперсные аэрозоли менее опасны. Входными воротами являются также слизистая оболочка глаз, меньшее значение имеет попадание вируса в полость рта, на слизистую оболочку глотки, трахеи. Вирус может быть занесен в глаза и нос руками, загрязненными носовым секретом больного. Описаны случаи заражения через кожу, а также с почечными трансплантатами.
Заболевание отличается высокой контагиозностью, во время внут-рибольничных вспышек инфицируются практически все больные и медицинский персонал. По своей значимости как внутрибольничная РС-инфекция занимает ведущее место. Особенно часто такие эпидемические вспышки возникают в отделениях новорожденных, соматических отделениях для детей младшего возраста, а также в гериатрических учреждениях, стационарах для больных с иммунодефицитом.
Особенно чувствительны к заражению РСВ дети в возрасте до одного года. При первичном контакте с вирусом заболевают все 100% инфицированных, при повторных - около 80%. Уже на 2-м году жизни практически все дети оказываются инфицированными. В возрастной группе до 3 лет имеется повышенный риск заболеть тяжелой формой РС-инфекции. Дети в возрасте после 4 лет и взрослые болеют, как правило, значительно легче, а поэтому достоверной регистрации заболеваемости в этих возрастных группах нет.
Отсутствие стойкого иммунитета после перенесенной РС-инфекции обусловливает ежегодные сезонные (в холодное время года) подъемы заболеваемости с регистрацией наибольшего числа случаев среди детей 1-го года жизни (первичное инфицирование). В остальных случаях эти подъемы связаны с реинфекцией, вероятность которой велика не только у детей, но и у взрослых.
Сезонность отражает показатель коллективного иммунитета со спадом его к концу осени. В годы эпидемических вспышек гриппа наблюдается снижение коллективного иммунитета к PC-инфекции и отмечается более высокая, чем обычно, заболеваемость, вызываемая РСВ. Ежегодные вспышки длятся обычно до 5 мес. Летом, как правило, тяжелые случаи PC-инфекции (бронхиолит) не возникают. Заболевание чаще регистрируют в крупных городах с высокой плотностью населения.
Связи между инфицированностью и расовой принадлежностью не обнаружено. Мальчики заболевают в 1,5 раза чаще девочек.
Возможность участия в эпидемическом процессе домашних и диких животных не доказана.
Классификация
Общепринятой классификации PC-инфекции нет.
PC-инфекция у детей младшего возраста (до 3 лет) может протекать в форме пневмонии, бронхиолита, у детей старше 4 лет и взрослых может проявляться еще и клиникой назофарингита или бронхита. У маленьких детей эти варианты клинического течения изолированно от поражения нижних дыхательных путей не встречаются. Заболевание протекает в легкой, среднетяжелой, тяжелой и субклинической формах. Критерии тяжести - возраст больного, степень токсикоза и дыхательной недостаточности.
Патогенез PC-инфекции изучен недостаточно. Мало того, имеющиеся данные настолько противоречивы, что к настоящему времени нет единой, признаваемой всеми, теории патогенеза. Предлагаются различные схемы патогенеза, в основу которых положены иммунологическая незрелость младенцев (иммунологический дисбаланс), реакции гиперчувствительности замедленного типа и другие факторы. Вероятно, все эти механизмы играют определенную роль в развитии патологического процесса, но долевое участие каждого из них до конца не выяснено.
Внедрение вируса в организм происходит главным образом через слизистую оболочку носа, если преодолевается нейтрализующая активность носового секрета, связанная частично с наличием неспецифических ингибиторов, в частности антител класса IgA. РСВ является слабым интерфероногеном, который в свою очередь является индуктором активности нормальных киллеров. Таким образом, это звено защиты существенной роли не играет. В том случае, если это реинфекция, в носовом секрете содержатся защитные специфические антитела в титре не менее 1:4. Антитела, имеющиеся в крови, не защищают от инфицирования, они способны лишь облегчить течение болезни.
Вирус, преодолев защиту, «прилипает» к чувствительной клетке, а затем проникает в нее, благодаря слиянию с мембраной клетки. В цитоплазме идет репликация, накопление вируса, а затем - выход его из клетки, но более 90% вирусов остаются связанными с клеткой. Вирус не подавляет метаболизм инфицированной клетки, но может изменять ее внешний вид, деформировать ее. Признаком РС-инфекции является формирование синцития при деформации клетки.
Тропность вируса к клеткам легких, бронхиол и бронхов обусловливает основную локализацию патологического процесса с развитием бронхита, бронхиолита, пневмонии. Чем меньше возраст ребенка, тем чаще возникают и тяжелее протекают у него пневмония и бронхит.
При бронхите и перибронхите в результате действия защитных факторов (макрофаги, антитела, нормальные киллеры и др.) возникает гибель внеклеточно расположенных вирусов и клеток, содержащих вирус. Результатом являются некроз эпителия, отек и крутлоклеточная инфильтрация подслизистого слоя, гиперсекреция слизи. Все эти факторы приводят к сужению просвета воздухоносных путей, тем более выраженному, чем меньше их калибр. При обширном поражении бронхиальных структур может возникнуть дыхательная недостаточность. Возможна полная обтурация бронхов с развитием ателектазов, что чаще наблюдается при бронхиолите. Дополнительным фактором, способствующим уменьшению просвета бронхов и бронхиол, является их спазм. В основе этого, как полагают, лежат несколько факторов: повышение уровня секреторных и сывороточных IgE, индукция бронхо-спастических факторов в результате взаимодействия иммунных комплексов с нейтрофилами, повышенный выход гистамина как следствие стимулирования лимфоцитов вирусными антигенами.
Поражение легких при РС-инфекции характеризуется интерстициальным воспалением, генерализованной инфильтрацией, отеком и некрозом эпителия бронхов, бронхиол, альвеол.
Избирательной тропностыо вируса к эпителию дыхательных путей объясняется клиническая симптоматика, характер осложнений. Имеются, правда, сведения о способности самого вируса вызывать еще и средний отит. В других органах и тканях РСВ обнаружить пока не удалось. Поэтому некоторые проявления РС-инфекции могут быть обусловлены сенсибилизацией, гипоксией, присоединением вторичной инфекции. Цитотоксические реакции, направленные на уничтожение клеток, инфицированных вирусом, осуществляемые через макрофаги и нормальные киллеры, начинают действовать с первых дней, пик цитотоксической активности приходится на 5-й день после заражения. В ответ на инфекцию в организме вырабатываются антитела против вирусов, их фрагментов и инфицированных клеток. Антитела к F-белку вируса могут подавить слияние клеток и выход вируса из клетки, антитела к GP-белку способны нейтрализовать вирус. Цитотоксические антитела класса IgG проходят через плаценту.
Полагают также, что иммунные комплексы, содержащие компоненты вируса, способны усиливать специфический фагоцитоз, приводящий к инактивации вируса или агрегатов РСВ с антителами. Защитные реакции, направленные на уничтожение вируса и инфицированных клеток, сочетаются с развитием местной сенсибилизации к РСВ и усиливаются при повторных инфицированиях. Обратное развитие бронхиолита сопровождается исчезновением из периферической крови фактора, вызывающего торможение миграции лейкоцитов, который мог отражать уровень сенсибилизации к РСВ в острый период.
Иммунитет, формирующийся после перенесенной РС-инфекции, непродолжительный, при этом местный иммунитет к PC-инфекции в нижних дыхательных путях более продолжительный, чем в верхних. В крови циркулируют специфические антитела класса IgG. При повторных заражениях антитела определяются в более высоких титрах, они сохраняются длительнее, но от реинфекции все же не защищают в период очередного сезонного подъема заболеваемости.
Много спорного в вопросах патогенеза PC-инфекции у детей 1-го года жизни. Не подтверждается существовавшее ранее мнение о том, что дети, имеющие высокие титры материнских антител, защищены от инфекции; наоборот, они болеют тяжелее и длительнее. Сторонники такой точки зрения полагают, что пассивно приобретенные антитела, оставшиеся в организме ребенка, могут блокировать индукцию Т-киллеров и затруднять освобождение от вируса.
Действительно, антитела, полученные от матери, не гарантируют защиту от инфекции, которая все-таки в первые 2-3 нед жизни ребенка протекает легче. Дети старше 3 мес болеют тяжелее, что связано с тем, что концентрация материнских антител к этому времени снижается. У детей 1-го года жизни защитные механизмы при PC-инфекции настолько ненадежны, что реинфекция может наступить уже через несколько недель после первичного инфицирования. Возможно и внутриутробное заражение РСВ от больной матери. У таких детей антитела не появляются и, как полагают, возможно персистирование вируса.
После нескольких встреч с вирусом происходит совершенствование секреторного и сывороточного иммунитета, число заболеваний при очередном контакте с больным уменьшается.
При возникновении PC-инфекции у стариков, как установлено, появление антител запаздывает, их титры не коррелируют с тяжестью течения заболевания, протекающего нередко в виде тяжелых пневмоний и обструктивного бронхита, течение которых еще больше осложняется наличием у большинства из них хронических заболеваний сердца или легких.
Клиническое течение РС-инфекции
Наиболее отчетливо клиника РС-инфекции проявляется у детей в возрасте до 3 лет, причем заболевание может возникнуть и в первые дни после рождения ребенка. Чем старше ребенок, тем легче протекает заболевание.
Инкубационный период составляет 2-5 дней. Первыми проявлениями болезни являются ринорея и фарингит. Грудные дети становятся беспокойными, отказываются от груди, дети старшего возраста жалуются на боль в горле, головную боль. При осмотре обращают на себя внимание обильное серозное отделяемое из носа, гиперемия и отечность задней стенки глотки, бывает конъюнктивит. Через 1-3 дня начинает повышаться температура, достигая иногда 38-39 °С, держится она обычно 3-4 дня. В дальнейшем на фоне развернутой клинической картины болезни возможны периодические кратковременные подъемы температуры. В это же время, а иногда и с первых дней болезни, появляется сухой кашель. С этого времени симптомы заболевания быстро нарастают, ведущим становится кашель, часто возникающий в виде приступов, он может сопровождаться рвотой.
На основании клиники провести дифференциальный диагноз между пневмонией и бронхиолитом (а именно эти клинические формы наиболее часты при РС-инфекции у детей первых трех лет жизни) практически невозможно, тем более, что эти варианты поражений могут сочетаться.
По мере прогрессирования заболевания возникают признаки обструкции бронхов - дыхание становится шумным, свистящим, в нем активно участвуют межреберные мышцы. Иногда грудная клетка выглядит раздутой. Частота дыханий увеличивается, достигая 60 и более, но даже это не в состоянии компенсировать прогрессирующую гипоксемию. Возможны короткие (до 15 с) периоды апноэ. В легких выслушиваются сухие свистящие и влажные хрипы на фоне ослабленного дыхания.
Кожный покров бледен, нередко цианотичен, но иногда при тяжелой гипоксемии цианоза может не быть (т.е. цианоз не всегда критерий тяжести процесса). Возникающая при этом гипоксия ЦНС может сопровождаться адинамией, спутанностью сознания, состоянием прострации.
У детей на фоне поражения бронхиол и легких могут появляться признаки среднего отита, что сопровождается усилением беспокойства, плачем из-за боли в ушах. Этиологическая связь процесса с РС-инфекцией доказана повышением титров специфических антител к РСВ в отделяемом из ушей. Длительность болезни - от 5 дней до 3 нед.
Чем старше ребенок, тем легче протекает заболевание. У детей старше 4 лет и у взрослых существенных различий в течении РС-инфекции нет. При реинфицированиях патологический процесс может протекать бессимптомно и выявляется по нарастанию уровня специфических антител в сыворотке крови.
Клинически выраженные формы у взрослых протекают чаще всего с симптомами поражения верхних дыхательных путей, проявлением чего являются чиханье, насморк, кашель, боль в горле. Заболевание часто сопровождается умеренным повышением температуры, но иногда лихорадка отсутствует. В острый период заболевания могут появляться конъюнктивит, склерит. Задняя стенка глотки и мягкое нёбо отечны, гиперемированы.
Особенностью PC-инфекции по сравнению с другими ОРВИ является более длительное течение - в среднем до 10 дней, но возможны варианты (от 1 до 30 дней), кашель сохраняется дольше других симптомов.
У части взрослых больных (чаще это пациенты с хроническими за-болеваниями легких, сердца, бронхов, с иммунодефицитом) РС-инфекция тоже может протекать с поражением бронхов, бронхиол, легких. Клиника в этих случаях напоминает таковую у маленьких детей: высокая температура, приступообразный кашель, периодические приступы удушья, одышка, цианоз. Появляется тахикардия, определяются глухость сердечных тонов и снижение АД. Перкуторно в легких выявляют эмфизематозные участки, а при аускультации на фоне жесткого дыхания выслушиваются разнокалиберные влажные и сухие хрипы. Признаки поражения легких и бронхов и у взрослых, и у детей младшего возраста сочетаются с явлениями ринита, фарингита. Не характерны для PC-инфекции у взрослых тяжелые обструкции дыхательных путей, явления крупа, апноэ. Хотя случаи развития тяжелого бронхоспазма с летальным исходом описаны и у взрослых.
У стариков PC-инфекция часто проявляется в форме тяжело протекающей бронхопневмонии.
Острый бронхиолит, вызванный респираторным синцитиальным вирусом (J21.0), Острый бронхит, вызванный респираторным синцитиальным вирусом (J20.5), Пневмония, вызваннаяреспираторным синцитиальным вирусом (J12.1), Респираторно-синцитиальный вирус как причина болезней, классифицированных в других рубриках (B97.4)
Общая информация
Краткое описание
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
СОЮЗ ПЕДИАТРОВ РОССИИ
Главный внештатный специалист педиатр Минздрава России Академик РАН А.А. Баранов
Главный внештатный детский специалист по профилактической медицине Минздрава России Акакдемик РАН Л.С. Намазова-Баранова
ХАРАКТЕРИСТИКА ВОЗБУДИТЕЛЯ
Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) человека принадлежит к роду Pneumovirus семейства Paramyxoviridae, к которому относятся также бычий РСВ, вирусы паротита, кори, болезни Ньюкасла, Сендай, парагриппа человека 1-4-го типов, метапневмовирус человека, вирусы Nipah и Hendra. Вирионы РСВ представляют собой сферические частицы неправильной формы, которые содержат несегментированную однонитевую антисмысловую «минус» РНК. Десять генов РСВ кодируют синтез 11 белков: N, P, M, SH, G, F, M2-1, M2-2, L, в том числе двух регуляторных неструктурных белков NS1 и NS2, не включающихся в состав зрелого вириона. Капсид (оболочку) вируса составляют три гликопротеина (F, G, SH), белок присоединения G (Аttachment Рrotein) и белок слияния F (
Fusion Protein) являются количественно доминирующими.
Этиология и патогенез
ПАТОГЕНЕЗ РСВ ИНФЕКЦИИ
Вирус проникает в клетку в результате слияния вирусной оболочки с клеточной мембраной. При этом G-белок выполняет роль вирусного рецептора. F-белок участвует в присоединении вируса к клетке, обеспечивает слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной, а также мембран соседних инфицированной и неинфицированной клеток. В результате процесса слияния образуются многоядерные гигантские клетки - синцитии -как in vitro в культуре клеток, так и in vivo в эпителии респираторного тракта.
У большинства новорожденных имеются антитела, полученные от матери, однако врожденный пассивный иммунитет довольно быстро утрачивается, и уже у детей 4-6-месячного возраста антитела обнаружить не удается. В этот период дети становятся особенно восприимчивыми к РСВ, результатом чего является рост заболеваемости. РСВ не вызывает развитие устойчивого защитного иммунного ответа, что обусловливает повторное инфицирование. У детей в возрасте 5-10 лет антитела к РСВ обнаруживаются в 63-68% случаев. Примерно такая же частота обнаружения антител к РСВ установлена при обследовании здоровых взрослых (67%).
Ряд особенностей РСВ - способность ускользать от иммунного ответа, реплицироваться в клетках иммунной системы, проявляя иммуносупрессивные и иммуномодулирующие свойства, - приводит как к повторным инфекциям, так и к развитию иммунопатологических процессов в организме. Данные современной литературы свидетельствуют о том, что тяжелое течение РСВ инфекции может быть сопряжено не со сниженным уровнем врожденного и/или адаптивного иммунного ответа, а, напротив, с его гиперактивностью. Так, деструкция легочной ткани (в том числе неинфицированной) при осложненном течении РСВ инфекции обусловлена не столько прямым цитопатологическим действием вируса, сколько избыточной активностью клеток воспаления (РСВ-специфичных цитотоксических лимфоцитов, нейтрофилов, эозинофилов).
Кроме того, осложненное течение РСВ инфекции ассоциировано с искажением баланса регуляторных иммунных механизмов. По современным представлениям, течение инфекции и характер иммунного ответа на нее во многом определяется типом цитокиновой регуляции. При первом типе ответа - Th1, в котором ключевыми регуляторами являются СD4+ Т лимфоциты хелперы 1 типа, стимулируется синтез IFN γ, IL 2 и 12. При другом типе ответа - Th2, обусловленном, главным образом СD4+ Т хелперами 2 типа, активируется синтез IL 4, 5, 6, 10 и 13.
Для неосложненного течения РСВ инфекции характерно превалирование Th1 опосредованного иммунного ответа. Такой тип воспаления является протективным и приводит к быстрому выздоравливанию. Осложненное течение РСВ инфекции ассоциировано с активацией Th2-зависимых процессов, что влечет за собой патологические проявления (бронхиальную гиперреактивность и обструкцию дыхательных путей), развивающиеся в результате чрезмерной активности главным образом Th2 опосредованных цитокинов.
Дисбаланс иммунного противовирусного ответа и сдвиг в сторону Th2 реакций может служить одной из причин того, что дети первых месяцев жизни представляют собой группу повышенного риска в отношении тяжелого течения РСВ инфекции и ее отдаленных последствий. Возрастная дифференциация объясняется своеобразием нормального иммунного статуса новорожденных: повышенной секрецией Тh2 опосредованных цитокинов (IL 4, 5 и 10). Такой сдвиг представляет собой эволюционный механизм защиты нерожденного ребенка от повреждающего действия материнских биоактивных Тh1, включая IFN. Своеобразный иммунологический фон усугубляет патогенное действие РСВ на младенцев, поскольку развитие иммунопатологии при РСВ инфекции также во многом обусловлено повышенным синтезом именно Th2 факторов. В течение первых лет жизни в норме устанавливается иммунологический регуляторный Th1/Th2 баланс. В пожилом возрасте снова наблюдается смещение в сторону Th2 реакций. Следует отметить, что РСВ вызывает Th1/Th2 дисбаланс в значительно большей степени, чем другие респираторные вирусы, включая вирус гриппа. Эта особенность является причиной того, что острые заболевания, обусловленные РСВ, зачастую проходят значительно тяжелее, чем острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) иной этиологии, а также то, что у детей, перенесших в младенчестве РСВ инфекцию, достоверно чаще диагностируют бронхиальную астму в более старшем возрасте.
Эпидемиология
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РСВ ИНФЕКЦИИ
РСВ является повсеместно распространенным возбудителем и причиной эпидемий острых респираторных заболеваний по всему миру. Сегодня описаны два серотипа вируса А и В, а также многочисленные штаммы. Эпидемиологическая и клиническая роль отдельных штаммов на сегодняшний день еще не выяснены.
Сезонность РСВ инфекции зависит от региона. В регионах с умеренным климатом заболевание в основном наблюдается в холодный сезон. В северном полушарии эпидемии наблюдаются ежегодно преимущественно осенью и зимой (с пиком в феврале-марте), но спорадические случаи регистрируются в течение всего года. Подъем заболеваемости РСВ инфекцией нередко совпадает с эпидемией гриппа. Продолжительность эпидемического подъема заболеваемости ограничивается 3-5 месяцами. Основные пути передачи РСВ инфекции - воздушно-капельный и контактный.
Распространенность РСВ у детей, госпитализированных по поводу инфекции нижних дыхательных путей, составляет в развитых странах 18-33%. В среднем, в период сезонного подъема заболеваемости РСВ инфицируется до 30% населения, причем 70% детей переносят РСВ инфекцию на первом году жизни, практически каждый ребенок инфицируется в течение первых двух лет. Тяжелое течение данной инфекции характерно для детей грудного возраста, поэтому пик госпитализации приходится на младенцев 2-5 месяцев жизни.
Среди детей раннего возраста, госпитализированных с респираторными заболеваниями, обусловленными РСВ инфекцией, случаи бронхиолита составляют 50-90%, пневмонии - 5-40%, трахеобронхита - 10-30%. РСВ отличается высокой контагиозностью и нередко является причиной обширных вспышек в отделениях новорожденных и детских коллективах, а также среди госпитализированных взрослых людей и в домах престарелых.
Эпидемиологическое исследование, проведенное в Российской Федерации в 2008-2009 гг., показало значимый вклад РСВ в структуру заболеваемости инфекциями нижних дыхательных путей (ИНДП) детей раннего возраста. В период с сентября 2008 по апрель 2009 г. в 11 клинических центрах страны было обследовано 519 детей младше 2 лет, госпитализированных с ИНДП. РСВ был обнаружен в 197 случаях (38%, 95% ДИ: 33,8-42,3). Начало сезона инфекции зафиксировано в ноябре, пик заболеваемости отмечен в марте-апреле, когда РСВ-положительными оказались 62% госпитализированных детей.
Последующая оценка эпидемиологического и этиологического значения РСВ инфекции, проведенная Федеральным центром по гриппу и ОРВИ, функционирующим на базе ФГБУ НИИ гриппа Минздрава России, подтвердила ведущую роль данной вирусной инфекции в структуре заболеваемости детского населения России. Для анализа были использованы статистические данные, полученные в период с 2009 по 2013 гг. в рамках традиционного надзора за гриппом и ОРВИ под эгидой Всемирной организации здравоохранения на территории 49 городов РФ, и данные клинико-лабораторного обследования госпитализированных больных с тяжелой острой респираторной инфекцией (ТОРИ), полученных в системе Сигнального надзора в 9 городах страны.
Анализ данных показал, что в группе амбулаторных и госпитализированных больных первых двух лет жизни (10089 пациентов) среди всех ОРВИ с установленной этиологией на долю РСВ инфекции приходилось 31% случаев заболевания, что превышает уровень гриппа A(H1N1)pdm09 - 20%, А(H3N2) - 11% и В - 4%. У детей младше 2 лет (4076 пациентов), госпитализированных с ТОРИ, РСВ инфекция была наиболее значимой причиной госпитализации, как в течение всего года (39%), так и в период эпидемии гриппа, когда доля РСВ составила 51% всех заболеваний с установленной этиологией, что оказалось выше суммарной доли гриппа A(H1N1)pdm09, А(H3N2) и В (31% случаев). Таким образом, было показано, что РСВ является основной причиной заболеваемости и госпитализации детей раннего возраста по поводу инфекций дыхательных путей тяжелого течения.
Факторы и группы риска
ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА РАЗВИТИЯ ТЯЖЕЛОЙ РСВ ИНФЕКЦИИ
Жизнеугрожающее течение в виде обструктивного бронхита, бронхиолита, пневмонии, РСВ инфекция может приобретать у детей раннего возраста с незрелостью и/или патологией кардио-респираторной системы.
Недоношенные дети , рожденные до 35 нед гестации включительно, в том числе пациенты с бронхолегочной дисплазией (БЛД), дети с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца (ВПС) относятся к группе высокого риска тяжелого течения РСВ инфекции, требующего госпитализации, назначения дополнительной оксигенации, проведения искусственной вентиляции легких. Летальность у пациентов этой группы составляет, по данным зарубежных авторов, 1-6%. Также подвержены высокому риску развития тяжелого течения РСВ инфекции дети, не достигшие 3-месячного возраста и 5 кг веса к моменту инфицирования, пациенты с тяжелыми нейромышечными болезнями, выраженной интоксикацией на момент инфицирования. Предрасполагающим фактором может стать отягощенная наследственность по бронхиальной астме.
Известно, что риск госпитализации по поводу тяжелого течения РСВ инфекции в первые 6 месяцев жизни у детей с БЛД возрастает в 13 раз по сравнению с доношенными детьми, не имеющими указанной респираторной патологии. Кроме того, госпитализация у этих детей зачастую сочетается с необходимостью реанимационных мероприятий.
Дополнительными факторами, усугубляющими тяжесть течения РСВ инфекции, являются:
Мужской пол младенца,
Низкий вес при рождении для данного гестационного возраста,
Рождение ребенка менее, чем за 6 мес до начала эпидсезона РСВ инфекции,
Дети от многоплодной беременности,
Искусственное вскармливание,
Воздействие табачного дыма,
Посещение амбулаторных детских учреждений,
Перенаселенность жилища, контакт с детьми более старшего возраста,
Врожденный или приобретенный иммунодефицит,
Муковисцидоз,
Поражения центральной нервной системы (ЦНС),
Синдром Дауна.
Летальность недоношенных детей, госпитализированных по поводу РСВ инфекции, по данным некоторых исследователей, составляет около 5%.
У недоношенных детей, рожденных на 29-32 и 32-35 нед гестации и не имеющих хронического заболевания легких (бронхолегочной дисплазии, муковисцидоза), частота госпитализации составляет 10,3 и 9,8%, соответственно.
Дети с врожденным пороком сердца также находятся в группе высокого риска по развитию тяжелой РСВ инфекции. Так, 33% детей с ВПС, которые госпитализируются по поводу РСВ, требуют проведения интенсивной терапии; летальность среди них, согласно различным исследованиям, колеблется от 2,5-3,4 до 37%. В развивающихся странах наблюдается более высокая распространенность РСВ (до 70% всех инфекций нижних дыхательных путей у детей), а уровень смертности достигает 7% среди детей в возрасте до 2 лет.
Кроме того, недавно проведенные исследования показали, что тяжелое течение РСВ бронхиолита, перенесенного на первом году жизни, значительно повышает риск развития в последующем эпизодов бронхиальной обструкции и бронхиальной астмы у детей и подростков, а также у взрослых.
Клиническая картина
Cимптомы, течение
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В большинстве случаев у здоровых детей и взрослых РСВ инфекция протекает как заболевание верхних дыхательных путей в виде ринита, фарингита, ларингита. Бессимптомное течение инфекции не характерно. Инкубационный период длится от 3 до 5 дней. Общая продолжительность заболевания составляет от 5-7 дней до 3-х недель.
У новорожденных и детей первого года жизни РСВ является наиболее частой причиной поражения нижних дыхательных путей, при этом заболевание протекает, как правило, тяжело и может привести к летальному исходу. Клиническая картина РСВ бронхиолита складывается из нереспираторных (повышение температуры тела, возбудимость или сонливость, отказ от еды, цианоз, остановка дыхания центрального генеза) и респираторных симптомов, включающих внезапно появляющееся свистящее дыхание, одышку, тахипноэ до 90 в минуту, симптомы ринита и кашель. Над легкими определяется коробочный характер звука за счет эмфизематозных изменений в легких. При аускультации выявляются рассеянные влажные мелкопузырчатые и сухие свистящие хрипы, особенно типичны для бронхиолита крепитация и ослабление дыхания. Общая продолжительность РСВ бронхиолита обычно составляет 10-14 дней, у новорожденных его течение может затягиваться до 21 дня. К осложнениям РСВ инфекции относятся гипоксемия, апноэ, дыхательная недостаточность, что может обусловить необходимость дополнительной оксигенации и/или искусственной вентиляции легких. Данные гемограммы при бронхиолите типичны для вирусной инфекции: лейкопения, нейтропения, лимфоцитоз; в первые 2 дня возможны нейтрофильный лейкоцитоз, моноцитоз. Рентгенография органов грудной клетки у 10% детей не выявляет изменений, у 50% имеются признаки эмфизематозного вздутия, у 50-80% пациентов определяется перибронхиальная инфильтрация или признаки интерстициальной пневмонии, у 10-25% - уплотнение и инфильтративные изменения сегмента легкого.
Тяжесть бронхиолита в начале заболевания наиболее точно можно оценить по степени насыщения крови кислородом (сатурация, SaO2) при дыхании атмосферным воздухом. Диагностическими критериями тяжести течения заболевания служат SaO2 <95%, парциальное давление кислорода в альвеолярном газе (рАO2) < 65 мм рт. ст., рАCO2 > 40 мм рт.ст., частота дыхания > 70 в минуту. Тяжелому течению бронхиолита способствуют недоношенность в анамнезе, возраст младше 3 мес.
Лечение
ЛЕЧЕНИЕ РСВ ИНФЕКЦИИ
К сожалению, эффективных методов лечения, так же, как и препаратов этиотропного лечения РСВ инфекции, до сих пор не разработано. Терапия РСВ бронхиолита носит симптоматический характер, а число эффективных, с позиций доказательной медицины, вмешательств невелико (см. клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с бронхиолитом).
Профилактика
ПРОФИЛАКТИКА РСВ ИНФЕКЦИИ
В мире накоплен опыт по разработке профилактических мер для предотвращения тяжелого течения РСВ инфекции у детей из групп риска. К наиболее простым и легко выполнимым относится соблюдение гигиенических правил в быту (мытье рук, ограничение контактов во время эпидсезона и др.) и следование санитарно-эпидемическому режиму в стационаре . Попытки создания безопасной и эффективной вакцины против РСВ не увенчались успехом.
Учитывая отсутствие эффективной вакцины и потенциальную тяжесть заболевания, наиболее действенной мерой в оказании помощи детям раннего возраста, входящим в группу риска тяжелого течения РСВ инфекции, признается пассивная иммунопрофилактика с помощью моноклональных антител.
Моноклональные антитела - это антитела, синтезируемые и секретируемые одним клоном антитело-образующих клеток. Все свойства моноклональных антител (класс иммуноглобулинов, структура полипентидных цепей и активных центров), то есть их антительная специфичность идентичны. Они распознают только один антиген и взаимодействуют только с ним. В связи с этим значительно повышается и специфичность всех иммунологических реакций, протекающих с участием моноклональных антител.
Для пассивной иммунопрофилактики РСВ инфекции предназначен паливизумаб , который является гуманизированным моноклональным антителом IgG1, воздействующим на эпитоп А антигена белка слияния F оболочки вируса. Молекула паливизумаба состоит из человеческих (95%) и мышиных (5%) аминокислотных последовательностей. Он обладает выраженной нейтрализующей и ингибирующей слияние клеток активностью против РСВ штаммов, как подтипа А, так и подтипа В. Пассивная иммунизация, осуществляется при помощи введения готовых антител, обеспечивает быструю компенсацию иммунологической незащищенности организма и не затрагивает иммунитет ребенка.
В настоящее время препарат паливизумаб применяется более чем в 60 странах мира. В Российской Федерации препарат имеет регистрационное удостоверение № ЛСР - 001053/10, 16.02.2010 и представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения во флаконах по 50 и 100 мг.
Применение паливизумаба позволяет снизить частоту госпитализаций по поводу РСВ инфекции, сократить их длительность, уменьшить продолжительность кислородотерапии, а также предотвратить необходимость перевода в отделение интенсивной терапии или сократить длительность пребывания в нем. Однако, на сегодняшний день, высокая стоимость курса терапии не позволяет охватить иммунизацией всех пациентов, для которых применение препарата принесло бы ощутимую пользу. На сегодняшний день сформулированы дифференцированные критерии для назначения данной терапии пациентам разных групп риска по развитию РСВ инфекции.
Схема введения препарата паливизумаб
Разовая доза препарата составляет 15 мг/кг массы тела ребенка. Для разведения используется только стерильная вода для инъекций. Приготовленный раствор хранят не более 3 часов. Вводят препарат внутримышечно, предпочтительно в наружную боковую область бедра. Инъекции проводятся ежемесячно в течение всего эпидемического сезона. Допустимое отклонение ±5 дней. Курс иммунопрофилактики может включать до от 3 до 5 инъекций препарата в зависимости от даты рождения ребенка. Эффективность курса профилактики кратностью менее 3 инъекций в клинических исследованиях не доказана . Количество инъекций определяется датой назначения курса иммунопрофилактики и особенностями сезонного течения РСВ инфекции в конкретном регионе.
Назначение иммунопрофилактики показано в соответствии с сезонным пиком заболеваемости. По данным Российского эпидемиологического исследования, пик заболеваемости РСВ инфекцией в Российской Федерации приходится на период ноябрь-апрел ь.
Показания к проведению иммунопрофилактики препаратом паливизумаб
Положительный эффект иммунопрофилактики детей групп риска не вызывает сомнений. Имеющиеся на сегодняшний день доказательства обусловили выделение отдельной группы пациентов с высоким риском развития РСВ инфекции тяжелого течения, угрожающего жизни / повышающего риск дальнейшей инвалидизации, для которых рекомендации проведения иммунопрофилактики паливизумабом имеют уровень доказательности 1А:
Дети, рожденные с 29 нед 0 дней до 32 нед 6 дней гестации, в первые 6 мес жизни, не менее 3 инъекций препарата в период сезона инфекции (1А);
Дети, рожденные до 28 нед 6 дней гестации, в первые 12 мес жизни (1А);
Пациенты с БЛД до 12 мес жизни, нуждающиеся в постоянной медикаментозной терапии и/или дополнительной оксигенации в связи с тяжелым течением заболевания в последние 6 месяцев, не менее 3 инъекций в период сезона инфекции (1А);
Иммунопрофилактика РСВ инфекции тяжелого течения показана пациентам следующих групп (уровень доказательности 2А):
Дети в возрасте с 12 до 24 мес жизни с установленным диагнозом БЛД (определяемой как потребность в кислороде в постконцептуальном возрасте 36 нед), которым требовалась патогенетическая терапия (диуретики, бронходилататоры, кортикостероиды и др.) в последние 6 мес (2А) ;
Дети с гемодинамически значимыми врождёнными пороками сердца, не оперированными или частично скорректированными, независимо от гестационного возраста при рождении, до 24 мес жизни при наличии (2А) :
Сердечной недостаточности функционального класса II-IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), I-III степени по Василенко-Стражеско, требующей медикаментозного лечения (2А) ;
Лёгочной гипертензии средней или тяжёлой степени (давление в лёгочной артерии ≥ 40 мм рт. ст. по результатам эхокардиографии) (2А) .
Дети с ВПС после операции на сердце с использованием АИК или ЭКМО, которым проводилась иммунопрофилактика РСВ инфекции, требуют дополнительного введения Паливизумаба сразу после стабилизации состояния (следует помнить, что при использовании АИК/ЭКМО отмечается снижение концентрации препарата в плазме крови более чем на 50%) (2А) .
По индивидуальным показаниям пассивная иммунизация может быть назначена :
Новорожденным, а также недоношенным с тяжелой нервно-мышечной патологией (миотония, мышечная дистрофия), затрагивающей функцию дыхательной системы; перенесшим травму ЦНС, включая внутрижелудочковые кровотечения, гипоксическую ишемическую энцефалопатию, повреждения спинного мозга, болезни периферической нервной системы, нервно-мышечного соединения, пациентам с перивентрикулярной лейкомаляцией и церебральным параличом в случаях, когда зафиксировано нарушение дыхательной функции.
Пациентам с врожденными аномалиями дыхательных путей, интерстициальными легочными заболеваниями, а также врожденной диафрагмальной грыжей.
Детям с генетически обусловленной патологией, затрагивающей бронхолегочную систему, например, с муковисцидозом, врожденным дефицитом α1-антитрипсина.
Пациентам с врожденными иммунодефицитами, первичной или вторичной гипо- и аплазией костного мозга, различными дефектами гуморального или клеточного звеньев иммунитета.
Принятие решения о проведении пассивной иммунизации паливизумабом пациентам с перечисленными выше патологиями осуществляет консилиум специалистов на основании результатов оценки риска развития РС-вирусной инфекции тяжелого течения.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату или к одному из вспомогательных веществ (глицин, гистидин, маннитол) и / или другим гуманизированным моноклональным антителам, острое токсическое состояние пациента.
Введение паливизумаба может сопровождаться аллергическими реакциями немедленного типа, включая анафилактические, поэтому пациенты должны находиться под медицинским наблюдением не менее 30 мин, а помещение, в котором осуществляется введение, должно быть обеспечено средствами противошоковой терапии.
Правила проведения иммунопрофилактики препаратом паливизумаб
Паливизумаб вводится только в условиях медицинской организации - в стационаре (перед выпиской домой) или в поликлинике. Перед введением препарата уточняется аллергоанамнез и проводится полное физикальное обследование, взвешивание пациента, аускультация, оцениваются основные показатели жизнедеятельности, включающие измерение температуры тела, подсчет частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, измерение артериального давления.
Через 30 мин после введения препарата рекомендуется измерение температуры тела, подсчет частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, измерение артериального давления, результаты фиксируются в истории развития ребенка, где также указываются и возможные нежелательные реакции.
Необходимо консультирование родителей ребенка, которому назначается курс иммунопрофилактики препаратом. Родителям важно дать подробную информацию о целях назначения, кратности введения, дозировках, возможных осложнениях. Для того, чтобы родители смогли осмыслить полученную информацию и четко следовать рекомендациям, можно подготовить листовки-подсказки, написанные понятным языком и содержащие не только информацию о препарате, но и точные даты и место проведения последующих инъекций, а также телефоны, чтобы уточнить информацию.
Первую инъекцию, если возможно, рекомендуется делать перед выпиской из отделения патологии новорожденных и недоношенных детей. Последующие инъекции проводят в условиях детской поликлиники или в отделении (кабинете) катамнеза.
Побочные реакции
С осторожностью назначать пациентам с тромбоцитопенией или нарушениями системы свертывания крови.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Паливизумаб не препятствует развитию иммунитета при вакцинации, поэтому возможно проведение традиционной иммунизации как за сутки до введения препарата, так и на следующий день.
Информация
Источники и литература
- Клинические рекомендации Союза педиатров России
- 1. Таксономия вирусов на сайте Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV). http://ictvonline.org/virusTaxonomy.asp 2. Tawar RG, Duquerroy S, Vonrhein C, Varela PF, Damier-Piolle L, Castagné N, MacLellan K, Bedouelle H, Bricogne G, Bhella D, Eléouët JF, Rey FA. Crystal structure of a nucleocapsid-like nucleoprotein-RNA complex of respiratory syncytial virus. Science. 2009 Nov 27;326(5957):1279-83. 3. Shi T, McLean K, Campbell H, Nair H Aetiological role of common respiratory viruses in acute lower respiratory infections in children under five years: A systematic review and meta-analysis. J Glob Health. 2015 Jun;5(1):010408. 4. Langley GF, Anderson LJ. Epidemiology and prevention of respiratory syncytial virus infections among infants and young children. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(6):510–517 5. Jansen R. et al. Genetic susceptibility to respiratory syncytial virus bronchiolitis is predominantly associated with innate immune genes. J. infect. dis. 2007; 196: 825-834. 6. Mitchell Goldstein, T. AllenMerritt, Raylene Phillips, Gilbert Martin, Sue Hall, Rami Yogev, Alan Spitzer. Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prevention Guideline. Neonatology today. 2014; 9 (11): 1-11. 7. Friedman JN, Rieder MJ, Walton JM; Canadian Paediatric Society, Acute Care Committee, Drug Therapy and Hazardous Substances Committee. Bronchiolitis: Recommendations for diagnosis, monitoring and management of children one to 24 months of age. Paediatr Child Health. 2014 Nov;19(9):485-98. 8. Paediatric Respiratory Medicine. ERS Handbook 1st Edition. Editors Ernst Eber, Fabio Midulla, 2013. European Respiratory Society, 719P. 9. Figueras-Aloy J, Carbonell-Estrany X, Quero J; IRIS Study Group. Case-control study of the risk factors linked to respiratory syncytial virus infection requiring hospitalization in premature infants born at a gestational age of 33-35 weeks in Spain. Pediatr Infect Dis J. 2004 Sep;23(9):815-20. 10. Joan L Robinson, Nicole Le Saux. Preventing hospitalizations for respiratory syncytial virus infection. Paediatr Child Health 2015;20(6):321-26. 11. Stensballe LG, Kristensen K, Simoes EA, Jensen H, Nielsen J, Benn CS, Aaby P; Danish RSV Data Network. Atopic disposition, wheezing, and subsequent respiratory syncytial virus hospitalization in Danish children younger than 18 months: a nested case-control study. Pediatrics. 2006 Nov;118(5):e1360-8. 12. Orphan Lung Diseases Edited by J-F. Cordier. European Respiratory Society Monograph, Vol. 54. 2011. P.84-103 Chapter 5. Bronchiolitis. 13. Таточенко В.К. Болезни органов дыхания у детей: практическое руководство. В.К. Таточенко. Новое изд., доп. М.: "ПедиатрЪ", 2012. 480с. 14. Thorburn K, Harigopal S, Reddy V, et al. High incidence of pulmonary bacterial co-infection in children with severe respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis. Thorax 2006; 61:611 15. UpToDate.com. 16. Committee on infectious diseases and bronchiolitis guidelines committee: Updated Guidance for Palivizumab Prophylaxis Among Infants and Young Children at Increased Risk of Hospitalization for Respiratory Syncytial Virus Infection. Pediatrics 2014 Vol. 134 No. 2 August 1, 2014 pp. e620-e638. 17. Ralston S.L., Lieberthal A.S., Meissner H.C., Alverson B.K., Baley J.E., Gadomski A.M., Johnson D.W., Light M.J., Maraqa N.F., Mendonca E.A., Phelan K.J., Zorc J.J., Stanko-Lopp D., Brown M.A., Nathanson I., Rosenblum E., Sayles S. 3rd, Hernandez-Cancio S.; American Academy of Pediatrics. Clinical Practice Guideline: The Diagnosis, Management, and Prevention of Bronchiolitis Pediatrics Vol. 134 No. 5 November 1, 2014 e1474-e1502. 18. Updated Guidance for Palivizumab Prophylaxis Among Infants and Young Children at Increased Risk of Hospitalization for Respiratory Syncytial Virus Infection. Red Book Pediatrics 2014;134:415–420. 19. Паливизумаб: четыре сезона в России. Баранов А.А., Иванов Д.О., Алямовская Г.А., Амирова В.Р., Антонюк И.В., Асмолова Г.А., Беляева И.А., Бокерия Е.Л., Брюханова О.А., Виноградова И.В., Власова Е.В., Галустян А.Н., Гафарова Г.В., Горев В.В., Давыдова И.В., Дегтярёв Д.Н., Дегтярёва Е.А., Долгих В.В., Донин И.М., Захарова Н.И., Л.Ю. Зернова, Е.П. Зимина, В.В. Зуев, Е.С. Кешишян, И.А. Ковалев, И.Е. Колтунов, А.А. Корсунский, Е.В. Кривощёков, И.В. Кршеминская, С.Н. Кузнецова, В.А. Любименко, Л.С. Намазова-Баранова, Э.В. Нестеренко, С.В. Николаев, Д.Ю. Овсянников, Т.И. Павлова, М.В. Потапова, Л.В. Рычкова, А.А. Сафаров, А.И. Сафина, М.А. Скачкова, И.Г. Солдатова, Т.В. Турти, Н.А. Филатова, Р.М. Шакирова, О.С. Янулевич. Вестник Российской академии медицинских наук. 2014: 7-8; 54-68. 20. Е.А.Вишнева, Л.С. Намазова-Баранова, Р.М. Торшхоева, Т.В.Куличенко, А.Ю.Томилова, А.А.Алексеева, Т.В.Турти. Паливизумаб: новые возможности в профилактике астмы? Педиатрическая фармакология. 2011 (8) 3. С. 24-30.
Информация
Данные клинические рекомендации рассмотрены и утверждены на заседании Исполкома профессиональной ассоциации детских врачей Союз педиатров России на XVIII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» 15 февраля 2015г. на Всероссийской научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» в сентябре 2015г., обновлены в 2016г.
Рабочая группа
: акад. РАН Баранов А.А., акад. РАН Намазова-Баранова Л.С., д.м.н. Давыдова И.В., д.м.н. Бокерия Е.Л., к.м.н. Вишнева Е.А., к.м.н. Федосеенко М.В., к.м.н. Селимзянова Л.Р.
МЕТОДОЛОГИЯ
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств
Поиск в электронных базах данных.
Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств
Доказательной базой для публикации являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.
Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств
Консенсус экспертов.
Методы, использованные для анализа доказательств: Консультация и экспертная оценка
Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для обсуждения в предварительной версии на совещании рабочей группы, Исполкома Союза педиатров России (СПР) и членов профильной комиссии в феврале 2015 г.
Рабочая группа
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематической ошибки при разработке рекомендаций сведен к минимуму.
В современном мире наиболее частая причина младенческой летальности – это острые инфекционные заболевания дыхательных путей . Исходя из данных 2000 года, они являются причиной от 1.5 до 2.1 млн. смертельных исходов. Согласно исследованиям 2012 года, среди общей заболеваемости детей до 18 лет болезни дыхательной системы занимают 63%. На первом году жизни ребенка они являются причиной смерти, которая занимает третье место среди иных этиологических факторов (около 8% от общего числа умерших маленьких пациентов). Коэффициент младенческой смертности от болезней органов дыхания составляет около 5.3 на сто тысяч младенцев, которые родились живыми.
Также имеются варианты очень тяжелого протекания острой респираторно-вирусной инфекции, к группе риска по развитию которых относят недоношенных детей, малышей с хроническими заболеваниями дыхательной системы, врожденными пороками сердечно-сосудистой системы, нарушениями иммунитета. Около 75% перинатальной смертности недоношенных младенцев происходит вне стен акушерских стационаров.
Эпидемиология
Респираторно-синтициальный вирус является основным фактором стационарного лечения детей на первом году жизни с диагнозом «вирус ОРВИ ». Это также главный виновник заболеваемости и смертности по причине ОРЗ среди малышей. В структурной характеристике причин, вызывающих острые респираторные вирусные инфекции, совокупность всех штаммов гриппа составляет около 10%, а доля РСВ в возрастной категории детей до года занимает не менее 30%. На втором году жизни ребенка этот показатель снижается до 20%. В мире ежегодно регистрируют около 65 миллионов случаев РСВ-инфекции. Вспышка заболеваемости в эпидемический сезон возникает осенью, зимой и весной.
Респираторно - синтициальные вирусы относятся к семейству Paramyxoviridaе, родуPneumovirus. В окружающей среде возбудитель довольно устойчив. Источником инфецирования является больной и вирусоноситель. От заболевшего ребенка к здоровому вирус передается контактно-бытовым путем. Возможна передача инфекции и воздушно-капельно.
Основной фактор риска данной патологии – это ранний детский возраст. Около 50% вероятности заболеть этим заболеванием имеют малыши возрастом до одного года. К двухлетнему периоду практически все дети минимум однократно инфицируются, а около 45% дважды болеют РСВ-инфекцией. Возраст ребенка имеет значения и для протекания болезни: чем младше ребенок, тем тяжелее переносится заболевание. Основной период госпитализации детей составляет от трех до шести месяцев.
Клинические проявления у малышей на первом году жизни
Основные проявления и симптомы вируса у ребенка – это возникновение пневмонии и бронхиолита. Около 85% случаев острого бронхиолита у детей вызывается респираторно-синтициальным вирусом. Также у малыша до года патология может проявиться воспалением носовых путей, глотки, гортани, среднего уха, развитием ложного крупа и трахеобронхита. Тяжелое протекание заболевания характеризируется спусканием инфекции вниз (в бронхиолы и альвеолы), появление одышки, эпизодов апноэ и гипоксии. Утяжеление состояния создает необходимость немедленной госпитализации (чаще всего длительной), возникает потребность лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии, часто дети нуждаются в дополнительной кислородной поддержке или искусственной легочной вентиляции. Причиной около 75% госпитализаций в стационар на лечение в странах умеренного климата в зимний период является бронхиолит, вызванный РС-вирусом. Согласно американскому исследованию, проводимому в 1998-2000 годах, РСВ – бронхиолит стал основным поводом стационарной терапии детей до годовалого возраста.
Для пациентов более старшего возраста при протекании заболевания в легкой или средней степени тяжести главным в клинике будет наличие воспалений верхних отделов дыхательной системы, что проявится заложенным носом, прозрачным отделяемым из носовых ходов, небольшим субфебрилитетом, кашлем с выделением небольшого количества мокроты.
РС вирус и группы риска
Особенно высокий риск заболевания и тяжелого протекания респираторно-синтициальной инфекции у детей, которые родились недоношенными (менее 35 недель гестационного возраста). Это связано с тем, что бронхи у таких малышей еще недостаточно развиты и имеют низкую степень разветвления, также характерно гораздо меньше количество альвеолярных пузырьков .
Кроме этого, группой риска считают детей, у которых на момент заболевания:
- возраст составляет менее трех месяцев,
- масса тела меньше пяти килограмм,
- имеются хронические заболевания дыхательной системы (муковисцидоз или бронхо-легочная дисплазия),
- страдают болезнями сердечно-сосудистой системы (врожденные и приобретенные пороки сердца, недостаточность кровообращения),
- имеются приобретенные и врожденные иммунодефицитные состояния,
- есть заболевания нейромышечного характера тяжелой степени,
- имеется выраженный синдром интоксикации,
- есть наследственная бронхиальная астма.
Коэффициент летальности у детей в возрасте младше одного года (в категории здоровых и доношенных) составляет 1.4 на 100 тысяч, в группе недоношенных с очень низкой массой тела при рождении этот показатель выше в 25 раз. У малышей, родившихся со сроком гестации до 32-недельного возраста, данный коэффициент в 15 раз больше.
Риск заболеваемости РС-вирусом увеличивается в случаях, если:
- ребенок посещает детское дошкольное учреждение;
- имеет братьев или сестер, которые посещают учреждения образования (дошкольные или школы);
- ребенок проживает в большой семье (более четырех человек);
- период грудного вскармливания составлял менее двух месяцев;
- происходит курение пассивным способом;
- социальный статус и экономическое благосостояние семьи находятся на низком уровне.
Для РС-вирусной инфекции характерно то, что чаще она поражает детей мужского пола, а также тех, кто был рожден от многоплодной беременности. Эти категории малышей необходимо тщательно оберегать и проводить профилактику заболевания РСВ, что включает: соблюдение санитарно-гигиенических норм в быту, избегание ненужных контактов, исключение курения, предотвращение приступов дисплазии легких, периодическое прохождение курсов реабилитации, осмотр и лечение профильными специалистами.
Методы борьбы с вирусом
Специфического лечения нет, используют терапию в зависимости от наличия симптоматики. В первую очередь необходимо соблюдение санитарно-противоэпидемического режима, гигиенических бытовых правил. Специфической вакцинации не осуществляют.
В последнее время у детей из групп риска (для профилактики тяжелой степени заболевания) используют специфические антитела для пассивной иммунизации (моноклональные), которые применяют ежемесячно на протяжении эпидемического сезона
. Один из первых препаратов, опробованный на детях, создали американские ученые более 10 лет назад. Данное лекарственное средство в своем составе содержит 95% человеческих антител, которые специфичны к белку оболочки РСВ, и 5% мышиных.
Препарат обладает доказанной безопасностью, хорошей переносимостью и клинической эффективностью, что было подтверждено в ходе его применения на протяжении десяти лет. В нашей стране лекарство было одобрено в 2010 году.
Чаще всего иммунная профилактика показана детям из групп риска:
- возраст ребенка составляет менее шести месяцев;
- срок гестации малыша менее 35 недель;
- ребенок, которому не исполнилось еще двух лет и которому в течение последних шести месяцев проводилось лечение обострения приступа бронхо-легочной дисплазии;
- имеются врожденные пороки сердца с нарушением кровообращения.
В результате исследования моноклональных антител, которые проводились с анализом детей из групп риска, было выяснено, что применение иммунопрофилактики РС-инфекции приводит к снижению младенческой летальности и процента госпитализации в стационар у всех возрастных категорий и рисков (в группах детей, срок гестации которых при рождении составлял менее 32 недель, общая смертность снизилась почти в четыре раза).
При проведении иммунизации от РСВ-инфекции соблюдается принцип этапности: первый раз препарат вводится либо в отделении реанимации, либо на втором этапе выхаживания (отделение недоношенных детей). Второе введение происходит в отделении раннего детского возраста, а третье – на дневном стационаре в отделении восстановительного лечения (которое предназначено для детей с патологией перинатального периода).
Итоги иммунизации по четырем эпидемическим сезонам
Всего в иммунной профилактике участвовали 150 детей, из которых 120 страдали бронхо-легочной дисплазией (в том числе имели и гемодинамически значимые пороки сердца), 27 человек родились недоношенными со сроком гестации до 35 недель, 3-е страдали муковисцидозом. На протяжении всего эпидемического времени, каждый месяц, каждый ребенок был иммунизирован моноклональными антителами. Были отмечены положительные результаты и большой процент отсутствия заболеваемости. Особенно положительно данный факт сказывался на детях, страдающих бронхо-легочной патологией в комплексе с пороками сердца, так как отсутствие обострений дисплазии (и отсутствие в связи с этим ухудшений в состоянии) в течение длительного времени положительно сказывалось на ребенке, и способствовало быстрому развитию в физическом и психоэмоциональном планах, не отбрасывая его при этом назад.
При проведении профилактики в 2011- 2012 годах стало возможным снижение процента заболеваемости инфекциями нижних дыхательных путей в 5 раз по привитым группам и уменьшение также в 5 раз количества госпитализаций на стационарное лечение. В 2012- 2013 годах проведение профилактики позволило избежать 40 случаев госпитализации и 2 случаев летальности.
Термин РС-инфекция определяет острую респираторную вирусную патологию, которая характеризуется преимущественным поражением структур нижних дыхательных путей. Она получила достаточно широкое распространение, в структуре всей заболеваемости ОРВИ (острая респираторная вирусная инфекция) составляет до 20%.
Аббревиатура РС-инфекция расшифровывается как респираторно-синцитиальная инфекция. Заболевание получило наибольшую распространенность среди детей в возрасте до 3-х лет. Часто оно поражает недоношенных новорожденных детей в возрасте до 3-х месяцев, причем в этом случае может иметь тяжелое течение.
Причины (этиология)
Вирус возбудитель РС-инфекции принадлежит к семейству парамиксовирусов. Он характеризуется тропностью к клеткам слизистой оболочки нижних дыхательных путей. В качестве генетического материала вирус содержит РНК (рибонуклеиновая кислота). Несмотря на наличие белковой оболочки вирус достаточно неустойчив во внешней среде. Он быстро погибает под воздействием высоких температур (кипячение убивает возбудителя мгновенно), а также дезинфицирующих средств. Более длительно вирус сохраняет свою жизнеспособность при низким температурах, особенно если он находится в капельках слизи. Возбудитель передается воздушно-капельным путем от больного человека или вирусоносителя. Он выделяется с мельчайшими капельками слизи, а затем в виде аэрозоля со вдыхаемым воздухом попадает в дыхательные пути здорового человека. Больной человек становится заразным для окружающих еще до появления клинических проявлений заболевания.
Механизм развития (патогенез)
Вирус возбудитель РС-инфекции обладает тропностью к клеткам слизистой оболочки органов дыхания. После вдыхания воздуха с вирусом он оседает в верхних дыхательных путях, встраивается в клетки слизистой оболочки и приводит к развитию воспалительной реакции. Также он вызывает интоксикацию организма человека за счет всасывания в кровь токсических соединений. После первичного размножения в клетках носоглотки возбудитель попадает в мелкие бронхи и альвеолы легких, где также вызывает воспалительную реакцию. Особенностью течения РС-инфекции является то, что возбудитель приводит к изменению морфологических и функциональных свойств клеток нижних дыхательных путей. Они приобретают значительные, гигантские размеры, а также соединяются друг с другом. Результатом структурных изменений является сужение мелких бронхов, нарушение дренажной функции, скопление слизи в альвеолах со значительным повышением риска последующего присоединения вторичной бактериальной инфекции. После перенесенной инфекции формируется неустойчивый иммунитет, поэтому человек может переболеть РС-инфекцией несколько раз в жизни.
Симптомы
Первые клинические признаки заболевания обычно появляются через 5-7 дней после инфицирования (инкубационный период). Они включают невыраженную интоксикацию с головной болью, субфебрильной температурой тела до +38° С, легким ознобом, ломотой в мышцах и суставах, общей слабостью, ухудшением аппетита, снижением трудоспособности, а также конъюнктивит (покраснение глаз, чувство жжения в них, слезотечение). Затем появляются признаки развития воспалительной реакции в органах дыхания. В зависимости от преимущественной локализации патологического процесса выделяется несколько клинических форм заболевания:
Тяжелое течение РС-инфекция имеет у детей в возрасте до 1-го года. Заболевание сопровождается значительной интоксикацией, судорогами, поносом и рвотой, вследствие чего отмечается высокий риск летального исхода. У более старших детей и ослабленных взрослых заболевание часто сопровождается развитием бактериальных осложнений в виде воспаления среднего уха (отит), околоносовых придаточных пазух. В этом случае состояние больного человека значительно и достаточно быстро ухудшается.
Острый средний отит (бактериальное воспаление среднего уха) у детей является частым осложнением ОРВИ. Это связано с тем, что евстахиева труба, соединяющая между собой полость носа и барабанную полость, более короткая и имеет невыраженные изгибы. Это облегчает проникновение бактерий из носа в ухо.
Диагностика
В большинстве случаев диагноз РС-инфекция устанавливается врачом инфекционистом на основании клинической симптоматики в период эпидемиологического подъема заболеваемости. Для достоверного выявления и идентификации возбудителя может применяться тканевое исследование, при котором в культуру тканей вносится исследуемый материал (смыв из носоглотки, мокрота), после чего регистрируется размножение вируса в клетках. Также возможно выполнение РСК (реакция связывания комплемента), при помощи которой в крови определяется активность (титр) антител к вирусу. Данные исследования преимущественно назначаются для проведения эпидемиологического исследования с целью выявления источника инфекции.
Лечение
Противовирусная терапия при РС-инфекции обычно не назначается. Неосложненное течение заболевания у взрослых людей и детей старшего возраста дает возможность проводить лечение в домашних условиях. Применяется 
симптоматическая терапия, которая включает постельный режим, диету с большим содержанием витаминов, клетчатки и углеводов, обильное питье (компот из сухофруктов, чай, негазированная вода). При необходимости используются нестероидные противовоспалительные (Парацетамол), антигистаминные (Супрастин, Диазолин) препараты, которые помогают снизить температуру тела, а также улучшить самочувствие. Рекомендуется прием витамина С . Аскорбиновая кислота вызывает подавление активности вируса. Дети в возрасте до 1-го года, а также ослабленные пациенты с тяжелым течением РС-инфекции подлежат госпитализации. В отделении проводится дезинтоксикация (внутривенное капельное введение солевых растворов, витаминов, гормональных средств), назначаются спазмолитики, эуфиллин, которые расширяют просвет бронхов, облегчают дыхание, а также снижают вероятность развития бактериальных осложнений. Дополнительно часто назначаются антибактериальные средства, особенно в случае подтвержденного осложненного течения РС-инфекции.
В целом прогноз при РС-инфекции благоприятный. Исключением является развитие заболевания у ослабленных людей, а также детей в возрасте до года. Чтобы избежать развития инфекции важно соблюдать общие профилактические мероприятия . Вакцинация против РС-инфекции не разработана.
