Главная Головокружение Лекарственный справочник гэотар. Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Лекарственный справочник гэотар. Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Рамиприл + гидрохлоротиазид (Pamipril + hydrochlorothiazid)

Комбинированный препарат

Активные выпускается под торговыми названиями:

Цены в аптеках:

Цены амприл hd в аптеках
Цены амприл hl в аптеках
Цены рамигексал композитум в аптеках
Цены Тритаце плюс 10 мг/12 в аптеках
Цены Хартила-н в аптеках

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Гидрохлоротиазид: Может снижать почечный клиренс амантадина, повышение концентрации последнего в плазме крови с амиодароном возможно повышение риска возникновения сердечных аритмий, связанных с гипокалиемией; антикоагулянты (производные кумарина или индандиона) - могут снижаться антикоагулянтные свойства их, может повышаться синтез факторов свертывания крови, требует коррекции доз; может повышать уровень глюкозы в крови, что требует коррекции доз инсулина и пероральных противодиабетических средств, с НПВС (нестероидные противовоспалительные средства), (особенно индометацин) - снижение антигипертензивного и диуретического эффектов его; препараты наперстянки - увеличивается токсическое действие наперстянки, связанной с гипокалиемией и гипомагниемией; дофамин - возможно повышение диуретического и натрийуретического действия; препараты лития-повышение токсического действия лития и опасность развития нефротического эффектов антигипертензивные средства - возможно повышение гипотензивного эффекта

Рамиприл: Совместное применение антигипертензивных, мочегонных препаратов, опиоидных анальгетиков, средств для анестезии, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств может приводить к усилению антигипертензивного действия препарата. При применении НПВП (НПВП) (ацетилсалициловой кислоты, индометацина), эстрогенов, симпатомиметиков или соли возможно снижение антигипертензивного действия препарата. С препаратами калия, калийсберегающими диуретиками (с амилорид, спиронолактон, триамтерен) может повышать содержание калия в крови. С препаратами лития не рекомендовано, их одновременное применение может привести к повышению риска токсичности препаратов лития. С противодиабетическими ЛС (лекарственное средство) (пероральными гипогликемическими средствами, инсулином) может приводить к повышению гипогликемизирующего эффекта с риском возникновения гипогликемии, это явление наблюдается чаще всего в течение первых недель комбинированного лечения у пациентов с почечной недостаточностью. С аллопуринолом, цитостатическими препаратами, иммунодепрессантами, КС, прокаинамидом риск возникновения лейкопении. Рамиприл может усиливать эффект алкоголя.

Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии

Рамиприл:
Беременность: Противопоказан
Лактация: Противопоказан

Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Гидрохлоротиазид:
Осторожность соблюдать у больных с СН (сердечная недостаточность), у больных, которые лечатся гликозидами наперстянки
Нарушение функции печинкы: Противопоказан при недостаточности.
Нарушение функции почек Контроль электролитного баланса и клиренса креатинина при недостаточности.
Специальных рекомендаций нет

Рамиприл:
Нарушение функции церцево-сосудистой системы: С осторожностью при застойной СН (сердечная недостаточность).
Нарушение функции печинкы:
Нарушение функции почек С осторожностью при недостаточности.
Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых возраста

Гидрохлортиазид:
дети до 12 лет Детям до 2 лет в зависимости от массы тела.
Требует коррекции доз

Рамиприл:
дети до 12 лет Противопоказан
Лица пожилого и старческого возраста: У лиц пожилого возраста с нарушением функции почек возможно кумуляции в организме.

Меры применения

Гидрохлоротиазид:
Информация для врача: С осторожностью назначают препарат больным подагрой и сахарным диабетом, может появиться необходимость в изменении дозы гипогликемических препаратов При длительном лечении периодически контролировать плазменную концентрацию калия, особенно у лиц, принимающих сердечные гликозиды. Выраженная потеря воды и электролитов при длительном лечении в высоких дозах может обострить симптомы почечной недостаточности тщательный контроль за появлением клинических симптомов нарушения водно-электролитного баланса, особенно у больных с нарушенной функцией сердца и печени. Может привести к гипомагниемии. В случае тяжелого церебрального и коронарного склероза назначение препарата требует особой осторожности. Может вызвать жалобы на желудочно-кишечные расстройства у больных, страдающих непереносимостью лактозы из-за наличия лактозы в составе препарата.
Информация для пациента: При длительном лечении соблюдать диету, богатой ионами калия или сочетать препарат с калийсберегающими средствами; алкоголь потенцирует гипотензивное действие препарата в начале применения препарата запрещается управлять автомобилем и выполнять работу, что может привести к несчастному случаю, позже степень запрета определяется индивидуально врачом

Рамиприл:
Информация для врача: В начале лечения может возникнуть чрезмерное снижение АД (артериальное давление), особенно у пациентов с дефицитом солей или жидкости в организме (например, рвота /диарея, терапия диуретиками), с СН (сердечная недостаточность) (особенно после г. (Острый) ИМ (инфаркт миокарда), гипертензией тяжелой степени). Если возможно, перед началом терапии компенсировать дефицит электролитов или жидкости в организме или сократить терапию диуретиками, или, в случае необходимости, предварительно прекратить ее по меньшей мере за 2 - 3 дня до начала лечения рамиприлом. После приема первой дозы, а также после увеличения дозы рамиприла или диуретиков пациенты должны находиться под наблюдением не менее восьми часов (Час) для того, чтобы предотвратить неконтролируемым гипотензивным реакциям. Для больных со злокачественной гипертензией или с СН (сердечная недостаточность) (особенно после г. (Острый) ИМ) подбор поддерживающей дозы проводить в период госпитализации. У пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы существует риск резкого снижения АД (артериальное давление) вследствие угнетения АПФ (АПФ) и может возникнуть ухудшение почечной функции. Если принимают впервые или в больших дозах, необходимо внимательно следить за АД (артериальное давление) до исключения угрозы внезапного его снижение. Повышенную активность ренин-ангиотензиновой системы: у пациентов, ранее принимавших диуретики у пациентов с дефицитом электролитов, дефицитом жидкости в организме, у больных с АГ тяжелой степени, у пациентов с СН (сердечная недостаточность) - особенно после г. (Острый) ИМ (инфаркт миокарда) у пациентов с нарушенным притоком и оттоком левого желудочка (например со стенозом клапана аорты или митрального клапана, гипертрофической кардиомиопатией), у больных с гемодинамически значимым стенозом почечной артерии; пациенты, для которых чрезмерное снижение АД (артериальное давление) особенно опасным; пациенты, которые планируют хирургические вмешательства, или во время анестезии. Если нельзя отменить ингибитор АПФ (АПФ), необходимо тщательно следить за ОЦК. Тщательно следить за функцией почек в течение первых нескольких недель приема препарата. Может развиться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной или СН. Если необходим одновременный прием вышеупомянутых лекарственных средств, требуется постоянный контроль показателя калия сыворотки крови. Риск развития нейтропении связан с дозой и зависит от клинического состояния пациента. Она является обратимой после прекращения приема ингибитора АПФ (АПФ).
Информация для пациента: В начале терапии, при изменении дозирования, при условии употребления алкоголя или ЛС (лекарственное средство), возможно развитие артериальной гипотензии и других симптомов, может влиять на способность управлять автомобилем и работать с техникой.

(Hydrochlorothiazide):

(В случае недоступности заводских комбинаций близкий эффект окажет совместное применение препаратов, входящих в комбинацию, в тех же дозах.)

Часто встречающиеся формы выпуска (более 100 предложений в аптеках Москвы)
Название	Форма выпуска	Упаковка, шт	Страна, производитель	Цена в Москве, р	Предложений в Москве
Амприлан НД (Amprilan HD)		30	Словения, КРКА	277- (средняя 381↗) -593	322↗
Амприлан НЛ (Amprilan HL)		30	Словения, КРКА	185- (средняя 244) -373	334↗
Хартил Д (Hartil-D)	таблетки 2,5мг рамиприла + 12,5мг гидрохлоротиазида	28	Германия, Альфамед	196- (средняя 274) -531	387↗
Хартил Д (Hartil-D)	таблетки 5мг рамиприла + 25мг гидрохлоротиазида	28	Германия, Альфамед	282- (средняя 390↗) -629	372↗
Редко встречающиеся формы выпуска (менее 100 предложений в аптеках Москвы)
Вазолонг Н (Vasolong H)	капсулы 2,5мг рамиприла + 12,5мг гидрохлоротиазида	50 и 100	Индия, МикроЛабс	240-430	6

Хартил Д - официальная инструкция по применению. Препарат рецептурный, информация предназначена только для специалистов здравоохранения!

Клинико-фармакологическая группа:

Антигипертензивный препарат

Фармакологическое действие

Антигипертензивный препарат. Препарат оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Рамиприл и гидрохлоротиазид используются в отдельности или вместе при лечении повышенного АД. Антигипертензивные эффекты обоих компонентов дополняют друг друга, практически аддитивны, а гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида снижается рамиприлом.

Рамиприл

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензин-превращающий фермент, кининаза II). Этот фермент катализирует превращение ангиотензина I тканями в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и подавление распада брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению выброса альдостерона.

Использование рамиприла приводит к выраженному снижению периферического сосудистого сопротивления. Обычно не наблюдается существенных изменений скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации.

Прием рамиприла пациентами с артериальной гипертензией снижает АД в положении стоя и лежа без компенсаторного учащения ЧСС. У большинства больных антигипертензивный эффект проявляется через 1-2 ч после приема одной дозы. Степень выраженности эффекта достигает максимума через 3-6 ч после приема. Как правило, антигипертензивный эффект после однократного приема сохраняется на протяжении 24 ч. При продолжительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 2-4 недели. Показано, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект удается поддерживать в течение 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению АД.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Подавляет реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальном отделе нефрона. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается повышенным мочеобразованием (из-за осмотического связывания воды). Выведение ионов калия и магния увеличивается, а мочевой кислоты - задерживается. Высокие дозы приводят к усилению выведения бикарбоната, а длительный прием задерживает выведение ионов кальция. Возможные механизмы антигипертензивного действия включают: изменение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Выведение электролитов и воды начинается примерно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается за 3-6 ч и сохраняется в течение 6-12 ч. Антигипертензивный эффект достигается за 3-4 дня лечения и длится в течение 1 недели после завершения приема препарата. При длительном лечении снижение АД достигается при использовании меньших доз, чем необходимые для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Прием однократных высоких доз гидрохлоротиазида приводит к уменьшению объема плазмы, скорости клубочковой фильтрации, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приеме малых доз объем плазмы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными. Тиазидные диуретики могут нарушать выработку грудного молока.

Фармакокинетика

Рамиприл

Всасывание

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. Судя по радиоактивности, определяемой в моче после приема внутрь меченого рамиприла (выведение почками является только одним из нескольких путей), по меньшей мере 56% препарата всасывается. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание.

Рамиприл является пролекарством, подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуется (за счет гидролиза, главным образом, в печени) единственный активный метаболит рамиприлат. Помимо превращения в активный метаболит рамиприлат, рамиприл конъюгируется с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазиновый сложный эфир рамиприла. Рамиприлат также подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазин-рамиприлат (кислоту). Благодаря активации/метаболизму рамиприла биодоступность после приема внутрь составляет примерно 20%.

Cmax рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. Cmax рамиприлата в плазме крови достигается в течение 2-4 ч после приема рамиприла внутрь.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет для рамиприла и рамиприлата примерно 73% и 56% соответственно.

В экспериментальных исследованиях установлено, что рамиприл выделяется с грудным молоком.

Выведение

Т1/2 рамиприла составляет примерно 1 ч. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Фаза первоначального распределения и выведения характеризуется Т1/2, равным примерно 3 ч. Затем следуют промежуточная фаза (Т1/2 примерно 15 ч) и конечная фаза, в течение которой концентрации рамиприлата в плазме крови очень низки (Т1/2 - 4-5 дней). Эта конечная фаза обусловлена медленной диссоциацией рамиприлата из прочных, но насыщенных комплексов с АПФ. Несмотря на длительность фазы выведения, Css рамиприла достигается примерно за 4 дня при ежедневном приеме 2.5 мг и более рамиприла. Эффективный Т1/2 (параметр, имеющий отношение к выбору дозы) составляет 13-17 ч после приема нескольких доз.

После приема внутрь 10 мг меченого рамиприла около 40% радиоактивности выделяется через кишечник и 60% - почками. В течение 24 ч после приема внутрь 5 мг рамиприла пациентами с катетером, выводящим образующуюся желчь, обнаружены равные величины выведения рамиприла и его метаболитов почками и желчью. Примерно 80-90% метаболитов, выделяющихся почками и желчью, было представлено рамиприлатом и препаратами его дальнейшего метаболизма. На долю глюкуронида и дикетопиперазинового производного рамиприла приходилось примерно 10-20%, а неметаболизированный рамиприл составлял примерно 2% от общего количества рамиприла.

Фармакокинетика рамиприла и рамиприлата у здоровых добровольцев мало зависит от возраста (не обнаружено отличий между молодыми людьми и лицами в возрасте от 65 до 75 лет).

У пациентов с нарушением функции почек выведение рамиприлата почками снижается. Почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина и коррелирует с ним. За счет этого концентрация рамиприлата в плазме крови бывает выше, а его выведение осуществляется в течение более продолжительного времени, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Если рамиприл вводится в высоких дозах (10 мг), нарушение функции печени замедляет активацию рамиприла (превращение в рамиприлат) и приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Выведение рамиприлата замедляется.

У взрослых пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью не наблюдается значимого накопления рамиприла и рамиприлата после приема внутрь рамиприла (5 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель).

Гидрохлоротиазид

Всасывание

Примерно 70% гидрохлоротиазида всасывается после приема внутрь и его биодоступность также составляет 70%. После приема внутрь гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг Cmax достигается в течение 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл; в дозе 25 мг Cmax достигается в течение 2-5 ч и составляет 142 нг/мл; в дозе 50 мг Cmax достигается в течение 2-4 ч и составляет 260 нг/мл.

Распределение

Примерно 40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови. Гидрохлоротиазид в небольших количествах выводится с грудным молоком.

Выведение

Практически полностью (более чем на 95%) выводится почками в неизмененном виде. В течение 24 ч после однократного приема внутрь выводится 50-70%. Гидрохлоротиазид определяется в моче уже через 60 мин после приема. Т1/2 гидрохлоротиазида находится в пределах от 5 до 15 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек выведение снижается и Т1/2 увеличивается. Почечный клиренс гидрохлоротиазида обнаруживает высокую корреляцию с клиренсом креатинина. У больных со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин только 10% принятой дозы определяется в моче.

Согласно результатам последних исследований, гидрохлоротиазид частично выводится с желчью. Значимых изменений фармакокинетики при циррозе печени не наблюдается.

У пациентов с сердечной недостаточностью фармакокинетика не исследовалась.

Рамиприл и гидрохлоротиазид

Одновременный прием рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет не биодоступность каждого из компонентов. Можно считать, что фиксированная комбинация 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в виде таблеток препарата Хартил®-Д биологически эквивалентна сочетанному приему 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Показания к применению препарата ХАРТИЛ®-Д

артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Режим дозирования

Таблетки следует принимать 1 раз в сутки ежедневно утром, запивая достаточным количеством жидкости. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки не предназначены для разделения на части.

Взрослым препарат Хартил®-Д рекомендуется назначать только после индивидуального подбора доз каждого из компонентов. Дозу можно увеличивать с интервалом не менее 3 недель. Обычная начальная доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида. Обычная поддерживающая доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Доза препарата Хартил®-Д должна быть как можно более низкой. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Хартил®-Д противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 1="" 73="" 2="" p="">

До перехода на Хартил®-Д пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени следует подобрать дозу рамиприла.

Не допускается прием препарата Хартил®-Д пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени и/или холестазом.

Побочное действие

Во время приема ингибиторов АПФ, рамиприла или гидрохлоротиазида отмечен ряд побочных реакций.

В начале курса лечения и после увеличения дозы наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. Данный эффект особенно характерен для некоторых групп риска. Могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение, общая слабость, нечеткость зрения, иногда в сочетании с потерей сознания (обморок). Отдельные случаи тахикардии, сердцебиения, аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, выраженной артериальной гипертензии и шока, динамического нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг и ишемический инсульт наблюдались во время приема ингибиторов АПФ на фоне артериальной гипотензии.

Частота развития побочных эффектов определяется следующим образом: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, < 1 /100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), в т.ч в единичных случаях.

Со стороны системы кроветворения: редко - снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, мочевины и креатинина в крови, гипергликемия, подагра; нечасто - гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперхлоремия, гиперкальциемия; редко - нарушения водно-электролитного баланса (особенно у пациентов с заболеванием почек), гипохлоремия, метаболический алкалоз; очень редко - увеличение уровня тригицеридов в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, повышение сывороточной амилазы, декомпенсация сахарного диабета.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, утомляемость, головная боль, слабость; нечасто - апатия, нервозность, сонливость; редко - чувство страха, спутанность сознания, нарушения сна, беспокойство, нарушения обоняния, нарушения равновесия, парестезии.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, блефарит; редко - преходящая близорукость, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: редко - звон в ушах.

Со стророны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД; нечасто - отек лодыжек; редко - обморок, тромбоэмболические осложнения; очень редко - стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии, сердцебиение, тахикардия, динамическое нарушение мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, обострение течения болезни Рейно, васкулит, заболевания вен, тромбоз, эмболия.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхит; редко - одышка, синусит, ринит, фарингит, глоссит, бронхоспазм, аллергическая интерстициальная пневмония; очень редко - ангионевротический отек с летальной обструкцией дыхательных путей*, отек легких вследствие повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия; нечасто - спазмы в эпигастральной области, жажда, запор, диарея, потеря аппетита; редко - сухость во рту, рвота, нарушения вкуса, воспаление слизистых оболочек рта и языка, сиаладенит, глоссит; очень редко - непроходимость кишечника, геморрагический панкреатит.

Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов и/или билирубина**; очень редко - холестатическая желтуха**, гепатит, холецистит (на фоне желчнокаменной болезни), некроз печени.

Дерматологические реакции: нечасто - фотосенсибилизация, кожный зуд, крапивница; редко - приливы крови к коже лица, усиленное потоотделение, периферические отеки; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции типа псориатических или пемфигоидных, системная красная волчанка, алопеция, обострение псориаза, онихолиз.

Если кожные реакции ярко выражены, необходима срочная консультация врача. Сообщалось, что прием данного препарата может привести к возникновению симптомокомплекса, представленного, по крайней мере, одной из перечисленных ниже составляющих: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антиядерные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация (возможны также иные кожные проявления).

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечный спазм, миалгия, артралгия, мышечная слабость, артрит; очень редко - паралич.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - протеинурия; редко - ухудшение функции почек, повышение остаточного азота и сывороточного креатинина, обезвоживание; очень редко - острая почечная недостаточность, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, олигурия.

Со стороны половой системы: нечасто - снижение либидо; редко - импотенция.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек*.

* ангионевротический отек чаще развивается у лиц негроидной расы. У небольшой группы пациентов возникновение ангионевротического отека лица и орофарингеальной области связывается с приемом ингибиторов АПФ.

** в случае развития желтухи или повышения активности печеночных ферментов пациента необходимо наблюдать.

Противопоказания к применению препарата ХАРТИЛ®-Д

ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ;
наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м2), анурия;
выраженные нарушения функции печени и/или холестаз;
первичный альдостеронизм;
артериальная гипотензия;
гемодиализ;
состояние после трансплантации почек (отсутствие опыта применения);
непереносимость галактозы, наследственный дефицит лактазы или синдром нарушения всасывания глюкозы-галактозы (из-за содержания в препарате лактозы);
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
повышенная чувствительность к рамиприлу и другим ингибиторам АПФ, тиазидам или производным сульфонамида, а также к любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью следует применять препарат при тяжелых поражениях коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильной стенокардии, тяжелых желудочковых нарушениях ритма сердца, хронической сердечной недостаточности IV стадии, декомпенсированном "легочном сердце", состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), системных заболеваниях соединительной ткани, сахарном диабете, угнетении костномозгового кроветворения, пациентам пожилого возраста, аортальном и митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, подагре, гиперкалиемии, гипонатриемии (в т.ч. на фоне приема диуретиков и диеты с ограничением потребления соли), гипокалиемии, гиперкальциемии, ИБС, почечной и/или печеночной недостаточности, циррозе печени.

Применение препарата ХАРТИЛ®-Д при беременности и кормлении грудью

Не рекомендуется принимать Хартил®-Д в I триместре беременности. В случае планируемой или подтвержденной беременности необходимо как можно скорее перейти на другую терапию. Контролируемые исследования приема ингибиторов АПФ при беременности не проводились.

Хартил®-Д противопоказан во II и III триместрах беременности. Длительный прием во II и III триместрах может вызвать появление признаков интоксикации у плода (угнетение функции почек, олигогидрамнион, задержку окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность новорожденных, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Длительный прием гидрохлоротиазида в III триместре беременности может вызвать ишемию плода и плаценты, риск задержки роста. Более того, в отдельных случаях прием незадолго до родов может вызвать гипогликемию и тромбоцитопению у новорожденных. Гидрохлоротиазид может уменьшить объем плазмы крови и снизить фето-плацентарный кровоток.

Женщинам, принимавшим Хартил®-Д при беременности (начиная со II триместра), необходимо пройти ультразвуковое исследование для проверки состояния почек и черепа у плода.

Хартил®-Д противопоказан в период грудного вскармливания. Рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются с грудным молоком. Снижение и прекращение выделения молока связывают с приемом тиазидов в период грудного вскармливания. Могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности к лекарственным средствам группы сульфонамидов, гиперкалиемия и ядерная желтуха. Из-за возможности серьезных побочных эффектов у грудных детей необходимо рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

При нарушениях функции печени может одинаково часто наблюдаться сниженный или повышенный эффект препарата Хартил®, поэтому на ранних стадиях лечения этой категории пациентов требуется тщательное медицинское наблюдение. Максимальная суточная доза в таких случаях не должна превышать 2.5 мг.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция режима дозирования. При умеренном нарушении функции почек (КК от 20 до 50 мл/мин в расчете на 1.73 м2 поверхности тела) начальная доза обычно составляет 1.25 мг 1 раз в сутки (1 таблетка 1.25 мг в сутки). Максимальная суточная доза не должна превышать 5 мг.

Применение у пожилых пациентов

Для пожилых пациентов и пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин индивидуальные дозы каждого из компонентов (рамиприла и гидрохлоротиазида) необходимо тщательно подбирать до перехода на комбинированный препарат Хартил®-Д.

Применение у детей в возрасте до 12 лет

Особые указания

Рамиприл

Симптомы артериальной гипотензии

У больных неосложненной артериальной гипертензией симптомы артериальной гипотензии наблюдаются редко. У больных артериальной гипертензией, принимающих рамиприл, вероятность развития артериальной гипотензии возрастает при уменьшении ОЦК (например, в результате лечения диуретиками, ограничения потребления соли с пищей, проведения диализа, диареи или рвоты), а также при тяжелых формах ренин-зависимой артериальной гипертензии. Симптомы артериальной гипотензии наблюдались у пациентов с сердечной недостаточностью, независимо от того, сочетается ли она с почечной недостаточностью. Это наиболее часто наблюдается у больных с более тяжелой сердечной недостаточностью, вынужденных принимать высокие дозы "петлевых" диуретиков, у которых наблюдается гипонатриемия или функциональная почечная недостаточность. Пациенты с повышенным риском артериальной гипотензии нуждаются в пристальном наблюдении в начальном периоде лечения и при подборе дозы. Это также относится к пациентам с ИБС или заболеванием сосудов мозга, у которых значительное падение АД может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития артериальной гипотензии пациента необходимо положить на спину, ноги приподнять и при необходимости сделать в/в вливание раствора натрия хлорида. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием для последующего приема препарата.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих нормальное или низкое АД, рамиприл может вызвать дополнительное снижение систолического АД. Этот эффект можно предвидеть, поэтому он обычно не является основанием для прекращения лечения. Если артериальная гипотензия проявляется симптомами, может возникнуть необходимость уменьшить дозу или прекратить лечение.

Аортальный и митральный стенозы/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл следует назначать с осторожностью пациентам со аортальным стенозом или затруднением выброса из левого желудочка (например, при аортальном стенозе или гипертрофической кардиомиопатии). В отдельных случаях гемодинамическая картина может сделать недопустимым прием фиксированного сочетания рамиприла и гидрохлоротиазида.

Первичный альдостеронизм (болезнь Конна)

Использование фиксированных сочетаний рамиприла и гидрохлоротиазида противопоказано, поскольку пациенты с первичным альдостеронизмом не чувствительны к антигипертензивным средствам, действие которых основано на подавлении ренин-ангиотензиновой системы.

Нарушение функции почек

У пациентов с сердечной недостаточностью в начале лечения ингибиторами АПФ может наблюдаться ухудшение функции почек. В таких ситуациях описаны случаи острой почечной недостаточности, обычно преходящей.

У некоторых пациентов с сужением обеих почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки ингибиторы АПФ повышают уровень мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови; обычно эти изменения проходят после прекращения приема препаратов. Вероятность этого особенно высока при почечной недостаточности. При наличии реноваскулярной гипертензии высок риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с малых доз, которые должны быть точно подобраны. Поскольку диуретики могут внести вклад в описанную выше клиническую динамику, в течение первых недель лечения рамиприлом их прием должен быть прекращен, а функция почек нуждается в тщательном наблюдении.

У некоторых больных артериальной гипертензией без явного заболевания сосудов почек прием рамиприла, особенно на фоне диуретиков, вызывает повышение уровня мочевины в крови и креатинина в сыворотке; эти изменения, как правило, бывают незначительными и преходящими. Вероятность их возникновения выше у больных, уже страдающих нарушением функции почек. В таких случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы и/или прекращении приема диуретика и/или рамиприла.

Состояние после трансплантации почки

В связи с отсутствием опыта применения рамиприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, рамиприл не рекомендуется принимать таким пациентам.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани редко развивается у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, в т.ч. рамиприл. В период лечения ангионевротический отек может развиться в любое время. В этом случае прием рамиприла следует немедленно прекратить, провести соответствующее лечение и установить наблюдение за пациентом; прежде чем отпустить пациента, следует убедиться в том, что все симптомы отека ликвидированы. Даже в тех случаях, когда отек ограничивается только языком и признаки нарушения дыхания отсутствуют, пациенты могут нуждаться в длительном наблюдении, поскольку лечение ангистаминными средствами и ГКС может оказаться недостаточным. В редких случаях зарегистрирована смерть пациентов вследствие ангионевротического отека гортани или языка.

Если отек распространяется на язык, голосовые связки или гортань, весьма вероятно перекрытие дыхательных путей, особенно у пациентов, ранее перенесших хирургическое вмешательство на органах дыхания. В таких случаях необходимо принять меры неотложной терапии (введение эпинефрина /адреналина/ и/или поддержание проходимости дыхательных путей). Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением вплоть до полного и стойкого исчезновения симптоматики.

У пациентов, имеющих в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека в ответ на прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

Имеются сообщения об анафилактоидных реакциях у пациентов на гемодиализе с применением мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, AN69) при одновременном применении ингибиторов АПФ. В таких случаях следует рассмотреть возможность использования другого типа мембран или антигипертензивных средств другого класса.

Анафилактоидные реакции при аферезе ЛПНП

В редких случаях у пациентов, принимающих ингибитор АПФ, на фоне афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата, развиваются угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Таких реакций можно избежать, если временно воздерживаться от приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

Десенсибилизация

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, на фоне десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых), развиваются длительные анафилактоидные реакции. Если такие пациенты воздерживались от приема ингибиторов АПФ на время десенсибилизации, реакций не наблюдалось, однако случайное введение АПФ провоцировало анафилактоидную реакцию.

Печеночная недостаточность

С приемом ингибиторов АПФ связывают развитие редкого синдрома, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и переходит в скоротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома не ясен. Если у пациентов, принимающих рамиприл, развивается желтуха или значительно повышается активность печеночных ферментов, препарат необходимо отменить, оставляя пациента под наблюдением врача до исчезновения симптомов.

Нейтропения/агранулоцитоз

Сообщалось, что у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, могут развиваться нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. При нормальной функции почек и в отсутствие осложнений нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз обратимы и проходят после прекращения приема ингибитора АПФ. Следует проявлять крайнюю осторожность при назначении рамиприла больным, страдающим заболеваниями соединительной ткани с сосудистыми проявлениями, проходящим курс лечения антидепрессантами, принимающим аллопуринол или прокаинамид, а также при сочетании этих факторов, особенно на фоне нарушения функции почек. У некоторых таких пациентов развиваются тяжелые инфекции, которые не всегда поддаются интенсивной антибиотикотерапии. Если в лечении таких пациентов используется рамиприл, рекомендуется периодически проверять количество лейкоцитов, причем больных следует предупредить о необходимости сообщать о любых признаках инфекции.

Расовая принадлежность

Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами другой расовой принадлежности.

Подобно другим ингибиторам АПФ, рамиприл может быть менее эффективным в снижении АД у чернокожих пациентов по сравнению с лицами других рас, возможно вследствие более высокой частоты лиц с низким уровнем ренина в популяции чернокожих пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Сообщалось, что прием ингибиторов АПФ может сопровождаться кашлем. Характерно, что кашель является сухим и постоянным, проходит после отмены препарата. То, что кашель вызывается приемом ингибитора АПФ, следует считать его дифференциально-диагностическим признаком.

Хирургическое вмешательство /общая анестезия

У пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству или общей анестезии препаратами, снижающими АД, рамиприл может блокировать повышение образования ангиотензина II под влиянием компенсаторного выброса ренина. Если предполагается, что артериальная гипотензия развивается по этому механизму, она может быть скорректирована увеличением ОЦК.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, в т.ч. рамиприл, наблюдается повышение уровня калия в сыворотке. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью или сахарным диабетом, принимающие калийсберегающие диуретики, или калийсодержащие солезаменители, а также те пациенты, которые принимают иные лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке (например, гепарин). Если прием перечисленных выше препаратов на фоне лечения ингибитором АПФ признается необходимым, рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови.

Больные сахарным диабетом

У больных сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ.

Гидрохлоротиазид

Нарушение функции почек

У пациентов с заболеваниями почек, тиазиды могут вызвать азотемию. Прием лекарственных средств на фоне нарушения функции почек может приводить к кумулятивным эффектам. Если прогрессирует почечная недостаточность, характеризующаяся увеличением небелкового азота, следует тщательно оценить необходимость терапии и рассмотреть возможность прекращения приема диуретиков.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением или прогрессирующим нарушением функции печени тиазиды следует назначать с осторожностью, поскольку даже незначительные колебания водно-электролитного баланса могут вызвать печеночную кому.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может уменьшить толерантность к глюкозе. При сахарном диабете может возникнуть необходимость подбора дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. Терапия тиазидами может вызвать проявление латентного сахарного диабета. С терапией тиазидными диуретиками связывают увеличение уровней холестерина и триглицеридов. У некоторых пациентов, получающих тиазидные диуретики, может наблюдаться повышение уровня мочевой кислоты или проявления подагры.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может повысить уровень мочевой кислоты и/или вызвать подагру. Однако рамиприл может усиливать выведение мочевой кислоты, таким образом ослабляя степень повышения уровня мочевой кислоты под воздействием гидрохлоротиазида.

Нарушения водно-электролитного баланса

Любому пациенту, получающему лечение диуретиками, необходимо периодически определять содержание электролитов в сыворотке крови.

Тиазиды, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Симптомами нарушения водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, сонливость, беспокойство, миалгия или мышечные спазмы, утомляемость мышц, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные расстройства, как тошнота и рвота.

Хотя использование тиазидных диуретиков и может привести к развитию гипокалиемии, при одновременном приеме рамиприла возможно уменьшение степени выраженности гипокалиемии, вызванной диуретиками. Вероятность развития гипокалиемии наиболее высока при циррозе печени, у пациентов с повышенным диурезом, при неадекватном пероральном приеме электролитов, а также на фоне лечения кортикостероидами и АКТГ.

В жаркую погоду возможно развитие гипонатриемии у пациентов с периферическими отеками. Недостаток хлоридов обычно бывает незначительным и не нуждается в лечении.

Тиазиды могут снижать выведение ионов кальция с мочой, приводя к незначительному периодическому повышению уровня кальция в крови даже в отсутствие явных нарушений кальциевого метаболизма. Явная гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Прием тиазидов следует прекратить до получения результатов исследования функции паращитовидных желез.

Было показано, что тиазиды увеличивают почечную экскрецию магния, что может привести к снижению уровня магния в крови.

Нейтропения/агранулоцитоз

Следует прекратить прием комбинации фиксированных доз рамиприла и гидрохлоротиазида в случае возникновения или подозрения на возникновение нейтропении (количество нейтрофилов менее 1000/мкл).

Антидопинговые тесты

Гидрохлоротиазид, входящий в состав данного лекарственного препарата, может дать положительную реакцию при антидопинговом контроле.

Независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, у пациентов могут развиваться реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения течения системной красной волчанки.

Данный лекарственный препарат содержит лактозы моногидрат. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственным нарушением толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Хартил®-Д оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Благодаря различиям в индивидуальных реакциях у некоторых пациентов может нарушаться способность управлять автомобилем, работать с механизмами, а также выполнять иные виды работ, требующих повышенного внимания. Это особенно выражено в начале лечения и/или после увеличения дозировки.

Передозировка

Симптомы: задержка мочи, нарушения уровня электролитов, выраженное снижение АД, нарушение сознания (в т.ч. кома), судороги, парез, аритмия, брадикардия, шок, почечная недостаточность, непроходимость кишечника (паралич).

Лечение: лечение при передозировке или отравлении зависит от способа и длительности приема препарата, а также типа и степени выраженности симптомов. Помимо общих мер (предотвращение всасывания промыванием желудка и приемом активированного угля, ускорение прохождения через кишечник с помощью сульфата натрия) необходимы наблюдение и поддерживающая (иногда интенсивная) терапия. Рамиприл может быть полностью удален из организма путем диализа.

Первая мера при выраженном снижении АД - восстановление объема жидкости физиологическим раствором. В отсутствие адекватной реакции можно ввести в/в катехоламины. Можно рассмотреть возможность введения ангиотензина II. При выраженной брадикардии необходимо установить искусственный водитель ритма. Необходимо следить за ОЦК, уровнем электролитов, кислотно-щелочным состоянием, уровнем глюкозы в крови и диурезом. При гипокалиемии необходимо восстановить уровень калия.

Если ангионевротический отек носит угрожающий жизни характер и распространяется на язык, голосовые связки и/или гортань, рекомендуется принять следующие неотложные меры:

немедленное п/к введение 0.3-0.5 мг эпинефрина (адреналина) или медленное в/в введение адреналина в сочетании с контролем ЭКГ и АД;
в/в или в/м введение ГКС;
рекомендуется введение антигистаминных препаратов;
в дополнение к адреналину можно ввести C1-инактиватор, если известно, что у пациента дефицит C1-инактиватора (белка, подавляющего связывание С1-компонента комплемента иммунным комплексом; его недостаточность приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента и образованию кининоподобного фактора, вызывающего повышение сосудистой проницаемости и приводящего к развитию ангионевротического отека).

Лекарственное взаимодействие

Ниже перечислены взаимодействия компонентов препарата Хартил®-Д с другими ингибиторами АПФ и препаратами, содержащими гидрохлоротиазид.

Рамиприл

При одновременном применении с диуретиками отмечается суммация антигипертензивного эффекта. У пациентов, которые уже принимают диуретики, особенно тех, кому диуретики назначены недавно, добавление рамиприла может иногда вызывать чрезмерное снижение АД. Вероятность симптомов артериальной гипотензии под влиянием рамиприла снижается, если прекратить принимать диуретик перед началом лечения рамиприлом.

Прием некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств на фоне ингибиторов АПФ может усилить артериальную гипотензию.

Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, поэтому пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

Эпидемиологические исследования показали, что одновременный прием ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулинов и гипогликемических средств для приема внутрь) может усиливать действие последних, вплоть до развития гипогликемии. Вероятность таких явлений особенно высока в течение первых недель сочетанного лечения пациентов, а также при нарушении функции почек.

Рамиприл можно применять на фоне приема тромболитиков и бета-адреноблокаторов.

Одновременный прием нитроглицерина и других органических нитратов или вазодилататоров может усиливать гипотензивный эффект рамиприла.

Рамиприл можно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 3 г/ под наблюдением врача).

Длительный прием НПВС может ослабить гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Эффекты НПВС и ингибиторов АПФ на повышение уровня калия в сыворотке крови суммируются, что может привести к нарушению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. В редких случаях может наблюдаться острая почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, например, у пожилых или обезвоженных пациентов.

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и аллопуринолом повышает риск развития почечной недостаточности и может приводить к повышению риска лейкопении.

Одновременный прием ингибиторов АПФ и циклоспорина повышает риск развития почечной недостаточности и гиперкалиемии.

Одновременный прием ингибиторов АПФ и ловастатина повышает риск гиперкалиемии.

При одновременном применении прокаинамида, цитостатиков и иммунодепрессантов одновременно с ингибиторами АПФ может повышать риск лейкопении.

Хартил®-Д не показан пациентам, состояние которых требует проведения диализа, поскольку прием ингибиторов АПФ на фоне диализа с использованием мембран, обеспечивающих высокую интенсивность тока, часто сопровождается анафилактоидными реакциями. Данное сочетание недопустимо.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с амфотерицином В (парентерально), карбеноксолоном, ГКС, кортикотропином (АКТГ) или слабительными стимулирующего действия гидрохлоротиазид может вызвать электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемию.

При одновременном приеме солей кальция с тиазидными диуретиками возможно развитие гиперкальциемии (на фоне снижения выведения ионов кальция).

При одновременном применении сердечных гликозидов повышается риск развития дигиталисной интоксикации и гипокалиемии.

Колестираминовые смолы и колестипол могут уменьшить или замедлить всасывание гидрохлоротиазида. Поэтому сульфонамидные диуретики следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 4-6 ч после приема этих препаратов.

Гидрохлоротиазид может усиливать действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина хлорид).

При одновременном приеме гидрохлоротиазида и препаратов, вызывающих тахикардию типа "пируэт", например, некоторых антипсихотических средств, повышается риск развития гипокалиемии.

При одновременном применении с соталолом повышается риск развития аритмии.

Рамиприл/гидрохлоротиазид

Хотя уровень калия в сыворотке крови при клинических исследованиях ингибиторов АПФ обычно оставался в пределах нормы, у некоторых пациентов все же развивалась гиперкалиемия.

Риск гиперкалиемии связывают с рядом факторов, к числу которых относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), а также калийсодержащих пищевых добавок или солезаменителей. Использование калийсодержащих пищевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солезаменителей может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Во время приема рамиприла на фоне калийвыводящих диуретиков, гипокалиемия, вызванная их приемом, может быть ослаблена.

При одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается уровень лития в сыворотке крови и развиваются токсические эффекты. Применение тиазидных диуретиков может повышать риск литиевой интоксикации и усиливать литиевую интоксикацию, если она уже вызвана одновременным приемом ингибиторов АПФ. Использовать рамиприл одновременно с литием не рекомендуется, но в тех случаях, когда такое сочетание необходимо, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови.

Прием ингибиторов АПФ и тиазидов одновременно с триметопримом повышает риск развития гиперкалиемии.

Возможно гидрохлоротиазид ослабляет гипогликемический эффект пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфомочевины и бигуанидины, такие как метформин) и инсулина, в то время как рамиприл потенцирует его.

При одновременном применении с натрия хлоридом отмечается ослабление антигипертензивного эффекта фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое воздействие салицилатов на ЦНС, применяемых в высоких дозах (>3 г/).

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.

Русское название

Гидрохлоротиазид + Рамиприл

Латинское название веществ Гидрохлоротиазид + Рамиприл

Hydrochlorothiazidum + Ramiprilum (род. Hydrochlorothiazidi + Ramiprili)

Фармакологическая группа веществ Гидрохлоротиазид + Рамиприл

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика веществ Гидрохлоротиазид + Рамиприл

Комбинированное гипотензивное ЛС , в состав которого входят ингибитор АПФ (рамиприл) и диуретик (гидрохлоротиазид).

Фармакология

Фармакодинамика

Является комбинацией ингибитора АПФ — рамиприла и тиазидного диуретика — гидрохлоротиазида. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяются в монотерапии или одновременно в качестве гипотензивных средств. Их комбинация обладает аддитивным антигипертензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из этих ЛС в отдельности.

Рамиприл

Рамиприл и в значительно большей степени образующийся под действием печеночных трансаминаз активный метаболит рамиприла — рамиприлат — являются длительнодействующими ингибиторами АПФ . В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и распад брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД . Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обусловливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и увеличения синтеза ПГ , стимулирующих образование оксида азота в эндотелиоцитах. Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания калия. При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Предполагается, что развитие некоторых нежелательных явлений (в частности сухого кашля) также связано с повышением активности брадикинина. У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла вызывает снижение АД в положении лежа и стоя без компенсаторного увеличения ЧСС . Прием рамиприла приводит к значительному уменьшению ОПСС , как правило, не вызывая изменений почечного кровотока и СКФ.

Рамиприл значительно снижает ОПСС , практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и СКФ. Антигипертензивное действие начинает развиваться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы этого ЛС , достигая наибольшего значения через 3-9 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 нед регулярного приема рамиприла и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома отмены).

Рамиприл увеличивает чувствительность тканей к инсулину и благоприятно влияет на углеводный обмен и липидный профиль, увеличивает концентрацию фибриногена, снижает агрегацию тромбоцитов, стимулирует синтез тканевого активатора профибринолизина (плазминогена), способствуя тромболизису.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, нарушает реабсорбцию ионов натрия, хлора, калия, магния в дистальном отделе нефрона, задерживает выведение кальция, мочевой кислоты. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды). Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция.

Антигипертензивное действие развивается за счет уменьшения ОЦК , изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния сосудосуживающих аминов (адреналин, норадреналин) и усиления депрессорного влияния на ганглии. Не оказывает влияние на нормальное АД .

Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 3-4 нед .

Фармакокинетика

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%), одновременный прием пищи не влияет на степень всасывания, но замедляет абсорбцию.

В печени рамиприл метаболизируется с образованием активного метаболита рамиприлата (в 6 раз активнее ингибирует АПФ , чем рамиприл) и неактивного дикетопиперазина, которые затем глюкуронизируются. Все образуемые метаболиты, за исключением рамиприлата, фармакологической активности не имеют. Т 1/2 рамиприла составляет »1 ч.

После приема рамиприла внутрь C max рамиприла и рамиприлата в плазме достигаются через 1 и 2-4 ч соответственно.

Биодоступность для рамиприла после приема внутрь 2,5-5 мг — 15-28%; для рамиприлата — 45%. После ежедневного приема 5 мг/сут C ss рамиприлата в плазме крови достигается к 4-му дню. Т 1/2 для рамиприла — 5,1 ч; в фазе распределения и элиминации падение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с Т 1/2 — 3 ч, затем следует переходная фаза с Т 1/2 — 15 ч и длительная конечная фаза с очень низкими концентрациями рамиприлата в плазме крови и Т 1/2 — 4-5 дней.

Т 1/2 увеличивается при хронической почечной недостаточности. V d рамиприла — 90 л, рамиприлата — 500 л.

Связь с белками плазмы крови для рамиприла — 73%, рамиприлата — 56%. Выводится почками — 60%, через кишечник — 40% (преимущественно в виде метаболитов). При нарушении функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина. Прием рамиприла в высоких дозах (10 мг) у пациентов с нарушением функции печени приводит к замедлению превращения рамиприла в активный рамиприлат, а также к замедлению выведения рамиприлата.

У пациентов с артериальной гипертензией после 2 нед лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимое накопление рамиприла и рамиприлата. У пациентов с сердечной недостаточностью после 2 нед лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5-1,8-кратное увеличение концентрации в плазме и AUC рамиприлата.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляет »70%. Связь с белками плазмы крови — 60-80%.

При приеме внутрь 12,5 мг гидрохлоротиазида С max в плазме достигается через 1,5-4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь 25 мг гидрохлоротиазида С max в плазме достигается через 2-5 ч и составляет 142 нг/мл.

В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.

Проникает через ГПБ и в грудное молоко. Т 1/2 — 5-6 ч.

Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени.

Гидрохлоротиазид выводится практически полностью (>95%) почками в неизменном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч.

Выводится почками: 95% в неизмененном виде и около 4% в виде гидролизата-2-амино-4-хлоро-m-бензолдисульфонамида (уменьшается при щелочной моче) — путем КФ и активной канальцевой секреции в проксимальном отделе нефрона.

Применение веществ Гидрохлоротиазид + Рамиприл

Артериальная гипертензия (при показаниях к применению комбинированной гипотензивной терапии).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ , гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сульфонамида; ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе; тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин на 1,73 м 2) или гемодиализ; гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки); клинически значимые нарушения водно-электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечении комбинацией гидрохлоротиазид + рамиприл); тяжелые нарушения функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинического опыта применения; известно, что при этих состояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому); анурия (в связи с наличием в составе комбинации гидрохлоротиазида); гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в т.ч. тяжелых анафилактоидных реакций), и аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в т.ч. тяжелых анафилактоидных реакций); тяжелая артериальная гипотензия; одновременное применение с ЛС , содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <60 мл/мин); одновременный прием с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения этой комбинации у детей).

Ограничения к применению

Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и ЛС , содержащих алискирен, или АРА II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск резкого снижения АД , развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек) (см. «Меры предосторожности»).

Состояния, сопровождающихся повышенной активностью РААС , при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (см. «Меры предосторожности»): тяжелая и особенно злокачественная артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие ЛС с антигипертензивным действием (см. «Меры предосторожности»); гемодинамически значимое нарушение оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана), гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; реноваскулярные заболевания, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (требуется тщательный контроль концентрации креатинина в крови (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»); предшествующее лечение диуретиками; нарушение водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и/или поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения (при неадекватном восполнении потерь жидкости и натрия).

Состояние после трансплантации почки (требуется тщательный мониторинг почечной функции, особенно в начале лечения).

Нарушение функции печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, см. «Побочные действия», «Меры предосторожности»).

Системные заболевания соединительной ткани, такие как красная системная волчанка или склеродермия (повышается риск нарушения иммунных реакций, риск снижения числа лейкоцитов в периферической крови).

Угнетение костномозгового кроветворения, сопутствующая терапия кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероиды), иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом (повышается риск лейкоцитопении в периферической крови, см. «Побочные действия», «Взаимодействие», «Меры предосторожности»).

Сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии, а в случае применения гипогликемических препаратов — инсулина, гипогликемических средств для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) — риск развития гипогликемических реакций в связи с наличием в составе комбинации рамиприла и риск повышения концентрации глюкозы в крови в связи с наличием в составе комбинации гидрохлоротиазида) (см. «Побочные действия», «Взаимодействие»).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) (риск более выраженного антигипертензивного действия, незначительный опыт применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, требуется более регулярный контроль функции почек).

Применение при беременности и кормлении грудью

Комбинацию гидрохлоротиазид + рамиприл нельзя применять во время беременности. Поэтому перед началом ее приема у женщин детородного возраста следует исключить беременность, а во время лечения они должны использовать надежные методы контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения этой комбинацией следует как можно скорее прекратить ее прием и перевести пациентку на прием других ЛС , при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Из-за риска неблагоприятного воздействия рамиприла и гидрохлоротиазида на плод рекомендуется избегать зачатия женщинам, которых невозможно перевести на другое лечение артериальной гипертензии (без ингибиторов АПФ и диуретиков).

Неизвестно, может ли комбинация гидрохлоротиазид + рамиприл в I триместре беременности оказать негативное влияние на развитие плода. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности ассоциируется с нарушениями, которые могут возникать у плода и новорожденного, включая снижение АД , гипоплазию костей черепа, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также сообщалось о развитии олигогидрамниона, по-видимому, вследствие ухудшения функции почек плода; олигогидрамнион в таких случаях сопровождался развитием контрактур конечностей плода, черепно-лицевых деформаций и гипоплазии легких. Были также зарегистрированы преждевременные роды, задержка внутриутробного развития и незаращения боталлова (артериального) протока, хотя неизвестно, обусловлены ли эти явления воздействием ингибиторов АПФ .

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за новорожденными, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ , для выявления снижения АД , олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих ЛС . У таких новорожденных имеется риск развития олигурии и неврологических расстройств из-за возможного снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД , вызываемого ингибиторами АПФ .

Предполагается, что при применении гидрохлоротиазида во II триместре беременности возможно развитие тромбоцитопении у новорожденных.

Так как рамиприл и гидрохлоротиазид выделяются с грудным молоком, то при необходимости применения этой комбинации в период лактации, следует прекратить кормление ребенка грудью.

Побочные действия веществ Гидрохлоротиазид + Рамиприл

Так как комбинация гидрохлоротиазид + рамиприл является гипотензивным средством, то многие нежелательные реакции при его применении являются вторичными по отношению к снижающему АД действию, которое приводит к рефлекторной активации симпатической нервной системы или гипоперфузии различных органов. Другие неблагоприятные эффекты, такие как влияние на водно-электролитный баланс, некоторые анафилактоидные реакции или воспалительные реакции на слизистых оболочках, являются следствием ингибирования АПФ или других фармакологических эффектов рамиприла или гидрохлоротиазида.

Ниже перечисляются нежелательные эффекты, возникновение которых возможно при применении комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, других ингибиторов АПФ или других диуретиков, подобных гидрохлоротиазиду, которые даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения в соответствии с классификацией ВОЗ : очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения нежелательного эффекта не представляется возможным).

Со стороны сердца: нечасто — ишемия миокарда, включая развитие стенокардии, тахикардия, нарушение сердечного ритма, ощущение сердцебиения, периферические отеки; частота неизвестна — инфаркт миокарда.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, уменьшение числа лейкоцитов в периферической крови, снижение Hb, гемолитическая анемия, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови; частота неизвестна — нарушение костномозгового кроветворения, включая агранулоцитоз, панцитопению, эозинофилию, гемоконцентрация вследствие уменьшения содержания жидкости в организме и в т.ч. в периферической крови.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение (ощущение легкости в голове); нечасто — вертиго, парестезия, тремор, нарушения равновесия, ощущение жжения кожных покровов, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), агевзия (потеря вкусовых ощущений); частота неизвестна — ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, паросмия (нарушения обоняния, включая субъективное ощущение какого-либо запаха при его объективном отсутствии).

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения, включая расплывчатость видимого изображения; конъюнктивит; частота неизвестна — ксантопсия, уменьшение выделения слезной жидкости (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — звон в ушах; частота неизвестна — снижение слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — сухой кашель, бронхит; нечасто — синусит, одышка, заложенность носа; частота неизвестна — бронхоспазм, включая усиление симптомов бронхиальной астмы, аллергический альвеолит (пневмонит), некардиогенный отек легких (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — воспаление слизистой оболочки ЖКТ , нарушение пищеварения, чувство дискомфорта в области живота, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида); очень редко — рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боли в эпигастрии, сухость слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна — панкреатит (в исключительных случаях при приеме ингибиторов АПФ наблюдался панкреатит с летальным исходом), повышение активности панкреатических ферментов в крови, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение количества выделяемой мочи, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови (даже незначительное повышение концентрации креатинина при одностороннем стенозе почечной артерии может указывать на нарушение почечной функции); частота неизвестна — увеличение ранее существовавшей протеинурии, интерстициальный нефрит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек (в исключительных случаях обструкция дыхательных путей может приводить к смертельному исходу), псориазоподобный дерматит, повышенное потоотделение, кожная сыпь, в частности макулопапулезная, кожный зуд, облысение; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, усиление симптомов течения псориаза, эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — миалгия; частота неизвестна — артралгия, спастические мышечные сокращения, мышечная слабость, мышечная ригидность, тетания (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, усиление симптомов подагры, увеличение концентраций Хс и триглицеридов в крови (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида); нечасто — анорексия, снижение аппетита, снижение содержания калия в крови, жажда (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида); редко — повышение содержания калия в крови (вследствие присутствия в составе комбинации рамиприла); частота неизвестна — снижение содержания натрия в крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида).

Со стороны сосудов: нечасто — чрезмерное снижение АД , ортостатическая гипотензия, обморок, приливы крови к коже лица; частота неизвестна — тромбоз при выраженной потере жидкости, стеноз сосудов, появление или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих поражений, синдром Рейно, васкулит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, астения; нечасто — боли в грудной клетке, повышение температуры тела.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ возможно усиление тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яд насекомых) или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение титра антинуклеарных антител.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях со смертельным исходом), увеличение активности печеночных трансаминаз и концентрации конъюгированного билирубина в крови, калькулезный холецистит (вследствие присутствия в составе комбинации гидрохлоротиазида); частота неизвестна — острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — преходящая эректильная дисфункция; частота неизвестна — снижение либидо, гинекомастия.

Со стороны психики: нечасто — депрессивное настроение, апатия, тревога, нервозность, нарушение сна, включая сонливость; частота неизвестна — спутанность сознания, беспокойство, нарушение внимания (проблемы с концентрацией внимания).

Взаимодействие

Противопоказанные комбинации

Экстракорпоральные виды лечения, такие как гемодиализ или гемофильтрация с определенными высокопроточными мембранами (полиакрилонитриловые мембраны) и аферез ЛПНП с декстрана сульфатом. Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и ЛС , содержащих алискирен. Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и ЛС , содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <60 мл/мин) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов (см. «Противопоказания», «Ограничения к применению», «Меры предосторожности»).

Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и АРА II. Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. «Противопоказания», «Ограничения к применению», «Меры предосторожности»).

С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например спиронолактон, эплеренон, амилорид, триамтерен), другими ЛС , способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин, триметоприм и сульфаметоксазол, входящие в состав ко-тримоксазола (комбинированное антибактериальное средство, содержащее сульфаметоксазол и триметоприм). Возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, иногда значительно выраженное (при одновременном применении требуется тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови).

Комбинации, при применении которых следует соблюдать осторожность

С гипотензивными и другими ЛС , обладающими антигипертензивным действием (нитраты, трициклические антидепрессанты). Возможно потенцирование антигипертензивного действия.

Со средствами для общей анестезии, барбитуратами, этанолом. Возможно развитие ортостатической гипотензии. Рамиприл может приводить к увеличению симптомов вазодилатации и за счет этого потенцировать этот эффект этанола.

С диуретиками. Возможно чрезмерное снижение АД в начале лечения (см. «Меры предосторожности»).

С вазопрессорными адреномиметиками (эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин). Уменьшение антигипертензивного действия комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл. Рекомендуется тщательно контролировать АД . Кроме того, вазопрессорное действие адреномиметиков может быть ослаблено гидрохлоротиазидом.

С аллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероиды), прокаинамидом, цитостатиками и другими средствами, которые могут изменять картину периферической крови. Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови (см. «Побочные действия», «Меры предосторожности»).

С солями лития . Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению сывороточных концентраций лития и увеличению его токсичности. Поэтому необходимо контролировать сывороточные концентрации лития.

С гипогликемическими ЛС (инсулин, гипогликемические ЛС для приема внутрь (производные сульфонилмочевины). Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Этот эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие гипогликемических средств. Поэтому на начальном этапе одновременного назначения гипогликемических средств и комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл особенно требуется регулярный контроль концентрации глюкозы в крови.

С вилдаглиптином, другими глиптинами и эстрамустином. Увеличение частоты развития ангионевротического отека.

С ингибиторами mTOR (mammalion Target of Rараmуcin — мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например темсиролимусом. У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR, наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сутки). Возможно ослабление действия комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, повышение риска нарушения функции почек и увеличения содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется строгий контроль сывороточных концентраций креатинина и калия.

С гепарином. Возможное повышение содержания калия в сыворотке крови.

С кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероиды), карбеноксолоном, ЛС , содержащими большое количество корня солодки, слабительными (при длительном применении) и другими калийуретическими средствами. Возрастает риск развития гипокалиемии.

С сердечными гликозидами, ЛС , способными удлинять интервал QT , антиаритмиками. Потенциальная возможность развития гипокалиемии или гипомагниемии (из-за содержания в составе комбинации гидрохлоротиазида), что может привести к потенцированию проаритмогенного действия этих ЛС или уменьшению антиаритмического действия антиаритмиков.

С метилдопа. Возможен гемолиз.

С солями кальция и ЛС , повышающими содержание кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови, требуется тщательный мониторинг содержания кальция в сыворотке крови.

С витамином D. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение содержания кальция в сыворотке крови (вследствие замедления выведения кальция почками), требуется тщательный контроль содержания кальция в сыворотке крови.

С карбамазепином. Риск развития гипонатриемии вследствие потенцирующего эффекта гидрохлоротиазида.

С пенициллином. Гидрохлоротиазид выводится дистальными почечными канальцами и поэтому уменьшает выведение пенициллина.

С хинидином. Гидрохлоротиазид уменьшает выведение хинидина.

Принимаемые внутрь ионообменные смолы, такие как колестирамин и колестипол. Уменьшается абсорбция гидрохлоротиазида.

С курареподобными миорелаксантами. Возможное усиление и пролонгирование миорелаксирующего действия.

С натрия хлоридом. При большом количестве натрия хлорида, поступающего с пищей, возможно ослабление антигипертензивного действия комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл.

С десенсибилизирующей терапией. Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых увеличивается при ингибировании АПФ . Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.

С варфарином, аценокумаролом. При их одновременном назначении с рамиприлом не наблюдается влияние на антикоагулянтное действие этих ЛС .

Влияние на данные лабораторных исследований

Исследование функции паращитовидных желез. Гидрохлоротиазид стимулирует почечную реабсорбцию кальция и может вызывать гиперкальциемию. Это необходимо учитывать при проведении тестов с целью оценки функции паращитовидных желез (см. «Меры предосторожности»).

Передозировка

Симптомы. При передозировке возможно развитие стойкого увеличения количества выделяемой мочи, симптомов чрезмерной периферической вазодилатации (с выраженным снижением АД , развитием шока), брадикардии, нарушений водно-электролитного баланса, почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, угнетения сознания вплоть до развития комы, церебральных судорог, парезов и паралитической кишечной непроходимости.

У пациентов с нарушением оттока мочи (например при гиперплазии предстательной железы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи с перерастяжением мочевого пузыря.

Лечение. При возможности в течение первых 30 мин следует провести промывание желудка, дать принять адсорбенты, натрия сульфат. В случае развития стойкого снижения АД в дополнение к терапии, направленной на восполнение ОЦК и электролитов, показано введение агонистов альфа 1 -адренергических рецепторов (норэпинефрин (норадреналин), допамин). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться постановка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо контролировать сывороточные концентрации креатинина и электролитов.

Отсутствует опыт, касающийся эффективности форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускорения выведения рамиприла и рамиприлата. Гидрохлоротиазид может выводиться с помощью гемодиализа. Если все же предполагается провести гемодиализ или гемофильтрацию, следует принимать во внимание опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран и не использовать их (см. «Меры предосторожности»).

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности веществ Гидрохлоротиазид + Рамиприл

Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл с ЛС , содержащими алискирен, или с АРА II, приводящее к двойной блокаде РААС , не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения АД , развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек. Одновременное применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл с ЛС , содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью с Cl креатинина <60 мл/мин противопоказано (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

Одновременное применение с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией противопоказано (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

Ангионевротический отек

При лечении ингибиторами АПФ , в основном после приема первой дозы, наблюдались случаи ангионевротического отека. При развитии ангионевротического отека во время терапии ингибитором АПФ требуется немедленное прекращение его применения. Ангионевротический отек с вовлечением гортани может привести к летальному исходу. В случае отека лица, конечностей, губ, языка или голосовых складок и особенно развития стридорозного дыхания следует прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и незамедлительно начать лечение, направленное на купирование ангионевротического отека. В случаях, когда отек локализуется на лице и губах, это состояние обычно разрешается без лечения, тем не менее для снятия симптомов могут применяться антигистаминные средства. При распространении отека на язык, голосовые связки или глотку возможна обструкция дыхательных путей, в таких случаях необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение (в т.ч. немедленное п/к или медленное в/в введение эпинефрина (адреналина) под контролем ЭКГ и АД). Рекомендуется госпитализация не менее чем в течение 12-24 ч и выписка из стационара только после полного купирования симптомов ангионевротического отека.

Ангионевротический отек тонкого кишечника

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ , сообщалось о развитии ангионевротического отека тонкого кишечника, который проявлялся болями в животе (с тошнотой или рвотой или без них), при этом в некоторых случаях одновременно наблюдался ангионевротический отек лица. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной полости, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы ангионевротического отека кишечника проходили после прекращения применения ингибитора АПФ .

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид является производным сульфонамида. Сульфонамид и производные сульфонамида могут вызывать реакции идиосинкразии, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы, симптомами которых являются острое снижение остроты зрения или боли в глазах. Они обычно возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Необходимо как можно быстрее прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл. Может потребоваться срочное медицинское или хирургическое лечение в случае, если ВГД остается неконтролируемым. Факторами риска для развития острой миопии или вторичной закрытоугольной глаукомы являются анамнестические указания на аллергию к производным сульфонамида или пенициллинам.

Кашель

При приеме комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл возможно возникновение сухого кашля, обычно исчезающего после отмены этого средства. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Анафилактоидные реакции на ингибиторы АПФ

При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (например полиакрилнитриловые мембраны) (см. также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и такого типа мембран, например для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно применение других типов мембран или исключение приема ингибиторов АПФ . Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого очередного афереза. Антигистаминные ЛС неэффективны для снятия этих реакций. Получены отдельные сообщения о пациентах с продолжительными угрожающими жизни анафилактоидными реакциями, возникающими во время десенсибилизирующего лечения, например ядом пчел, ос. У некоторых пациентов этих реакций удавалось избегать при предварительной временной отмене ингибиторов АПФ на срок, продолжительностью не менее 24 ч.

Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду не зависят от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы.

Артериальная гипотензия

После применения рамиприла, обычно после первой или второй дозы либо после увеличения дозы, возможно развитие артериальной гипотензии, которое наиболее вероятно у пациентов, у которых ОЦК был снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей, диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения.

Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались перед началом применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл (однако у пациентов с сердечной недостаточностью восполнение ОЦК следует проводить с большой осторожностью, т.к. имеется опасность декомпенсации из-за чрезмерной нагрузки объемом).

Транзиторное чрезмерное снижение АД не является противопоказанием для продолжения терапии после стабилизации АД . В случае повторного чрезмерного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить комбинацию гидрохлоротиазид + рамиприл.

Пациенты с активацией РААС

При состояниях, при которых имеет место активация РААС и/или функция почек зависит от ее активности (см. «Ограничения к применению»), при ингибировании АПФ имеется повышенный риск выраженного снижения АД и нарушения функции почек. Поэтому в таких случаях в начале лечения или увеличения первоначально применяемой дозы требуется контроль АД до того времени, когда больше не ожидается дальнейшее снижение АД .

У пациентов с тяжелой ХСН (в т.ч. сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызвать чрезмерное снижение АД и сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией с острой почечной недостаточностью вплоть до летального исхода. У таких пациентов начало лечения комбинацией гидрохлоротиазид + рамиприл или его продолжение должно проводиться только после принятия мер против резкого снижения АД и ухудшения функции почек.

Пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет особую опасность

Особую опасность чрезмерное снижение АД представляет для пациентов с ИБС или выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, т.к. в этом случае возможно развитие инфаркта миокарда или инсульта (см. «Ограничения к применению»). Такие больные подлежат строгому наблюдению в начале лечения и при увеличении дозы комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл.

Пациенты с дегидратацией

Всех пациентов следует предупреждать о том, что дегидратация вследствие усиленного потоотделения (в т.ч. и при жаркой погоде или физической нагрузке), рвоты, диареи может приводить к чрезмерному снижению АД , и в этих случаях вопрос о применяемых дозах рамиприла и гидрохлоротиазида должен решаться врачом.

Прием алкоголя во время лечения

Во время лечения комбинацией гидрохлоротиазид + рамиприл не рекомендуется употреблять алкоголь (см. «Взаимодействие»).

В случае чрезмерного снижения АД необходимо уложить пациента в горизонтальное положение с приподнятыми ногами, а при необходимости — начать в/в инфузию 0,9% натрия хлорида для восполнения ОЦК .

Хирургия и общая анестезия

Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологические) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ . Если во время общей анестезии развивается артериальная гипотензия, ее можно корректировать путем восполнения ОЦК .

Тиазиды могут усилить эффекты тубокуранина.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС . Поэтому комбинация гидрохлоротиазид + рамиприл не является средством выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма.

Гематологический контроль

При приеме комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл рекомендуется контроль числа лейкоцитов для выявления возможной лейкопении. Регулярный контроль рекомендуется проводить в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) или получающих другие ЛС , способные изменять картину периферической крови (см. «Побочные действия», «Взаимодействие»).

При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например лихорадка, увеличение лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых) необходим также контроль тромбоцитов в периферической крови.

Контроль функции печени

Необходимо провести полное обследование функции печени и другие исследования при выявлении у пациентов симптомов, указывающих на ее возможное нарушение: гриппоподобные симптомы, возникающие в первые недели или месяцы лечения (такие как лихорадка, недомогание, мышечные боли, кожная сыпь или аденопатия, указывающие на реакции повышенной чувствительности), боли в животе, тошнота или рвота, потеря аппетита, желтуха, кожный зуд или другие необъяснимые симптомы. В случае подтверждения нарушения функции печени следует прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и при необходимости назначить соответствующее лечение. У пациентов с нарушением печеночной функции или прогрессирующими заболеваниями печени применение тиазидных диуретиков требует осторожности, т.к. у таких пациентов даже минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому.

Контролируемые клинические исследования с участием пациентов с циррозом и/или дисфункцией печени отсутствуют. С особой осторожностью следует применять комбинацию гидрохлоротиазид + рамиприл у пациентов с уже существующими нарушениями печени, которым до начала применения препарата следует определить состояние функции печени и строго ее контролировать во время лечения.

Контроль функции почек

Вследствие подавления активности РААС у предрасположенных пациентов возможно ухудшение почечной функции, риск которого увеличивается при одновременном применении диуретиков.

Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, особенно в первые недели лечения и у следующих групп пациентов: с сердечной недостаточностью; реноваскулярными заболеваниями, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (у таких пациентов даже незначительное повышение сывороточных концентраций креатинина может быть проявлением одностороннего снижения почечной функции); нарушениями функции почек; пациентов после трансплантации почки.

У пациентов с нарушением функции почек требуется особая осторожность при применении комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, и в этих случаях применяют меньшие дозы этого средства.

Гидрохлоротиазид может способствовать развитию или усиливать азотемию. Кумулятивные эффекты комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл возможны у пациентов с нарушением почечной функции. Если усиливающиеся азотемия и олигурия развиваются во время лечения тяжелого прогрессирующего заболевания почек, диуретическую терапию необходимо прекратить.

Недостаточный опыт накоплен в отношении применения комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе.

Контроль лабораторных показателей

При терапии комбинацией гидрохлоротиазид + рамиприл необходим контроль содержания натрия, калия, кальция, мочевой кислоты в сыворотке крови и глюкозы в крови. Пациентам с нарушениями функции почек, нарушениями водно-электролитного баланса требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Другие предосторожности

Тиазидные диуретики могут снижать концентрацию в крови связанного с белком йода, не вызывая признаков дисфункции щитовидной железы.

Тиазидные диуретики могут вызвать временное и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде чем проводить анализы функции паращитовидных желез, следует отменить тиазидные диуретики.

К факторам риска развития гиперкалиемии относится почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для лечения гипокалиемии или других ЛС , способных повышать содержание калия в сыворотке (см. «Взаимодействие»). Следует предупреждать пациентов не применять заменители соли, содержащие калий, без предварительной консультации с врачом.

Необходимо учитывать, что при применении гидрохлоротиазида возможен положительный результат при проведении допинг-контроля.

В случае возникновения синкопального состояния — прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл и сообщить об этом врачу.

Влияние на вождение автотранспорта, управление механизмами или занятия другими потенциально опасными видами деятельности. Некоторые нежелательные эффекты комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл (некоторые симптомы снижения АД , такие как головокружение, ощущение легкости в голове), а также нарушения со стороны органа зрения и другие могут нарушать способность пациентов к концентрации внимания и снижать психомоторные реакции, что предполагает риск в ситуациях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (например при управлении автотранспортом, работе с механизмами или занятиях другими потенциально опасными видами деятельности).

Русское название

Рамиприл + Гидрохлоротиазид

Латинское название веществ Рамиприл + Гидрохлоротиазид

Ramiprilum + Hydrochlorothiazidum (род. Ramiprili + Hydrochlorothiazidi)

Фармакологическая группа веществ Рамиприл + Гидрохлоротиазид

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика веществ Рамиприл + Гидрохлоротиазид

Фармакология

Фармакодинамика

Рамиприл

Гидрохлоротиазид

Фармакокинетика

Рамиприл

После приема рамиприла внутрь C max рамиприла и рамиприлата в плазме достигаются через 1 и 2-4 ч соответственно.

Т 1/2 увеличивается при хронической почечной недостаточности. V d рамиприла — 90 л, рамиприлата — 500 л.

Гидрохлоротиазид

Проникает через ГПБ и в грудное молоко. Т 1/2 — 5-6 ч.

Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени.

Применение веществ Рамиприл + Гидрохлоротиазид

Артериальная гипертензия (при показаниях к применению комбинированной гипотензивной терапии).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ , гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сульфонамида; ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе; тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин на 1,73 м 2) или гемодиализ; гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки); клинически значимые нарушения водно-электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечении комбинацией рамиприл + гидрохлоротиазид); тяжелые нарушения функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинического опыта применения; известно, что при этих состояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому); анурия (в связи с наличием в составе комбинации гидрохлоротиазида); гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в т.ч. тяжелых анафилактоидных реакций), и аферез ЛПНП с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности, в т.ч. тяжелых анафилактоидных реакций); тяжелая артериальная гипотензия; одновременное применение с ЛС , содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <60 мл/мин); одновременный прием с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности применения этой комбинации у детей).

Ограничения к применению

Одновременное применение комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид и ЛС , содержащих алискирен, или АРА II (при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск резкого снижения АД , развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек) (см. «Меры предосторожности»).

Нарушение функции печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид, см. «Побочные действия», «Меры предосторожности»).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) (риск более выраженного антигипертензивного действия, незначительный опыт применения комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид, требуется более регулярный контроль функции почек).

Применение при беременности и кормлении грудью

Комбинацию рамиприл + гидрохлоротиазид нельзя применять во время беременности. Поэтому перед началом ее приема у женщин детородного возраста следует исключить беременность, а во время лечения они должны использовать надежные методы контрацепции. В случае наступления беременности во время лечения этой комбинацией следует как можно скорее прекратить ее прием и перевести пациентку на прием других ЛС , при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Неизвестно, может ли комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид в I триместре беременности оказать негативное влияние на развитие плода. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности ассоциируется с нарушениями, которые могут возникать у плода и новорожденного, включая снижение АД , гипоплазию костей черепа, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также сообщалось о развитии олигогидрамниона, по-видимому, вследствие ухудшения функции почек плода; олигогидрамнион в таких случаях сопровождался развитием контрактур конечностей плода, черепно-лицевых деформаций и гипоплазии легких. Были также зарегистрированы преждевременные роды, задержка внутриутробного развития и незаращения боталлова (артериального) протока, хотя неизвестно, обусловлены ли эти явления воздействием ингибиторов АПФ .

Побочные действия веществ Рамиприл + Гидрохлоротиазид

Так как комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид является гипотензивным средством, то многие нежелательные реакции при его применении являются вторичными по отношению к снижающему АД действию, которое приводит к рефлекторной активации симпатической нервной системы или гипоперфузии различных органов. Другие неблагоприятные эффекты, такие как влияние на водно-электролитный баланс, некоторые анафилактоидные реакции или воспалительные реакции на слизистых оболочках, являются следствием ингибирования АПФ или других фармакологических эффектов рамиприла или гидрохлоротиазида.

Ниже перечисляются нежелательные эффекты, возникновение которых возможно при применении комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид, других ингибиторов АПФ или других диуретиков, подобных гидрохлоротиазиду, которые даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения в соответствии с классификацией ВОЗ : очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения нежелательного эффекта не представляется возможным).

Взаимодействие

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид и ЛС , содержащих алискирен. Одновременное применение комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид и ЛС , содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <60 мл/мин) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов (см. «Противопоказания», «Ограничения к применению», «Меры предосторожности»).

Одновременное применение комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид и АРА II. Одновременное применение комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид и АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. «Противопоказания», «Ограничения к применению», «Меры предосторожности»).

Комбинации, при применении которых следует соблюдать осторожность

С диуретиками. Возможно чрезмерное снижение АД в начале лечения (см. «Меры предосторожности»).

С вазопрессорными адреномиметиками (эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин). Уменьшение антигипертензивного действия комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид. Рекомендуется тщательно контролировать АД . Кроме того, вазопрессорное действие адреномиметиков может быть ослаблено гидрохлоротиазидом.

С гипогликемическими ЛС (инсулин, гипогликемические ЛС для приема внутрь (производные сульфонилмочевины). Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Этот эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие гипогликемических средств. Поэтому на начальном этапе одновременного назначения гипогликемических средств и комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид особенно требуется регулярный контроль концентрации глюкозы в крови.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота (>3 г/сутки). Возможно ослабление действия комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид, повышение риска нарушения функции почек и увеличения содержания калия в сыворотке крови. Рекомендуется строгий контроль сывороточных концентраций креатинина и калия.

С гепарином. Возможное повышение содержания калия в сыворотке крови.

С метилдопа. Возможен гемолиз.

С карбамазепином. Риск развития гипонатриемии вследствие потенцирующего эффекта гидрохлоротиазида.

С хинидином. Гидрохлоротиазид уменьшает выведение хинидина.

С курареподобными миорелаксантами. Возможное усиление и пролонгирование миорелаксирующего действия.

С натрия хлоридом. При большом количестве натрия хлорида, поступающего с пищей, возможно ослабление антигипертензивного действия комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид.

Влияние на данные лабораторных исследований

Передозировка

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности веществ Рамиприл + Гидрохлоротиазид

Одновременное применение комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид с ЛС , содержащими алискирен, или с АРА II, приводящее к двойной блокаде РААС , не рекомендуется в связи с риском чрезмерного снижения АД , развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек. Одновременное применение комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид с ЛС , содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью с Cl креатинина <60 мл/мин противопоказано (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

Ангионевротический отек

При лечении ингибиторами АПФ , в основном после приема первой дозы, наблюдались случаи ангионевротического отека. При развитии ангионевротического отека во время терапии ингибитором АПФ требуется немедленное прекращение его применения. Ангионевротический отек с вовлечением гортани может привести к летальному исходу. В случае отека лица, конечностей, губ, языка или голосовых складок и особенно развития стридорозного дыхания следует прекратить прием комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид и незамедлительно начать лечение, направленное на купирование ангионевротического отека. В случаях, когда отек локализуется на лице и губах, это состояние обычно разрешается без лечения, тем не менее для снятия симптомов могут применяться антигистаминные средства. При распространении отека на язык, голосовые связки или глотку возможна обструкция дыхательных путей, в таких случаях необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение (в т.ч. немедленное п/к или медленное в/в введение эпинефрина (адреналина) под контролем ЭКГ и АД). Рекомендуется госпитализация не менее чем в течение 12-24 ч и выписка из стационара только после полного купирования симптомов ангионевротического отека.

Ангионевротический отек тонкого кишечника

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид является производным сульфонамида. Сульфонамид и производные сульфонамида могут вызывать реакции идиосинкразии, приводящие к развитию преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукомы, симптомами которых являются острое снижение остроты зрения или боли в глазах. Они обычно возникают в течение от нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. Необходимо как можно быстрее прекратить прием комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид. Может потребоваться срочное медицинское или хирургическое лечение в случае, если ВГД остается неконтролируемым. Факторами риска для развития острой миопии или вторичной закрытоугольной глаукомы являются анамнестические указания на аллергию к производным сульфонамида или пенициллинам.

Кашель

При приеме комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид возможно возникновение сухого кашля, обычно исчезающего после отмены этого средства. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Анафилактоидные реакции на ингибиторы АПФ

При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока во время проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (например полиакрилнитриловые мембраны) (см. также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать совместного применения комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид и такого типа мембран, например для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно применение других типов мембран или исключение приема ингибиторов АПФ . Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого очередного афереза. Антигистаминные ЛС неэффективны для снятия этих реакций. Получены отдельные сообщения о пациентах с продолжительными угрожающими жизни анафилактоидными реакциями, возникающими во время десенсибилизирующего лечения, например ядом пчел, ос. У некоторых пациентов этих реакций удавалось избегать при предварительной временной отмене ингибиторов АПФ на срок, продолжительностью не менее 24 ч.

Артериальная гипотензия

Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались перед началом применения комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид (однако у пациентов с сердечной недостаточностью восполнение ОЦК следует проводить с большой осторожностью, т.к. имеется опасность декомпенсации из-за чрезмерной нагрузки объемом).

Пациенты с активацией РААС

У пациентов с тяжелой ХСН (в т.ч. сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызвать чрезмерное снижение АД и сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией с острой почечной недостаточностью вплоть до летального исхода. У таких пациентов начало лечения комбинацией рамиприл + гидрохлоротиазид или его продолжение должно проводиться только после принятия мер против резкого снижения АД и ухудшения функции почек.

Пациенты, для которых чрезмерное снижение АД представляет особую опасность

Особую опасность чрезмерное снижение АД представляет для пациентов с ИБС или выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, т.к. в этом случае возможно развитие инфаркта миокарда или инсульта (см. «Ограничения к применению»). Такие больные подлежат строгому наблюдению в начале лечения и при увеличении дозы комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид.

Пациенты с дегидратацией

Прием алкоголя во время лечения

Во время лечения комбинацией рамиприл + гидрохлоротиазид не рекомендуется употреблять алкоголь (см. «Взаимодействие»).

Хирургия и общая анестезия

Тиазиды могут усилить эффекты тубокуранина.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС . Поэтому комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид не является средством выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма.

Гематологический контроль

При приеме комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид рекомендуется контроль числа лейкоцитов для выявления возможной лейкопении. Регулярный контроль рекомендуется проводить в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, системными заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) или получающих другие ЛС , способные изменять картину периферической крови (см. «Побочные действия», «Взаимодействие»).

Контроль функции печени

Необходимо провести полное обследование функции печени и другие исследования при выявлении у пациентов симптомов, указывающих на ее возможное нарушение: гриппоподобные симптомы, возникающие в первые недели или месяцы лечения (такие как лихорадка, недомогание, мышечные боли, кожная сыпь или аденопатия, указывающие на реакции повышенной чувствительности), боли в животе, тошнота или рвота, потеря аппетита, желтуха, кожный зуд или другие необъяснимые симптомы. В случае подтверждения нарушения функции печени следует прекратить прием комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид и при необходимости назначить соответствующее лечение. У пациентов с нарушением печеночной функции или прогрессирующими заболеваниями печени применение тиазидных диуретиков требует осторожности, т.к. у таких пациентов даже минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому.

Контролируемые клинические исследования с участием пациентов с циррозом и/или дисфункцией печени отсутствуют. С особой осторожностью следует применять комбинацию рамиприл + гидрохлоротиазид у пациентов с уже существующими нарушениями печени, которым до начала применения препарата следует определить состояние функции печени и строго ее контролировать во время лечения.

Контроль функции почек

У пациентов с нарушением функции почек требуется особая осторожность при применении комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид, и в этих случаях применяют меньшие дозы этого средства.

Гидрохлоротиазид может способствовать развитию или усиливать азотемию. Кумулятивные эффекты комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид возможны у пациентов с нарушением почечной функции. Если усиливающиеся азотемия и олигурия развиваются во время лечения тяжелого прогрессирующего заболевания почек, диуретическую терапию необходимо прекратить.

Недостаточный опыт накоплен в отношении применения комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе.

Контроль лабораторных показателей

При терапии комбинацией рамиприл + гидрохлоротиазид необходим контроль содержания натрия, калия, кальция, мочевой кислоты в сыворотке крови и глюкозы в крови. Пациентам с нарушениями функции почек, нарушениями водно-электролитного баланса требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Другие предосторожности

В случае возникновения синкопального состояния — прекратить прием комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид и сообщить об этом врачу.

Влияние на вождение автотранспорта, управление механизмами или занятия другими потенциально опасными видами деятельности. Некоторые нежелательные эффекты комбинации рамиприл + гидрохлоротиазид (некоторые симптомы снижения АД , такие как головокружение, ощущение легкости в голове), а также нарушения со стороны органа зрения и другие могут нарушать способность пациентов к концентрации внимания и снижать психомоторные реакции, что предполагает риск в ситуациях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (например при управлении автотранспортом, работе с механизмами или занятиях другими потенциально опасными видами деятельности).

Клинико-фармакологическая группа: антигипертензивный препарат.
Форма выпуска, состав.
Таблетки белого или почти белого цвета, плоские, овальные, с насечкой на одной стороне и маркировкой "12.5".
В 1 таб.рамиприл 5 мг
гидрохлоротиазид 25 мг
Вспомогательные вещества: натрия карбонат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, крахмал кукурузный прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.
Фармакологическое действие.
Рамиприл.
Ингибитор АПФ, препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II без компенсаторного увеличения ЧСС. Снижает продукцию альдостерона, ОПСС, давление в легочных капиллярах, сопротивление в легочных сосудах, не изменяет скорость клубочковой фильтрации, усиливает коронарный кровоток. При длительном применении препарата уменьшается гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертензией, уменьшается частота аритмий при реперфузии миокарда; улучшается кровообращение ишеминизированного миокарда. Кардиопротекторное действие обусловлено влиянием на синтез простагландинов, индукцией образования оксида азота в эндотелиоцитах. Препарат снижает агрегацию тромбоцитов. Начало гипотензивного действия - через 1.5 ч после приема внутрь, максимальный эффект - через 5-9 ч, продолжительность действия - 24 ч. У препарата отсутствует синдром отмены.
Гидрохлортиазид.
Тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет уменьшения ОЦК, изменения реактивности сосудистой стенки, снижения прессорного влияния и усиления депрессорного влияния на ганглии. Практически не оказывает влияния на нормальное АД. Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.
Рамиприл и гидрохлоротиазид обладают аддитивным действием. Рамиприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика рамиприла и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном назначении.
Абсорбция рамиприла составляет в среднем 50-60%. Прием пищи не влияет на степень всасывания, но уменьшает его скорость, Тmах- 2-4 ч.
После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида составляет 60-80%. Cmax гидрохлоротиазида в крови достигается через 1-5 ч после приема внутрь. Связь рамиприла с белками плазмы крови составляет 73%, рамиприлата - 56%. Связывание с белками плазмы гидрохлоротиазида - 64%. Т1/2 для рамиприла - 5.1 ч; в фазе распределения и элиминации снижение концентрации рамиприлата в сыворотке крови происходит с T1/2 - 4-5 дней. Т1/2 увеличивается при почечной недостаточности. Vd рамиприла - 90 л, рамиприлата - 500 л. Метаболизм рамиприла происходит в основном в печени с образованием активного метаболита рамиприлата, который ингибирует АПФ в 6 раз активнее, чем рамиприл и неактивного метаболита дикетопиперазина, которые затем и глюкуронизируются. Препарат выводится преимущественно в виде метаболитов, почками - 60%, кишечником - 40%. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится через почки. T1/2 составляет 5 - 15 ч.
Дозировка.
Внутрь. дозу подбирают индивидуально. Обычная доза для взрослых - 1 таб. Рамазида Н 2.5 мг/12.5 мг в сутки. При необходимости может быть увеличена до 1 таб. Рамазида Н 5 мг/25 мг.
При нарушении функции почек легкой или умеренной степени (КК более 30 мл/мин, креатинин сыворотки приблизительно 3 мг/дл или 265 мкмоль/л) рекомендуется обычная доза препарата. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин препарат применять не рекомендуется.
Передозировка.
Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного равновесия, острая почечная недостаточность, ступор, сухость во рту, слабость, сонливость.
Лечение: больному придать горизонтальное положение с приподнятыми ногами, в легких случаях передозировки - промывание желудка, введение адсорбентов и натрия сульфата (желательно провести мероприятия в течение первых 30 мин после приема препарата). При снижении АД - в/в введение катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии - применение пейсмекера. Препарат не выводится при проведении гемодиализа.
Лекарственное взаимодействие.
Рамиприл.
Усиливает угнетающее действие этанола на ЦНС. Прием соли с пищей может снижать гипотензивный эффект рамиприла.
При одновременном использовании рамиприла и других средств, снижающих АД, (напр., диуретики, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики) приводит к усилению гипотензивного эффекта рамиприла.
Одновременное назначение рамиприла и препаратов калия или калийсберегающих диуретиков может стать причиной гиперкалиемии.
Вазопрессорные симпатомиметики (адреналин, норадреналин) могут снижать гипотензивный эффект рамиприла. В связи с этим при одновременном лечении следует тщательно контролировать уровень АД.
Одновременное назначение рамиприла и аллопуринола, иммунодепрессантов, кортикостероидов, прокаинамида, цитостатиков повышает вероятность изменений периферической картины крови.
Одновременное назначение рамиприла и препаратов лития ведет к снижению экскреции лития, необходимо контролировать концентрацию лития в сыворотке крови - риск возникновения токсических эффектов.
Ингибиторы АПФ могут усиливать эффект гипогликемических средств (например, инсулина или производных сульфонилмочевины), что в отдельных случаях может стать причиной гипогликемии. В связи с этим уровень сахара в крови должен тщательно контролироваться, особенно в начале совместного применения.
Одновременное использование рамиприла и нестероидных противовоспалительных препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты и индометацина) может ослаблять гипотензивный эффект рамиприла. Дополнительно одновременное использование может вызвать гиперкалиемию и повышать риск нарушения функции почек.
Одновременное использование гепарина и рамиприла может стать причиной гиперкалиемии.
Анафилактические и анафилактоидные реакции к яду жалящих насекомых (возможно и к другим аллергенам) более выражены во время лечения ингибиторами АПФ.
Гидрохлоротиазид.
При одновременном применении гликозидов наперстянки с тиазидными диуретиками увеличивается вероятность проявления токсических эффектов гликозидов (в т.ч. повышенная возбудимость желудочков) из-за вероятного развития гипокалиемии и гипомагниемии.
Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками (непрямые антикоагулянты, клофибрат, НПВС), усиливают диуретический эффект гидрохлоротиазида.
Гипотензивный эффект гидрохлоротиазида усиливают вазодилататоры, бета-адреноблокаторы, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол. Гидрохлоротиазид усиливает нейротоксичность салицилатов, ослабляет действие пероральных гипогликемических лекарственных средств, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических препаратов, усиливает кардиотоксическое и нейротоксическое действие препаратов лития, действие периферических миорелаксантов, уменьшает выведение хинидина. При одновременном приеме метилдопы возможно развитие гемолиза. Колестирамин уменьшает абсорбцию гидрохлоротиазида.
Гидрохлоротиазид уменьшает эффект пероральных контрацептивов.
Беременность и лактация.
Препарат противопоказан во время беременности и в период лактации.
Побочные действия.
Рамиприл.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, ортостатическая гипотензия, ортостатический коллапс, тахикардия, редко - аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда. Со стороны мочеполовой системы: развитие или усиление симптомов почечной недостаточности, протеинурия, уменьшение объема мочи, снижение либидо.
Со стороны ЦНС: ишемия головного мозга, инсульт, головокружение, головная боль, слабость, сонливость, парестезии, нервная возбудимость, беспокойство, тремор, мышечный спазм, нарушения настроения, при применении в высоких дозах - бессонница, тревожность, депрессия, спутанность сознания, обморок.
Со стороны органов чувств: вестибулярные нарушения, нарушения вкуса (например, металлический вкус), обоняния, слуха и зрения, шум в ушах.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, боль в эпигастральной области, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени с развитием печеночной недостаточности, сухость во рту, жажда, снижение аппетита, стоматит, глоссит.
Со стороны дыхательной системы: «сухой» кашель, бронхоспазм, одышка, ринорея, ринит, синусит, бронхит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, конъюнктивит, фотосенсибилизация; ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, глотки и/или гортани, эксфолиативный дерматит, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), пузырчатка, серозит, онихолиз, васкулит, миозит, миалгия, артралгия, артрит, эозинофилия.
Прочие: судороги, алопеция, гипертермия, повышенное потоотделение.
Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, повышение уровня азота мочевины, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, появление антинуклеарных антител.
Влияние на плод: нарушение функции плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.
Гидрохлортиазид.
Со стороны водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса: возможно развитие гипокалиемии и гипохлоремического алкалоза (сухость во рту, усиление жажды, нарушения ритма сердца, изменение настроения и психики, судороги или боли в мышцах, тошнота, рвота, слабость; при гипохлоремическом алкалозе возможно развитие печеночной энцефалопатии или печеночной комы), гипонатриемии (спутанность сознания, судороги, апатия, замедление процесса мышления, усталость, раздражительность), гипомагниемии (аритмии).
Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая и апластическая анемия, лейкоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, ортостатическая гипотензия, тахикардия.
Со стороны пищеварительной системы: холецистит, панкреатит, желтуха, диарея, сиаладенит, запор, анорексия, боли в эпигастрии.
Со стороны обмена веществ: гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, обострение подагры.
Аллергические реакции: кожная сыпь, пурпура, некротический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, респираторный дистресс (пневмонит, некардиогенный отек легкого), фотосенсибилизация; анафилактические реакции (вплоть до угрожающего жизни анафилактического шока).
Показания:
— артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).
Противопоказания.
Рамиприл:
— повышенная чувствительность к рамиприлу и любому другому ингредиенту препарата или другим ингибиторам АПФ;
— ангионевротический отек в анамнезе, в том числе и связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ;
— гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий;
— стеноз артерии единственной почки;
— состояние после трансплантации почек;
— гемодиализ;
— почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин.);
— гемодинамически значимый аортальный или митральный стеноз (риск чрезмерного снижения АД с последующим нарушением функции почек);
— гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
— первичный гиперальдостеронизм;
— беременность и период лактации;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильная стенокардия, тяжелые желудочковые нарушения ритма, хронической сердечной недостаточности IV стадии, декомпенсированное «легочное сердце», почечная и/или печеночная недостаточность, гиперкалиемия, гипонатриемия (в том числе на фоне диуретиков и диеты с ограничением потребления соли), состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в т.ч. диарея, рвота), системные заболевания соединительной ткани, сахарный диабет, угнетение костномозгового кровообращения, пожилой возраст.
Гидрохлоротиазид:
— повышенная чувствительность к препарату;
— подагра;
— сахарный диабет (тяжелые формы);
— хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20-30 мл/мин, анурия);
— рефрактерная гипокалиемия;
— гиперкальциемия;
— гипонатриемия;
— беременность (1 триместр);
— период лактации.
С осторожностью: гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, ишемическая болезнь сердца, цирроз печени, пожилой возраст.
Особые указания.
Рамиприл.

В начале лечения необходимо оценить почечную функцию. Необходимо тщательно контролировать функцию почек во время лечения рамиприлом особенно у пациентов с ослабленной функцией почек, с поражением почечных сосудов (например, клинически незначимым стенозом почечных артерий или гемодинамически значимым стенозом артерии единственной почки); сердечной недостаточностью.
Риск повышенной чувствительности и аллергоподобных (анафилактоидных) реакций повышается у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и проходящих процедуры гемодиализа с использованием диализных мембран AN69. Сходные реакции были выявлены при аферезе липопротеидов низкой плотности с помощью декстран сульфата, поэтому при лечении ингибиторами АПФ следует избегать использования данного метода.
Во время лечения рамиприлом у пациентов с нарушенной почечной функцией, особенно при одновременном лечении диуретиками, может повышаться уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови. В этом случае лечение следует продолжить меньшими дозами рамиприла или отменить препарат. У пациентов с нарушенной почечной функцией повышается риск возникновения гиперкалиемии.
У пациентов с нарушенной печеночной функцией вследствие снижения активности «печеночных» ферментов может быть замедлен метаболизм рамиприла и образование активного метаболита. В связи с этим лечение таких пациентов следует начинать только под строгим медицинским наблюдением.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении рамиприла пациентам, находящимся на малосолевой или бессолевой диете (повышенный риск развития артериальной гипотензии). У больных со сниженным объемом циркулирующей крови (в результате терапии диуретиками), при проведении диализа, при диарее и рвоте возможно развитие симптоматической гипотензии.
Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.
У пациентов, подвергающихся обширным хирургическим вмешательствам или получающим другие вызывающие артериальную гипотензию средства во время про ведения общей анестезии, рамиприл может вызвать блокаду образования ангиотензина II вследствие компенсаторного высвобождения ренина. Если врач связывает развитие артериальной гипотензии с упомянутым выше механизмом, артериальная гипотензия может быть скорректирована увеличением объема плазмы крови.
В редких случаях во время лечения ингибиторами АПФ наблюдаются агранулоцитоз, эритроцитопения, тромбоцитопения, гемоглобинемия или угнетение костного мозга. В начале и во время лечения необходимо контролировать количество белых клеток крови для выявления возможной нейтропении/агранулоцитоза. Более частый контроль рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью, с заболеваниями соединительной ткани (напр., системная красная волчанка или склеродермия) и у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, оказывающие влияние на кроветворение. Подсчет форменных элементов крови должен быть осуществлен также при возникновении клинических признаков нейтропении/агранулоцитоза и повышенной кровоточивости.
У пациентов с артериальной гипертензией при лечении рамиприлом редко отмечается повышение уровня калия в сыворотке крови. Риск гиперкалиемии повышается при хронической сердечной недостаточности, одновременном лечении калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен) и назначении препаратов калия.
При использовании ингибиторов АПФ во время десенсибилизирующей терапии к осиному или пчелиному яду могут возникнуть анафилактоидные реакции (напр., артериальная гипотензия, одышка, рвота, кожная сыпь), которые могут быть опасными для жизни. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть при укусах насекомых (напр., пчел или ос). При необходимости проведения десенсибилизирующего лечения пчелиным или осиным ядом необходимо отменить ингибиторы АПФ и продолжить лечение подходящими препаратами из других групп.
В период лечения Рамазидом Н необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно после начальной дозы ингибитора АПФ у больных принимающих диуретические лекарственные средства). Пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами до тех пор, пока не будет ясен ответ на лечение.
Гидрохлортиазид.
Для профилактики дефицита К+ и Mg2+ назначают калийсберегающие диуретики, соли К+ и Mg2+. Необходим регулярный контроль содержания в плазме калия, глюкозы, мочевой кислоты, липидов и креатинина.
При нарушениях функции почек.
Препарат противопоказан при почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин.).
При нарушениях функции печени.
С осторожностью применять при печеночной недостаточности.
Применение в пожилом возрасте.
С осторожностью применять препарат в пожилом возрасте.
Применение в детском возрасте.
Эффективность и безопасность применения препарата до 18 лет не установлены.
Условия и сроки хранения.
При температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности 3 года. Препарат не следует применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек.
Препарат отпускается по рецепту.