Депакин хроно таблетки 500 мг. Депакин хроно. Инструкция по применению и способ использования
Помимо этого, Депакин Хроно 300 мг содержит следующие дополнительные компоненты: гипромеллоза 4000 , натрия сахаринат , тальк , дисперсия полиакрилата 30% , этилцеллюлоза , макрогол 6000 , титана диоксид , гипромеллоза .
Депакин Хроно 500 мг, в свою очередь, имеет такие вспомогательные ингредиенты, как гипромеллоза 4000 , кремния диоксид коллоидный безводный , титана диоксид , натрия сахаринат , тальк , кремния диоксид коллоидный гидратированный , макрогол 6000 , этилцеллюлоза , гипромеллоза , полиакрилат 30% .
Форма выпуска
Таблетки в оболочке, без запаха или со слабым запахом. Форма продолговатая.
Фармакологическое действие
Противосудорожное средство при .
Фармакодинамика и фармакокинетика
Таблетки представляют собой противосудорожное средство, которое эффективно при различных формах эпилепсии .
Известно два механизма его действия:
- вальпроевая кислота влияет на ГАМК-ергическую систему . Она повышает концентрацию ГАМК в ЦНС и стимулирует ГАМК-ергическую передачу ;
- возможно влияние метаболитов вальпроата, остающихся в мозге. После выведения препарата повышается уровень ГАМК.
Биодоступность лекарства при пероральном применении составляет примерно 100%. Главным образом, объем распределения ограничивается кровью и внеклеточной жидкостью. Активное вещество проникает в головной мозг и цереброспинальную жидкость .
Время полувыведения – 15-17 часов. Минимальная концентрация препарата в сыворотке крови составляет 40–50 мг/л. Максимальная концентрация – 200 мг/л, при более высоком уровне необходимо уменьшить дозировку.
Устойчивая концентрация в плазме – через 3-4 дня применения. Прочные связи с белками плазмы, которые зависят от дозировки. Выводится в основном с мочой.
Показания к применению
Взрослым пациентам назначают данное средство для лечения:
- синдрома Леннокса-Гасто ;
- генерализованных и парциальных эпилептических припадков ;
- биполярных аффективных расстройств .
Детям дают Депакин Хроно для лечения:
- парциальных и генерализованных эпилептических приступов ;
- синдрома Леннокса-Гасто .
Противопоказания
Препарат нельзя применять при:
- повышенной чувствительности к компонентам данного лекарственного средства;
- хроническом гепатите ;
- печеночной порфирии ;
- массе тела меньше 17 кг;
- остром гепатите ;
- приеме Мефлохина и/или экстракта зверобоя ;
- детском возрасте до 6 лет.
Побочные действия
При приеме препарата возможны следующие побочные эффекты:
- рвота;
- синдром Стивенса-Джонсона ;
- снижение уровня фибриногена ;
- увеличение времени кровотечения;
- легкий рук;
- васкулит ;
- увеличение массы тела;
- обратимый синдром Фанкони ;
- полиморфная эритема ;
- тошнота;
- боль в желудке;
- умеренная гипераммониемия ;
- тромбоцитопения ;
- выпадение волос;
Симптомы, как правило, обратимы и проходят после отмены препарата.
Кроме того, в редких случаях возможны следующие побочные эффекты:
- обратимый ;
- токсический эпидермальный ;
- летаргия , которая в некоторых случаях приводит к транзиторной ;
- макроцитоз ;
- панцитопения ;
- нарушение работы почек;
- нарушения в работе печени;
- ступор;
- обратимая ;
- анемия ;
- лейкопения ;
- потеря слуха;
- нарушение регулярности менструального цикла;
- периферические отеки.
Инструкция по применению Депакин Хроно
Таблетки по 300 мг и 500 мг предназначены для перорального применения. Суточная дозировка разделяется на 1 или 2 приема. Один раз в день лекарство можно применять при хорошо контролируемой эпилепсии . Инструкция по применению Депакин Хроно рекомендует принимать таблетки во время еды.
Дозировка зависит от возраста и веса пациента, а также от его индивидуальной переносимости компонентов.
Взрослым и детям в возрасте от 6 лет (весом выше 17 кг) назначают, как правило, начальную дозу в 10-15 мг/кг, постепенно ее повышают до нужной. Средняя дозировка — 20-30 мг/кг в день. Если терапевтический эффект отсутствует, ее можно увеличить, однако при этом нужно тщательно наблюдать за состоянием пациента.
Таблетки желательно не крошить и не разжевывать. Если они применяются в качестве замены другим противоэпилептическим средствам, дозировки нужно вводить постепенно, средняя доза достигается, таким образом, в течение 2 недель. Прием отменяемого препарата также уменьшается поэтапно.
Если другие противоэпилептические средства до этого не принимались, дозировка Депакин Хроно повышается через каждые 2-3 дня до достижения оптимальной (это займет примерно неделю).
Другие противосудорожные средства на фоне Депакин Хроно также следует вводить поэтапно.
Передозировка
При острой передозировке возможна кома с гипотонией мышц , миозом , явлениями метаболического ацидоза , гипорефлексией и угнетением дыхания .
Кроме того, известны случаи повышения внутричерепного давления из-за отека головного мозга . Возможен и летальный исход.
В качестве лечения применяют промывание желудка, тщательно наблюдают за сердечно-сосудистой и дыхательной системами, поддерживаю эффективный . При серьезных ситуациях проводят диализ .
Взаимодействие
Строго противопоказаны комбинации с:
- Мефлохином ;
- Зверобоем .
С осторожностью следует принимать Депакин Хроно совместно с:
- Фелбаматом ;
- Фенитоином ;
- Карбапенемами ;
- Монобактамами ;
- Фенобарбиталами ;
- Примидоном ;
При сочетании с данными препаратами требуется строгий контроль врача.
Условия продажи
Депакин Хроно отпускается в аптеках строго по рецепту.
Условия хранения
Хранить препарат нужно в недоступном для детей, сухом месте. Желательно не доставать его из упаковки. Оптимальная температура – не выше 25°С.
Срок годности
Депакин Хроно хранится 3 года.
Отзывы о Депакин Хроно
Отзывы о Депакин Хроно, как правило, положительные. Пациенты принимают таблетки по 300 мг и 500 мг. Не зависимо от формы выпуска отмечается эффективность препарата. Однако практически любой форум имеет сообщения о появлении побочных эффектов при приеме данного средства. Это свидетельствует о том, что препарат следует принимать под строгим наблюдением врача, тщательно контролируя дозировки.
Цена Депакин Хроно
Цена Депакин Хроно 300 мг по 100 штук в упаковке – в среднем 1100 руб.
Цена Депакин Хроно 500 мг по 30 штук в упаковке – в среднем 620 руб.
- Интернет-аптеки России Россия
- Интернет-аптеки Украины Украина
- Интернет-аптеки Казахстана Казахстан
ЗдравСити
Депакин Хроносфера гранулы для внутр. прим. с пролонг высвобожд. 1г 30 шт. Sanofi-Winthrop Industrie
Депакин Хроносфера гранулы для внутр. прим. с пролонг высвобожд. 750мг 30 шт. Sanofi-Winthrop Industrie
Депакин Хроно таблетки п.п.о. пролонг действия 300мг 100 шт. Санофи Винтроп Индустрия
Инструкция по применению Депакин Хроно
Купить Депакин Хроно тб 500мг
Лекарственные формы
таблетки покрытые оболочкой пролонгированного действия 500мг
Производители
Санофи Винтроп Индустрия (Франция)
Группа
Противосудорожные средства - вальпроаты
Состав
Действующие вещества: вальпроат натрия - 199,8 мг, вальпроевая кислота - 87,0 мг.
Международное непатентованное название
Вальпроевая кислота
Синонимы
Ацедипрол, Вальпарин ХР, Депакин, Депакин Хроносфера, Депакин энтерик 300, Конвулекс, Конвульсофин, Энкорат
Фармакологическое действие
Фармакодинамика. Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное
миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую
активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм действия,
по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на
ГАМК-ергическую систему: повышение содержания гамма-аминомасляной
кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирование
ГАМК-ергической передачи. Фармакокинетика. Абсорбция. Биодоступность
вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.
При приеме таблеток в дозе 1000 мг/сутки минимальная плазменная
концентрация составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная
концентрация составляет 81,6±15,8 мкг/мл. Время достижения максимальной
концентрации составляет 6,58±2,23 часа. Равновесная концентрация
достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата. Средний
терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты
составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более
высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать
соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в
особенности дозозависимых, так как при концентрациях свыше 100 мг/л
ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.
При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы
препарата. Распределение. Объем распределения зависит от возраста и
обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у людей молодого
возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела. Связь с белками плазмы крови
(преимущественно с альбумином) высокая (90-95 %), дозозависимая и
насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и
печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается.
При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной
(терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться
до 8,5-20 %. При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты
(свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не
изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной
(не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной
мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от
соответствующей концентрации в сыворотке крови. Вальпроевая кислота
проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения
равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее
концентрация в грудном молоке составляет от 1 % до 10 % от ее
концентрации в сыворотке крови. Метаболизм. Метаболизм осуществляется в
печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега-1-
окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после
омега-окисления обладают гепатотоксическим действием. Вальпроевая
кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в
метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других
противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на
степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм
других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые
антикоагулянты. Выведение. Вальпроевая кислота преимущественно выводится
почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.
Менее 5 % вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.
Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией
составляет 12,7 мл/мин. Период полувыведения составляет 15-17 часов. При
комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими
микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты
увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения
зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими
противоэпилептическими препаратами. Значения периода полувыведения у
детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых. У
пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой
кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение периода
полувыведения до 30 часов. Гемодиализу подвергается только свободная
фракция вальпроевой кислоты в крови (10 %). Особенности фармакокинетики
при беременности. При увеличении объема распределения вальпроевой
кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный
клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе,
возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме
этого при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с
белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в
сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой
кислоты. По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой,
форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется
следующим: отсутствием времени задержки всасывания после приема;
продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью; меньшим значением
максимальной концентрации, (снижение максимальной концентрации примерно
на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после
приема; более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата
в плазме.
Показания к применению
У взрослых. Для лечения генерализованных эпилептических приступов:
клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоконические,
атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с
другими противоэпилептическими средствами). Для лечения парциальных
эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной
генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими
противоэпилептическими средствами). Для лечения и профилактики
биполярных аффективных расстройств. У детей. Для лечения
генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические,
тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром
Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэп
илептическими средствами). Для лечения парциальных эпилептических
приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее
(в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими
средствами).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к вальпроату, натрия, вальпроевой кислоте,
вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов
препарата; острый гепатит; хронический гепатит; тяжёлые заболевания
печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его
близких кровных родственников; тяжёлые поражения печени с летальным
исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных
родственников пациента; тяжелые нарушения функции печени или
поджелудочной железы; печеночная порфирия; комбинация с мефлохином;
комбинация со зверобоем продырявленным; детский возраст до 6 лет (риск
попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
Побочное действие
Врожденные, наследственные и генетические нарушения. Тератогенный риск.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Частые:
тромбоцитопения; редкие: панцитопения, анемия, лейкопения, нарушения
костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию клеток
красного кровяного ростка; агранулоцитоз. Сообщалось об изолированном
снижении содержания фибриногена в крови и удлинении протромбинового
времени, обычно не сопровождающихся клиническими проявлениями, особенно
при применении высоких доз (вальпроевая кислота оказывает ингибирующее
действие на вторую фазу агрегации тромбоцитов). Нарушения со стороны
нервной системы. Нечастые: атаксия; очень редкие: деменция, сочетающаяся
с атрофией головного мозга, обратимые в течение нескольких недель или
месяцев после отмены препарата. Несколько случаев развития ступора и
летаргии, иногда приводящие к преходящей коме/энцефалопатии. Они могут
быть изолированными или сочетаться с учащением частоты судорожных
припадков (несмотря на лечение), уменьшающейся при отмене препарата или
уменьшении его дозы. Эти случаи, главным образом, наблюдались во время
проведения комбинированной терапии (в частности с фенобарбиталом или
топираматом) или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
Экстрапирамидные расстройства, которые могут быть необратимыми, включая
обратимый паркинсонизм. Преходящие и/или дозозависимые легкий
постуральный тремор и сонливость. Гипераммониемия, сочетающаяся с
неврологической симптоматикой (в этом случае пациенту требуется
дополнительное обследование). Нарушения со стороны органа слуха и
лабиринтные нарушения. Редкие: обратимая или необратимая глухота.
Нарушения со стороны органа зрения. Неизвестная частота: диплопия,
нистагм, мелькание «мушек» перед глазами. Нарушения со стороны
желудочно-кишечного тракта; частые: в начале лечения тошнота, рвота,
боли в эпигастрии, диарея, которые при продолжающемся приеме препарата
обычно исчезают через несколько дней; очень редкие: панкреатит, иногда с
летальным исходом. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Очень редкие: энурез. Имелось несколько отдельных сообщений о развитии
обратимого синдрома Фанкони, механизм развития которого пока неясен.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Частые: преходящая или
дозозависимая алопеция; очень редкие:Токсический эпидермальный некролиз,
синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, сыпь. Нарушения со
стороны обмена веществ и питания. Частые: изолированная и умеренная
гипераммониемия при отсутствии изменений показателей функциональных проб
печени и неврологических проявлений, не требующая отмены препарата;
очень редкие: гипонатриемия. Синдром нарушения секреции
антидиуретического гормона. Нарушения со стороны сосудов. Васкулит.
Общие расстройства. Очень редкие: небольшие периферические отеки.
Увеличение массы тела. Так как ожирение является фактором риска для
развития синдрома поликистозных яичников, следует тщательно следить за
пациентками с увеличением массы тела. Нарушения со стороны иммунной
системы. Ангионевротический отек, синдром лекарственной сыпи с
эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), аллергические
реакции, например, крапивница. Нарушения со стороны печени и
желчевыводящих путей. Редкие: поражение печени. Нарушения со стороны
половых органов и молочной железы. Неизвестная частота: аменорея и
дисменорея. Мужское бесплодие. Нарушения психики. Нечастые:
раздражительность, гиперактивное состояние, спутанность сознания,
особенно в начале лечения; редкие: изменения поведения, настроения,
депрессия, чувство усталости, агрессивность, психозы, необычное
возбуждение, двигательное беспокойство, дизартрия. Неизвестная частота.
Галлюцинации.
Взаимодействие
Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты. Нейролептики,
ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины.
Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных
препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и
бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с препаратом
рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости,
коррекция доз. Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на
сывороточные концентрации лития. Фенобарбитал. Вальпроевая кислота
увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения
его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие
седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется
тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней
комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в
случае развития седативного действия и, при необходимости, определение
плазменных концентраций фенобарбитала. Примидон. Вальпроевая кислота
увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных
эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти
симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за
пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы
примидона при необходимости. Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие
плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого вальпроевая кислота
повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью
развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин
из связи с белками плазмы крови и замедляет его печеночный метаболизм).
Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и
определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.
Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и
карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений
токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может
потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется
тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в
начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы
карбамазепина. Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм
ламотриджина в печени и увеличивает период полувыведения ламотриджина
почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению
токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций,
включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется
тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция
(снижение) дозы ламотриджина. Зидовудин. Вальпроевая кислота может
повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению
токсичности зидовудина. Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать
средние значения клиренса фелбамата на 16%. Нимодипин (для приема внутрь
и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения). Усиление
гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной
концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой
кислотой). Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту.
Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные
ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают
плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной
терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости
от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.
Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс
вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличиваются
плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать
плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Мефлохин. Мефлохин ускоряет
метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги,
поэтому при их одновременном применении возможно развитие
эпилептического припадка. Препараты зверобоя продырявленного. При
одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя
продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности
вальпроевой кислоты. Препараты, имеющие высокую и сильную связь с
белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота). В случае
одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих
высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая
кислота) возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой
кислоты. Непрямые антикоагулянты. При одновременном применении
вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный
контроль протромбинового индекса. Пиметидин, эритромицин. Сывороточные
концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае
одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате
замедления ее печеночного метаболизма). Карбапенемы (панипенем,
меропенем, имипенем). Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови
при ее одновременном применении с карбапенемами, приводящее к 60-100%
снижению концентрации вальпроевой кислоты в крови за два дня совместной
терапии, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует
избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с
подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и
интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если
нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный
мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови. Рифампицин.
Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что
приводит к потере терапевтического действия препарата. Поэтому может
потребоваться увеличение дозы препарата при одновременном применении
рифампицина. Другие взаимодействия. С топираматом. Одновременное
применение вальпроевой кислоты и топирамата ассоциировалось с
энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, получающие одновременно
эти два препарата должны находиться под тщательным медицинским
наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической
энцефалопатии. С эстроген-прогестогенными препаратами. Вальпроевая
кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и
вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность
эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, пользующихся гормональными
способами контрацепции. С этанолом и другими потенциально
гепатотоксичными препаратами. При их применении одновременно с
вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта
вальпроевой кислоты. С клоназепамом. Одновременное применение
клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к
усилению выраженности абсансного статуса. С миелотоксичными
лекарственными средствами. При их одновременном применении с вальпроевой
кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.
Способ применения и дозировка
Данный препарат предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет
с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется
для детей младше 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при
глотании). Препарат представляет собой форму замедленного высвобождения
действующего вещества из группы препаратов Депакин. Замедленное
высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации
вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно
поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в
течение суток. Таблетки пролонгированного действия могут делиться для
облегчения приема индивидуального подобранной дозы. Режим дозирования
при эпилепсии. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.
Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития
приступов эпилепсии дозу (особенно во время беременности). Суточная доза
должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела.
Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения
минимальной эффективной дозы. Не было установлено четкой связи между
суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом.
Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому
ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить
дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается
контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон
терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40 - 100 мг/л
(300 - 700 мкмоль/л). При монотерапии начальная доза обычно составляет
5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую затем постепенно
повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы
тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами
эпилепсии. Средние суточные дозы (при длительном применении): для детей
6-14 лет (масса тела 20-30 кг) - 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела
(600-1200 мг); для подростков (масса тела 40-60 кг) - 25 мг вальпроевой
кислоты/кг массы тела (1000- 1500 мг); для взрослых и пациентов
пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - в среднем 20 мг
вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг). Хотя суточная доза
определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; следует
принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к
вальпроату. Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их
можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации
вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический
эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение
4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше
рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Суточная доза
может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.
Большинство пациентов, которые уже принимают лекарственную форму
препарата Депакин («пролонгированного действия, могут быть переведены на
лекарственную форму этого препарата пролонгированного действия сразу же
или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать
принимать подобранную ранее суточную дозу. Для пациентов, принимавших
ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин
хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата
примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза
принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно
фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат
отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно. Так как другие
противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать
микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после
приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов
мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при
необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих
препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты. При необходимости
комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими
средствами их следует добавлять к лечению постепенно. Режим дозирования
при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах. Взрослые.
Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Рекомендованная
начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических
исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг
массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности. Формы
выпуска с замедленным высвобождением можно принимать один или два раза в
сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения
минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический
эффект. Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000
мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45
мг/кг/сутки, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах
должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной
эффективной дозы. Дети и подростки. Эффективность и безопасность
применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных
расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались. Применение
препарата у пациентов особых групп. У пациентов с почечной
недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность
увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции
вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать
дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом
на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в
сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы
крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Передозировка
Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в
виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением
дыхания, метаболическим ацидозом. Описывались случаи внутричерепной
гипертензии, связанной с отеком головного мозга. При массивной
передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при
передозировке благоприятный. Симптомы передозировки могут варьировать,
сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных
концентрациях вальпроевой кислоты. Неотложная помощь при передозировке в
стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое
эффективно в течение 10-12 часов после приема препарата, наблюдение за
состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание
эффективного диуреза. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон.
В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны
гемодиализ и гемоперфузия.
Особые указания
С осторожностью. При заболеваниях печени и поджелудочной железы в
анамнезе. При беременности. При врожденных ферментопатиях. При угнетении
костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия).
При почечной недостаточности (требуется коррекция доз). При
гипопротеинемии. У пациентов, получающих несколько противосудорожных
препаратов из-за повышенного риска поражения печени. При одновременном
приеме препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог
судорожной готовности, таких как трициклическис антидепрессанты,
селективные ингибиторы повторного захвата серотонина, производные
фенотиазина, производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол
(риск провоцирования судорожных припадков). При одновременном приеме
нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов,
бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов). При
одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина,
зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых
антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина,
нимодипина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне
метаболизма или связи белками плазмы крови возможно изменение плазменных
концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее
см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При
одновременном применении карбамазепина риск потенцирования токсических
эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой
кислоты). При одновременном применении топирамата (риск развития
энцефалопатии). Беременность и период кормления грудью. Беременность.
Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время
беременности. Во время беременности развитие генерализованных
тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с
развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и
для плода в связи с возможностью летального исхода. Риск, связанный с
применением препарата во время беременности. Экспериментальные
исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и
кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного
действия. Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей,
родившихся у матерей с эпилепсией, получавших вальпроевую кислоту,
наблюдается повышенная частота встречаемости нарушений внутриутробного
развития различной степени тяжести (пороки развития нервной трубки;
черепно-лицевые деформации; пороки развития конечностей,
сердечно-сосудистой системы; а также множественные пороки
внутриутробного развития, затрагивающие разные системы органов) по
сравнению с частотой их встречаемости при приеме беременными женщинами
некоторых других противоэпилептических препаратов. Имеющиеся данные
предполагают существование взаимосвязи между внутриутробным воздействием
вальпроевой кислоты и риском задержки развития (особенно речевого
развития) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших
вальпроевую кислоту. Задержка развития часто сочетается с пороками
развития и явлениями дисморфизма. Однако в случаях задержки развития у
таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с
приемом вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия
других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих
родителей; генетические, социальные факторы, факторы внешней среды;
недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение
эпилептических приступов у матери во время беременности. Также
сообщалось о развитии различных аутистических расстройств у детей,
подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты. Как
монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с
включением вальпроевой кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом
беременности, но по имеющимся данным комбинированная
противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту,
ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода
беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой. В связи с
вышеизложенным, препарат не должен применяться при беременности и у
женщин детородного возраста без крайней необходимости. Его применение
возможно, например, в ситуациях, когда другие противоэпилептические
препараты неэффективны или пациентка их не переносит. Вопрос о
необходимости применения препарата или возможности отказа от его
применения должен решаться до начала применения препарата или
пересматриваться в случае, если женщина, получающая препарат, планирует
беременность. Женщины детородного возраста должны использовать
эффективные способы контрацепции во время лечения препаратом. Женщины
детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и пользе от
применения вальпроевой кислоты во время беременности. Если женщина
планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то
следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в
зависимости от показаний. При показании биполярные расстройства следует
рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой. При
показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой
или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если
после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом все-таки
должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется
применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на
несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности
предпочтительным является применение лекарственных форм препарата
медленного высвобождения. За месяц до зачатия и в течение 2-х месяцев
после него к противоэпилептическому лечению следует добавить фолиевую
кислоту (в дозе 5 мг в сутки), так как это может минимизировать риск
пороков развития нервной трубки. Следует осуществлять постоянный
специальный пренатальный контроль для выявления возможных пороков
формирования нервной трубки или других пороков развития плода. Риск для
новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического
синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту
во время беременности. Этот геморрагический синдром, связан с
гипофибриногенемией и возможно обусловлен снижением содержания факторов
свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с
летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от
дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами
микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, рожденных
матерями, получавшими вальпроевую кислоту, следует обязательно
определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию
фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму. Сообщалось о
случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали во время
третьего триместра беременности вальпроевую кислоту. Период кормления
грудью. Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее
концентрация в молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке
крови. Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, при
монотерапии препаратом матери могут планировать грудное вскармливание,
но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов
препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения. Тяжелое
поражение печени. Предрасполагающие факторы. Клинический опыт
показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, получающие
одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше
трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне
поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или
врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний. После
трехлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и
прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В
большинстве случаев поражение печени возникало в течение первых 6-ти
месяцев лечения. Симптомы, подозрительные на поражение печени. Для
ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение
за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление
следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи,
особенно у пациентов группы риска: неспецифические симптомы, особенно
внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость,
которые иногда сопровождаются повторяющейся рвотой и болями в животе;
возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией. Следует
предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата
детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого
из симптомов лечащему врачу. В случае их появления пациентам следует
немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование
показателей функции печени. Выявление. Определение функциональных проб
печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в
течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее
информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической
функции печени, особенно протромбиновый индекс. Подтверждение отклонения
от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями
от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение
содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение
концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз) требует
прекращения применения препарата. С целью предосторожности в случае,
если пациенты получали одновременно салицилаты, их прием должен быть
также прекращен, так как они метаболизируются по тому же метаболическому
пути, что и вальпроевая кислота. Панкреатит. Дети находятся в группе
повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка
риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или
противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития
панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом,
увеличивает риск летального исхода. Пациенты, у которых возникают
сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть
немедленно обслед
Депакин® хроно, 300 мг
- активные вещества: вальпроат натрия - 199,8 мг; вальпроевая кислота - 87 мг;
- вспомогательные вещества: метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа·с (гипромеллоза) - 105,6 мг; этилцеллюлоза (20 мПа·с) - 7,2 мг; натрия сахаринат - 6 мг; кремния диоксид коллоидный гидратированный - 32,4 мг; метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа·с (гипромеллоза) - 4,8 мг; 30% дисперсия полиакрилата - 16 мг; макрогол 6000 - 4,8 мг; тальк - 4,8 мг; титана диоксид - 0,8 мг.
Депакин® хроно, 500 мг
Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия - 1 табл.:
- активные вещества: вальпроат натрия - 333 мг; вальпроевая кислота - 145 мг;
- вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный - 4 мг; метилгидроксипропилцеллюлоза 4000 мПа·с (гипромеллоза) - 176 мг; этилцеллюлоза (20 мПа·с) - 12 мг; сахаринат натрия - 10 мг; кремния диоксид коллоидный гидратированный - 50 мг; метилгидроксипропилцеллюлоза 6 мПа·с (гипромеллоза) - 7,2 мг; 30% дисперсия полиакрилата - 24 мг; макрогол 6000 - 7,2 мг; тальк - 7,2 мг; титана диоксид - 1,2 мг.
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 300 мг. По 50 табл. в полипропиленовом флаконе, закрывающемся ПЭ-пробкой, с влагопоглотителем. 2 фл. помещают в картонную пачку.
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 500 мг. По 30 табл. в полипропиленовом флаконе, закрывающемся ПЭ-пробкой, с влагопоглотителем. 1 фл. помещают в картонную пачку.
Описание лекарственной формы
Продолговатые таблетки, покрытые оболочкой, практически белого цвета, с риской с обеих сторон.
Фармакологическое действие
Противоэпилептическое, противосудорожное, нормотимическое.
Фармакокинетика
Абсорбция
Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.
При приеме препарата Депакин® хроно 500 мг в дозе 1000 мг/сут Cmin в плазме составляет (44,7±9,8) мкг/мл, а Cmax в плазме - (81,6±15,8) мкг/мл. Tmax составляет 6,58±2,23 ч. Css достигается в течение 3–4 дней регулярного приема препарата.
Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50–100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.
Распределение
Vd зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста - 0,13–0,19 л/кг.
Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%.
При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови ее концентрация в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1- окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.
Выведение
Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.
Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.
T1/2 составляет 15–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. Значения T1/2 у детей старше 2-месячного возраста близки к таковым у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).
Особенности фармакокинетики при беременности
При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.
По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим:
- отсутствием времени задержки всасывания после приема;
- продленной абсорбцией;
- идентичной биодоступностью;
- меньшим значением Cmax (снижение Cmax примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема;
- более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.
Фармакодинамика
Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.
Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм его действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМКергическую систему: повышение содержания ГАМК в ЦНС и активирование ГАМКергической передачи.
Показания к применению Депакин хроно
Взрослые
- лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
- лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.
- лечение генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами);
- лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами).
Противопоказания к применению Депакин хроно
- повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из компонентов лекарственного препарата;
- острый гепатит;
- хронический гепатит;
- тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
- тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
- тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;
- печеночная порфирия;
- установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами (POLG), у детей младше 2-летнего возраста (относится к применению лекарственных форм препарата Депакин®, которые предназначены для приема детьми);
- комбинация с мефлохином;
- комбинация с препаратами зверобоя продырявленного;
- детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; беременность; врожденные ферментопатии; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция доз); гипопротеинемия; пациенты, принимающие несколько противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавир, ритонавир), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты); одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты), топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).
Депакин хроно Применение при беременности и детям
Препарат Депакин® хроно не должен применяться у детей и подростков женского пола, женщин детородного возраста и беременных женщин, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациенткой. Следует предпринять все усилия для того, чтобы перевести пациентку, планирующую беременность, до зачатия на соответствующее альтернативное лечение, если это возможно.
Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности. Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода.
Риск, связанный с применением препарата Депакин® хроно во время беременности. Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.
Врожденные пороки развития. Имеющиеся клинические данные продемонстрировали бóльшую частоту возникновения малых и тяжелых пороков развития, в частности врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и ССС, гипоспадии, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1,5; 2,3; 2,3 и 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.
Данные метаанализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% ДИ: 8,16–13,29). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2–3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.
Нарушения психического и физического развития. Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30–40% таких детей имели задержку раннего развития (в т.ч. задержка овладения навыками ходьбы и речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.
Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7–10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери. Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными. Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития спектра аутичных расстройств (приблизительно 3-кратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно 5-кратное увеличение риска). Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности.
Монотерапия вальпроевой кислотой и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но, по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии).
Факторами риска возникновения пороков развития плода являются доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.
В связи с вышеизложенным, препарат Депакин® хроно не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости, т.е. его применение возможно только в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.
Вопрос о необходимости применения препарата Депакин® хроно или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат Депакин® хроно, планирует беременность.
Женщины должны быть проинформированы о необходимости планирования беременности и контроля за ее течением.
Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Депакин® хроно.
Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроевой кислоты во время беременности.
Если женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний (см. ниже):
- при показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;
- при показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом Депакин® хроно все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения.
По возможности, еще до наступления беременности дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск возникновения пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактическое действие в отношении врожденных пороков развития, возникающих под воздействием вальпроевой кислоты. Следует проводить постоянную (в т.ч. и в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающую подробное УЗИ.
Перед родами. До родов у матери следует провести коагуляционные тесты, в частности определение количества тромбоцитов, концентрации фибриногена и времени свертывания (АЧТВ).
Риск для новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к смертельному исходу. Этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.
Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время III триместра беременности.
Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).
Фертильность
В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин. У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность.
Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.
Период грудного вскармливания. Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, концентрация в молоке составляет 1–10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.
Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о грудном вскармливании при монотерапии препаратом Депакин® хроно, но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.
Депакин хроно Побочные действия
Для указания частоты развития нежелательных реакций (HP) используется классификация ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1 и
Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, тромбоцитопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, нейтропения. Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме; редко - нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонения от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение ПВ, АЧТВ, тромбинового времени, МНО). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.
Лабораторные и инструментальные данные: редко - дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.
Со стороны нервной системы: очень часто - тремор; часто - экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушение памяти, головная боль, нистагм; головокружение (при в/в введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут); нечасто - кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, утяжеление судорог; редко - обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна - седация.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - обратимая и необратимая глухота.
Со стороны органа зрения: частота неизвестна - диплопия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто - плевральный выпот.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии (частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды); нечасто - панкреатит, иногда - с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 мес лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы; частота неизвестна - спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность; редко - энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая адрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников (см. ниже Со стороны половых органов и молочных желез и Со стороны эндокринной системы), а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза (см. ниже Со стороны эндокринной системы, Со стороны ногтей и ногтевого ложа); нечасто - ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос (исчезновение волнистости и курчавости волос или наоборот - появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами); редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - уменьшение МПКТ, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих препараты Депакин®. Механизм влияния препаратов Депакин® на метаболизм костной ткани не установлен; редко - системная красная волчанка, рабдомиолиз.
Со стороны эндокринной системы: нечасто - синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентрации андрогенов в крови); редко - гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко - гипераммониемия (могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гиперамомониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии и других неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования, ожирение.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко - миелодиспластические синдромы.
Со стороны сосудов: часто - кровотечения и кровоизлияния; нечасто - васкулит.
Общие расстройства и изменения в месте введения: нечасто - гипотермия, нетяжелые периферические отеки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях - со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени.
Со стороны половых органов и молочных желез: часто - дисменорея; нечасто - аменорея; редко - мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна - нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.
Нарушения психики: часто - состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность**, ажитация**, нарушение внимания**; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко - поведенческие расстройства**, психомоторная гиперактивность**, нарушение способности к обучению**; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).
*Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
** Нежелательные реакции, в основном, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.
Лекарственное взаимодействие
Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их одновременном применении с вальпроевой кислотой рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости - коррекция доз.
Препараты лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.
Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и при необходимости - определение плазменных концентраций фенобарбитала.
Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных эффектов (в т.ч. седативного действия); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.
Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме этого, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.
Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина возможно увеличение плазменной концентрации активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с соответствующей коррекцией дозы карбамазепина при необходимости.
Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению токсичности ламотриджина, в частности - к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и при необходимости - коррекция (снижение) дозы ламотриджина.
Зидовудин. Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина, особенно гематологических эффектов, за счет замедления его метаболизма вальпроевой кислотой. Необходимо постоянное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных показателей. Следует делать анализ крови для исключения развития анемии в течение первых 2 мес комбинированной терапии.
Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.
Оланзапин. Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.
Руфинамид. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, так как этот эффект более выражен в этой популяции.
Пропофол. Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.
Нимодипин (для приема внутрь и (по экстраполяции) раствор для парентерального введения). Усиление гипотензивного эффекта нимодипина в связи с тем, что одновременное применение нимодипина с вальпроевой кислотой может увеличивать плазменные концентрации нимодипина на 50% (за счет ингибирования метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).
Темозоломид. Одновременный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.
Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, примидон, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.
Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты, получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).
Азтреонам. Риск развития судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций вальпроевой кислоты и возможная коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения этим антибактериальным препаратом и после его прекращения.
Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50% и, соответственно
Список литературы:
- Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
- Нозологическая классификация (МКБ-10);
- Официальная инструкция от производителя.
Цены на Депакин хроно в аптеках Москвы
Форма выпуска: Депакин хроно 500мг 30 шт. таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой
| Список аптек | Адрес | Часы работы | Цена |
|---|---|---|---|
| АСНА | Флотская ул, д.76 | Пн-Пт: 08:00-21:00 Сб-Вс: 09:00-21:00 |
240.00 руб. |
| АСНА | Уральская ул, д.1 | Пн-Вс: 08:00-22:00 | 248.00 руб. |
| Авиценна Фарма | Новоостаповская ул, д.4 кор.1 | Круглосуточно | 249.00 руб. |
| Авиценна Фарма | Петровско-Разумовский проезд, д.24 кор.2 | Круглосуточно | 249.00 руб. |
| АВИЦЕННА ФАРМА №10 | Вокзальная ул, д.27 | Круглосуточно | 249.00 руб. |
| Авиценна Фарма | Вокзальная ул, д.21 | Круглосуточно | 249.00 руб. |
| Авиценна Фарма | Измайловское ш, д.13 | Круглосуточно | 249.50 руб. |
| Народная аптека | Комсомольская ул, д.3Б | Пн-Вс: 09:00-21:00 | 250.00 руб. |
| Рамфармакон | Десантная ул, д.22 | Пн-Вс: 08:00-21:00 | 250.30 руб. |
| КИТ ФАРМА | Кучино мкр., д.7А | Пн-Вс: 09:00-21:00 | 255.00 руб. |
Форма выпуска: Депакин хроно 300мг 100 шт. таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой
| Список аптек | Адрес | Часы работы | Цена |
|---|---|---|---|
| Рамфармакон | Десантная ул, д.22 | Пн-Вс: 08:00-21:00 | 665.90 руб. |
| Авиценна Фарма | Совхозная ул, д.20 | Круглосуточно | 659.00 руб. |
| КИТ ФАРМА | Пролетарская ул, д.1/3 | Пн-Вс: 08:00-22:00 | 662.00 руб. |
| КИТ ФАРМА | Граничная ул., д.18 стр.2 | Пн-Вс: 08:00-22:00 | 621.00 руб. |
| Рамфармакон | Воровского ул, д.3 | Пн-Вс: 08:00-21:00 | 664.00 руб. |
| КИТ ФАРМА | Центральная ул., д.40 | Пн-Вс: 08:00-22:00 | 627.00 руб. |
| КИТ ФАРМА | Пролетарская ул, д.2 кор.2 | Пн-Вс: 09:00-22:00 | 625.00 руб. |
| КИТ ФАРМА | Южная ул, вл.3-В | Круглосуточно | 625.00 руб. |
| КИТ ФАРМА | Маяковского ул, д.14А | Пн-Вс: 09:00-22:00 | 624.00 руб. |
| Радуга | Красная ул, д.170 | Пн-Вс: 09:00-21:00 | 625.00 руб. |
Инструкция по применению Депакин Хроно
Купить Депакин Хроно тб 300мг
Лекарственные формы
таблетки покрытые оболочкой пролонгированного действия 300мг
Производители
Санофи Винтроп Индустрия (Франция)
Группа
Противосудорожные средства - вальпроаты
Состав
Действующие вещества: вальпроат натрия - 199,8 мг, вальпроевая кислота - 87,0 мг.
Международное непатентованное название
Вальпроевая кислота
Синонимы
Ацедипрол, Вальпарин ХР, Депакин, Депакин Хроносфера, Депакин энтерик 300, Конвулекс, Конвульсофин, Энкорат
Фармакологическое действие
Фармакодинамика.
Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное
миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую
активность при различных типах эпилепсии. Основной механизм действия,
по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на
ГАМК-ергическую систему: повышение содержания гамма-аминомасляной
кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активирование
ГАМК-ергической передачи. Фармакокинетика. Абсорбция. Биодоступность
вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.
При приеме таблеток в дозе 1000 мг/сутки минимальная плазменная
концентрация составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная
концентрация составляет 81,6±15,8 мкг/мл. Время достижения максимальной
концентрации составляет 6,58±2,23 часа. Равновесная концентрация
достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата. Средний
терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты
составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более
высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать
соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в
особенности дозозависимых, так как при концентрациях свыше 100 мг/л
ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации.
При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы
препарата. Распределение. Объем распределения зависит от возраста и
обычно составляет 0,13-0,23 л/кг массы тела или у людей молодого
возраста 0,13-0,19 л/кг массы тела. Связь с белками плазмы крови
(преимущественно с альбумином) высокая (90-95 %), дозозависимая и
насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и
печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается.
При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной
(терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться
до 8,5-20 %. При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты
(свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не
изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной
(не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной
мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от
соответствующей концентрации в сыворотке крови. Вальпроевая кислота
проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения
равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, ее
концентрация в грудном молоке составляет от 1 % до 10 % от ее
концентрации в сыворотке крови. Метаболизм. Метаболизм осуществляется в
печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега-1-
окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после
омега-окисления обладают гепатотоксическим действием. Вальпроевая
кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в
метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других
противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на
степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм
других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые
антикоагулянты. Выведение. Вальпроевая кислота преимущественно выводится
почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.
Менее 5 % вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.
Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией
составляет 12,7 мл/мин. Период полувыведения составляет 15-17 часов. При
комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими
микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты
увеличивается, а период полувыведения уменьшается, степень их изменения
зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими
противоэпилептическими препаратами. Значения периода полувыведения у
детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых. У
пациентов с заболеваниями печени период полувыведения вальпроевой
кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение периода
полувыведения до 30 часов. Гемодиализу подвергается только свободная
фракция вальпроевой кислоты в крови (10 %). Особенности фармакокинетики
при беременности. При увеличении объема распределения вальпроевой
кислоты в третьем триместре беременности, увеличиваются ее почечный
клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе,
возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме
этого при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с
белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в
сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой
кислоты. По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой,
форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется
следующим: отсутствием времени задержки всасывания после приема;
продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью; меньшим значением
максимальной концентрации, (снижение максимальной концентрации примерно
на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после
приема; более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата
в плазме.
Показания к применению
У взрослых. Для лечения
генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические,
тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром
Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими
противоэпилептическими средствами). Для лечения парциальных
эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной
генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими
противоэпилептическими средствами). Для лечения и профилактики
биполярных аффективных расстройств. У детей. Для лечения
генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические,
тонико-клонические, абсансы, миоконические, атонические; синдром
Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэп
илептическими средствами). Для лечения парциальных эпилептических
приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее
(в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими
средствами).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к
вальпроату, натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия,
вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата; острый гепатит;
хронический гепатит; тяжёлые заболевания печени (особенно лекарственный
гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
тяжёлые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой
кислоты у близких кровных родственников пациента; тяжелые нарушения
функции печени или поджелудочной железы; печеночная порфирия; комбинация
с мефлохином; комбинация со зверобоем продырявленным; детский возраст
до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).
Побочное действие
Врожденные,
наследственные и генетические нарушения. Тератогенный риск. Нарушения
со стороны крови и лимфатической системы. Частые: тромбоцитопения;
редкие: панцитопения, анемия, лейкопения, нарушения костномозгового
кроветворения, включая изолированную аплазию клеток красного кровяного
ростка; агранулоцитоз. Сообщалось об изолированном снижении содержания
фибриногена в крови и удлинении протромбинового времени, обычно не
сопровождающихся клиническими проявлениями, особенно при применении
высоких доз (вальпроевая кислота оказывает ингибирующее действие на
вторую фазу агрегации тромбоцитов). Нарушения со стороны нервной
системы. Нечастые: атаксия; очень редкие: деменция, сочетающаяся с
атрофией головного мозга, обратимые в течение нескольких недель или
месяцев после отмены препарата. Несколько случаев развития ступора и
летаргии, иногда приводящие к преходящей коме/энцефалопатии. Они могут
быть изолированными или сочетаться с учащением частоты судорожных
припадков (несмотря на лечение), уменьшающейся при отмене препарата или
уменьшении его дозы. Эти случаи, главным образом, наблюдались во время
проведения комбинированной терапии (в частности с фенобарбиталом или
топираматом) или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.
Экстрапирамидные расстройства, которые могут быть необратимыми, включая
обратимый паркинсонизм. Преходящие и/или дозозависимые легкий
постуральный тремор и сонливость. Гипераммониемия, сочетающаяся с
неврологической симптоматикой (в этом случае пациенту требуется
дополнительное обследование). Нарушения со стороны органа слуха и
лабиринтные нарушения. Редкие: обратимая или необратимая глухота.
Нарушения со стороны органа зрения. Неизвестная частота: диплопия,
нистагм, мелькание «мушек» перед глазами. Нарушения со стороны
желудочно-кишечного тракта; частые: в начале лечения тошнота, рвота,
боли в эпигастрии, диарея, которые при продолжающемся приеме препарата
обычно исчезают через несколько дней; очень редкие: панкреатит, иногда с
летальным исходом. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.
Очень редкие: энурез. Имелось несколько отдельных сообщений о развитии
обратимого синдрома Фанкони, механизм развития которого пока неясен.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Частые: преходящая или
дозозависимая алопеция; очень редкие:Токсический эпидермальный некролиз,
синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, сыпь. Нарушения со
стороны обмена веществ и питания. Частые: изолированная и умеренная
гипераммониемия при отсутствии изменений показателей функциональных проб
печени и неврологических проявлений, не требующая отмены препарата;
очень редкие: гипонатриемия. Синдром нарушения секреции
антидиуретического гормона. Нарушения со стороны сосудов. Васкулит.
Общие расстройства. Очень редкие: небольшие периферические отеки.
Увеличение массы тела. Так как ожирение является фактором риска для
развития синдрома поликистозных яичников, следует тщательно следить за
пациентками с увеличением массы тела. Нарушения со стороны иммунной
системы. Ангионевротический отек, синдром лекарственной сыпи с
эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), аллергические
реакции, например, крапивница. Нарушения со стороны печени и
желчевыводящих путей. Редкие: поражение печени. Нарушения со стороны
половых органов и молочной железы. Неизвестная частота: аменорея и
дисменорея. Мужское бесплодие. Нарушения психики. Нечастые:
раздражительность, гиперактивное состояние, спутанность сознания,
особенно в начале лечения; редкие: изменения поведения, настроения,
депрессия, чувство усталости, агрессивность, психозы, необычное
возбуждение, двигательное беспокойство, дизартрия. Неизвестная частота.
Галлюцинации.
Взаимодействие
Влияние вальпроевой кислоты на
другие препараты. Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО),
антидепрессанты, бензодиазепины. Вальпроевая кислота может потенцировать
действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики,
ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины; поэтому при их
одновременном применении с препаратом рекомендуется тщательное
медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз. Препараты
лития. Вальпроевая кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.
Фенобарбитал. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации
фенобарбитала (за счет уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с
чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у
детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за
пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным
снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и,
при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала.
Примидон. Вальпроевая кислота увеличивает плазменные концентрации
примидона с усилением его побочных эффектов (таких как седативное
действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется
тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале
комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.
Фенитоин. Вальпроевая кислота снижает общие плазменные концентрации
фенитоина. Кроме этого вальпроевая кислота повышает концентрацию
свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов
передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками
плазмы крови и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому
рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и
определение концентраций фенитоина и его свободной фракции в крови.
Карбамазепин. При одновременном применении вальпроевой кислоты и
карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений
токсичности карбамазепина, так как вальпроевая кислота может
потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется
тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в
начале комбинированной терапии с коррекцией, при необходимости, дозы
карбамазепина. Ламотриджин. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм
ламотриджина в печени и увеличивает период полувыведения ламотриджина
почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению
токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций,
включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется
тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция
(снижение) дозы ламотриджина. Зидовудин. Вальпроевая кислота может
повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению
токсичности зидовудина. Фелбамат. Вальпроевая кислота может снижать
средние значения клиренса фелбамата на 16%. Нимодипин (для приема внутрь
и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения). Усиление
гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной
концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой
кислотой). Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту.
Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные
ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают
плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной
терапии дозы вальпроевой кислоты должны корректироваться в зависимости
от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.
Фелбамат. При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс
вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличиваются
плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Следует контролировать
плазменные концентрации вальпроевой кислоты. Мефлохин. Мефлохин ускоряет
метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги,
поэтому при их одновременном применении возможно развитие
эпилептического припадка. Препараты зверобоя продырявленного. При
одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя
продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности
вальпроевой кислоты. Препараты, имеющие высокую и сильную связь с
белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота). В случае
одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих
высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая
кислота) возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой
кислоты. Непрямые антикоагулянты. При одновременном применении
вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов требуется тщательный
контроль протромбинового индекса. Пиметидин, эритромицин. Сывороточные
концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае
одновременного применения циметидина или эритромицина (в результате
замедления ее печеночного метаболизма). Карбапенемы (панипенем,
меропенем, имипенем). Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови
при ее одновременном применении с карбапенемами, приводящее к 60-100%
снижению концентрации вальпроевой кислоты в крови за два дня совместной
терапии, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует
избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с
подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и
интенсивно снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови. Если
нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный
мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови. Рифампицин.
Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что
приводит к потере терапевтического действия препарата. Поэтому может
потребоваться увеличение дозы препарата при одновременном применении
рифампицина. Другие взаимодействия. С топираматом. Одновременное
применение вальпроевой кислоты и топирамата ассоциировалось с
энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациенты, получающие одновременно
эти два препарата должны находиться под тщательным медицинским
наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической
энцефалопатии. С эстроген-прогестогенными препаратами. Вальпроевая
кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и
вследствие этого вальпроевая кислота не уменьшает эффективность
эстроген-прогестогенных препаратов у женщин, пользующихся гормональными
способами контрацепции. С этанолом и другими потенциально
гепатотоксичными препаратами. При их применении одновременно с
вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта
вальпроевой кислоты. С клоназепамом. Одновременное применение
клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к
усилению выраженности абсансного статуса. С миелотоксичными
лекарственными средствами. При их одновременном применении с вальпроевой
кислотой повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.
Способ применения и дозировка
Данный
препарат предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет с
массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется для
детей младше 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при
глотании). Препарат представляет собой форму замедленного высвобождения
действующего вещества из группы препаратов Депакин. Замедленное
высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации
вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно
поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в
течение суток. Таблетки пролонгированного действия могут делиться для
облегчения приема индивидуального подобранной дозы. Режим дозирования
при эпилепсии. Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.
Следует подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития
приступов эпилепсии дозу (особенно во время беременности). Суточная доза
должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела.
Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения
минимальной эффективной дозы. Не было установлено четкой связи между
суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом.
Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому
ответу. Определение уровня вальпроевой кислоты в плазме может послужить
дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается
контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон
терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40 - 100 мг/л
(300 - 700 мкмоль/л). При монотерапии начальная доза обычно составляет
5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, которую затем постепенно
повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы
тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами
эпилепсии. Средние суточные дозы (при длительном применении): для детей
6-14 лет (масса тела 20-30 кг) - 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела
(600-1200 мг); для подростков (масса тела 40-60 кг) - 25 мг вальпроевой
кислоты/кг массы тела (1000- 1500 мг); для взрослых и пациентов
пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - в среднем 20 мг
вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг). Хотя суточная доза
определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; следует
принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к
вальпроату. Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их
можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации
вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтический
эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение
4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше
рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Суточная доза
может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.
Большинство пациентов, которые уже принимают лекарственную форму
препарата Депакин («пролонгированного действия, могут быть переведены на
лекарственную форму этого препарата пролонгированного действия сразу же
или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать
принимать подобранную ранее суточную дозу. Для пациентов, принимавших
ранее противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин
хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата
примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза
принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно
фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат
отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно. Так как другие
противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать
микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после
приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов
мониторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и при
необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих
препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты. При необходимости
комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими
средствами их следует добавлять к лечению постепенно. Режим дозирования
при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах. Взрослые.
Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Рекомендованная
начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого в клинических
исследованиях начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг
массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности. Формы
выпуска с замедленным высвобождением можно принимать один или два раза в
сутки. Доза должна увеличиваться как можно быстрее до достижения
минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический
эффект. Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000
мг вальпроата натрия. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45
мг/кг/сутки, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Продолжение лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах
должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной
эффективной дозы. Дети и подростки. Эффективность и безопасность
применения препарата при лечении маниакальных эпизодов при биполярных
расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались. Применение
препарата у пациентов особых групп. У пациентов с почечной
недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность
увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции
вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать
дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом
на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в
сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы
крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.
Передозировка
Клинические
проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с
гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания,
метаболическим ацидозом. Описывались случаи внутричерепной гипертензии,
связанной с отеком головного мозга. При массивной передозировке возможен
летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.
Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии
судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях
вальпроевой кислоты. Неотложная помощь при передозировке в стационаре
должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение
10-12 часов после приема препарата, наблюдение за состоянием
сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного
диуреза. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень
тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и
гемоперфузия.
Особые указания
С осторожностью. При
заболеваниях печени и поджелудочной железы в анамнезе. При беременности.
При врожденных ферментопатиях. При угнетении костномозгового
кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия). При почечной
недостаточности (требуется коррекция доз). При гипопротеинемии. У
пациентов, получающих несколько противосудорожных препаратов из-за
повышенного риска поражения печени. При одновременном приеме препаратов,
провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной
готовности, таких как трициклическис антидепрессанты, селективные
ингибиторы повторного захвата серотонина, производные фенотиазина,
производные бутерофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск
провоцирования судорожных припадков). При одновременном приеме
нейролептиков, ингибиторов моноаминооксидазы (МАО), антидепрессантов,
бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов). При
одновременном приеме фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина,
зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых
антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина,
нимодипина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне
метаболизма или связи белками плазмы крови возможно изменение плазменных
концентраций или этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее
см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При
одновременном применении карбамазепина риск потенцирования токсических
эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой
кислоты). При одновременном применении топирамата (риск развития
энцефалопатии). Беременность и период кормления грудью. Беременность.
Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время
беременности. Во время беременности развитие генерализованных
тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с
развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и
для плода в связи с возможностью летального исхода. Риск, связанный с
применением препарата во время беременности. Экспериментальные
исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и
кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного
действия. Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей,
родившихся у матерей с эпилепсией, получавших вальпроевую кислоту,
наблюдается повышенная частота встречаемости нарушений внутриутробного
развития различной степени тяжести (пороки развития нервной трубки;
черепно-лицевые деформации; пороки развития конечностей,
сердечно-сосудистой системы; а также множественные пороки
внутриутробного развития, затрагивающие разные системы органов) по
сравнению с частотой их встречаемости при приеме беременными женщинами
некоторых других противоэпилептических препаратов. Имеющиеся данные
предполагают существование взаимосвязи между внутриутробным воздействием
вальпроевой кислоты и риском задержки развития (особенно речевого
развития) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших
вальпроевую кислоту. Задержка развития часто сочетается с пороками
развития и явлениями дисморфизма. Однако в случаях задержки развития у
таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с
приемом вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия
других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих
родителей; генетические, социальные факторы, факторы внешней среды;
недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение
эпилептических приступов у матери во время беременности. Также
сообщалось о развитии различных аутистических расстройств у детей,
подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты. Как
монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с
включением вальпроевой кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом
беременности, но по имеющимся данным комбинированная
противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту,
ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода
беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой. В связи с
вышеизложенным, препарат не должен применяться при беременности и у
женщин детородного возраста без крайней необходимости. Его применение
возможно, например, в ситуациях, когда другие противоэпилептические
препараты неэффективны или пациентка их не переносит. Вопрос о
необходимости применения препарата или возможности отказа от его
применения должен решаться до начала применения препарата или
пересматриваться в случае, если женщина, получающая препарат, планирует
беременность. Женщины детородного возраста должны использовать
эффективные способы контрацепции во время лечения препаратом. Женщины
детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и пользе от
применения вальпроевой кислоты во время беременности. Если женщина
планирует беременность или у нее диагностирована беременность, то
следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в
зависимости от показаний. При показании биполярные расстройства следует
рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой. При
показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой
или ее отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если
после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом все-таки
должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется
применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на
несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности
предпочтительным является применение лекарственных форм препарата
медленного высвобождения. За месяц до зачатия и в течение 2-х месяцев
после него к противоэпилептическому лечению следует добавить фолиевую
кислоту (в дозе 5 мг в сутки), так как это может минимизировать риск
пороков развития нервной трубки. Следует осуществлять постоянный
специальный пренатальный контроль для выявления возможных пороков
формирования нервной трубки или других пороков развития плода. Риск для
новорожденных. Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического
синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту
во время беременности. Этот геморрагический синдром, связан с
гипофибриногенемией и возможно обусловлен снижением содержания факторов
свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с
летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от
дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами
микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, рожденных
матерями, получавшими вальпроевую кислоту, следует обязательно
определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию
фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму. Сообщалось о
случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали во время
третьего триместра беременности вальпроевую кислоту. Период кормления
грудью. Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, ее
концентрация в молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке
крови. Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, при
монотерапии препаратом матери могут планировать грудное вскармливание,
но при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов
препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения. Тяжелое
поражение печени. Предрасполагающие факторы. Клинический опыт
показывает, что пациентами группы риска являются пациенты, получающие
одновременно несколько противоэпилептических препаратов, дети младше
трехлетнего возраста с тяжелыми судорожными приступами, особенно на фоне
поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или
врожденных метаболических или дегенеративных заболеваний. После
трехлетнего возраста риск поражения печени значительно снижается и
прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента. В
большинстве случаев поражение печени возникало в течение первых 6-ти
месяцев лечения. Симптомы, подозрительные на поражение печени. Для
ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение
за пациентами. В частности следует обращать внимание на появление
следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи,
особенно у пациентов группы риска: неспецифические симптомы, особенно
внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость,
которые иногда сопровождаются повторяющейся рвотой и болями в животе;
возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией. Следует
предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата
детьми) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого
из симптомов лечащему врачу. В случае их появления пациентам следует
немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование
показателей функции печени. Выявление. Определение функциональных проб
печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в
течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее
информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической
функции печени, особенно протромбиновый индекс. Подтверждение отклонения
от нормы протромбинового индекса, особенно в сочетании с отклонениями
от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение
содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение
концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз) требует
прекращения применения препарата. С целью предосторожности в случае,
если пациенты получали одновременно салицилаты, их прием должен быть
также прекращен, так как они метаболизируются по тому же метаболическому
пути, что и вальпроевая кислота. Панкреатит. Дети находятся в группе
повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка
риск уменьшается. Тяжелые судороги, неврологические нарушения или
противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития
панкреатита. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом,
увеличивает риск летального исхода. Пациенты, у которых возникают
сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть
немедленно о
МНН: Вальпроевая кислота
Производитель: Санофи Винтроп Индустрия
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Valproic acid
Номер регистрации в РК: № РК-ЛС-5№021135
Период регистрации: 12.01.2015 - 12.01.2020
АЛО (Включено в Список бесплатного амбулаторного лекарственного обеспечения)
ЕД (Включено в Список ЛС в рамках ГОБМП, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора)
Инструкция
Торговое название
Депакин Хроно
Международное непатентованное название
Вальпроевая кислота
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия, делимые 300 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества: натрия вальпроат 199,8 мг,
вальпроевая кислота 87,0 мг,
(что соответствует 300 мг натрия вальпроата)
вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000, этилцеллюлоза, сахарин натрий, кремния диоксид коллоидный,
состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), полиакрилатная дисперсия 30%.
Описание
Таблетки продолговатой формы с полусферическими краями, почти белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с риской на обеих сторонах, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа
Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот. Вальпроевая кислота.
Код АТХ N03AG01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
Биодоступность препарата Депакин Хроно в плазме при пероральном приеме близка к 100%.
Депакин Хроно циркулирует в плазме в форме вальпроевой кислоты. Всасывание таблеток Депакин Хроно замедленного высвобождения в пищеварительном тракте начинается немедленно, является регулярным и продолжительным. Это приводит к отсутствию пиков вальпроевой кислоты в плазме и способствует поддержанию терапевтических концентраций вальпроевой кислоты в течение длительного времени.
Распределение
Вальпроевая кислота распределяется преимущественно в кровь и во внеклеточную жидкость.
Связывание с белками ограничивается, в основном, альбуминами, является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме 40-100 мг/л несвязанная фракция, как правило, составляет 6-15%.
Концентрация вальпроевой кислоты в цереброспинальной жидкости сходна с концентрацией несвязанной фракции в плазме крови (около 10%).
Вальпроевая кислота подвергается диализу, но содержание диализированной фракции значительно снижается из-за связывания с альбумином (примерно 10%).
Вальпроат натрия проникает через плаценту. Вальпроевая кислота была обнаружена в молоке (1-10% от общей концентрации в сыворотке) в период лактации у женщин, получавших препарат Депакин Хроно.
В начале длительной терапии с приемом (пероральной формы) препарата Депакин Хроно, достижение равновесной сывороточной концентрации вальпроевой кислоты занимает примерно 3-4 дня, а в некоторых случаях дольше.
Терапевтической концентрацией в плазме обычно считается концентрация 40-100 мг/л вальпроевой кислоты (278-694 ммоль/л). Если общая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови сохраняется на уровне выше 150 мг/л (1040 ммоль/л), суточная доза должна быть уменьшена.
Метаболизм
Депакин Хроно в основном метаболизируется в печени. Основные пути метаболизации включают глюкуронидацию и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических средств, вальпроат натрия не ускоряет ни свою деградацию, ни таковую других веществ, таких как эстроген и прогестерон. Это свойство отражается в отсутствии индуцирующего действия на ферменты, включая ферменты системы цитохрома Р450.
Выведение
При длительном приеме препарата средний период полувыведения вальпроевой кислоты у взрослых составляет 10,6 часов (хотя может варьировать от 5 до 20 часов), что требует приема препарата два раза в сутки. Период полувыведения у доношенных детей составляет 20-30 часов и постепенно приближается к значениям у взрослых, в зависимости от развития ребенка.
Экскреция вальпроевой кислоты происходит, в основном, почками, при этом небольшая часть выводится в неизмененном виде, а большая часть выделяется в виде метаболитов.
Кинетика в отдельных группах пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью : снижается связывание альбумина. Следует иметь в виду повышение сывороточной концентрации несвязанной фракции вальпроевой кислоты, и соответственно снижать дозу препарата.
Пожилые пациенты : отмечались изменения фармакокинетических значений, однако, они не являлись особенно значимыми; поэтому доза должна определяться в соответствии с клиническим ответом (достижением контроля припадков).
Фармакодинамика
Доклинические фармакологические исследования показали, что Депакин проявляет противосудорожные свойства в различных экспериментальных моделях эпилепсии (генерализованные и фокальные припадки).
Аналогично этому, в клинических исследованиях, Депакин проявлял противоэпилептическую активность при различных формах эпилепсии. Механизм действия, по-видимому, включает повышенную ГАМК-эргическую активность, предотвращающую или ограничивающую распространения разряда.
В нескольких исследованиях in vitro было показано, что вальпроат натрия может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект невелик и в большинстве исследований не мог быть воспроизведен. Клиническое значение этих наблюдений для пациентов, инфицированных ВИЧ-1, неизвестно. При назначении вальпроата натрия пациентам, инфицированным ВИЧ-1, эти данные должны приниматься во внимание при интерпретации результатов мониторинга вирусной нагрузки.
Показания к применению
В виде монотерапии:
Первичная генерализованная эпилепсия: малый эпилептический припадок/ абсанс, массивные двусторонние миоклонии, большой эпилептический припадок с миоклонусом или без него, светочувствительные формы.
В виде монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
Вторичная генерализованная эпилепсия, в частности, синдром Веста (инфантильные спазмы) и синдром Леннокса-Гасто
Парциальная эпилепсия с элементарной или сложной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы)
Смешанные формы (генерализованная и парциальная эпилепсия)
Лечение маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами
Профилактика рецидивов эпизодов расстройства настроения у взрослых пациентов с биполярным расстройством, у которых наблюдался терапевтический ответ в отношении маниакальных эпизодов при лечении вальпроатом.
Способ применения и дозы
Эпилепсия
Обычная доза
Суточная доза должна назначаться в зависимости от возраста и веса пациента. Тем не менее, следует помнить, что индивидуальная чувствительность к вальпроату значительно варьирует.
Оптимальная доза должна определяться в зависимости от полученного клинического ответа; в случаях, когда не достигается удовлетворительный контроль над приступами или когда подозревается развитие побочных эффектов от приема препарата, в дополнение к клиническим наблюдениям может понадобиться определение концентрации активного вещества препарата в плазме крови.
В качестве монотерапии первой линии, при пероральном способе приема
Формула пролонгированного действия (Хроно) позволяет принимать препарат в виде одной суточной дозы. Желательно принимать препарат в начале приема пищи. Стандартная суточная доза составляет: 25 мг/кг для новорожденных и детей; 20-25 мг/кг для подростков; 20 мг/кг для взрослых, и 15-20 мг/кг для пожилых людей.
По возможности Депакин® Хроно следует вводить постепенно, начиная с суточной дозы 10-15 мг/кг, и последовательно увеличивать дозу каждые 2-3 дня, достигая оптимальной дозы примерно в течение недели. В случае приема препарата в качестве монотерапии при достижении определенной дозы, т.е. 15 мг/кг/сут для пожилых, 20 мг/кг/сут для взрослых и подростков, 25 мг/кг /сут для детей и младенцев, может наступать этап наблюдения. Если на данном этапе будет отмечаться удовлетворительная клиническая эффективность, прием препарата должен быть продолжен в такой дозе.
Необходимость в превышении суточной дозы 25 мг/кг для пожилых людей, 30 мг/кг для взрослых и подростков, или 35 мг/кг для детей и младенцев возникает только в редких случаях, особенно при монотерапии препаратом.
Однако если прием препарата в таких дозах не позволяет достичь контроля над припадками, можно продолжать увеличение дозы; при превышении дозы 50 мг/кг рекомендуется разделить суточную дозу на 3 приема, а также усилить клинический и биохимический контроль (см. «Особые указания»).
Комбинация препарата Депакин с другими противоэпилептическими средствами
Вальпроат натрия должен приниматься таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, сходна с дозой, которая используется при монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть увеличена на 5-10 мг/кг.
Следует также иметь в виду влияние препарата Депакин на другие противоэпилептические средства (см. «Лекарственные взаимодействия») .
Замена противоэпилептического лекарственного средства на препарат Депакин
Если назначение Депакина предполагает постепенное и полное замещение предыдущего препарата, он должен вводиться таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Дозировка некоторых предыдущих препаратов, в частности барбитуратов, должна быть немедленно снижена, с последующей постепенной поэтапной отменой препарата. Отмена препарата должна составить 2-8 недель.
Маниакальные эпизоды у пациентов с биполярным расстройством
Желаемый клинический эффект обычно достигается при концентрации вальпроата в плазме в диапазоне между 45 и 125 мкг/мл.
Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярного расстройства составляет 1000-2000 мг/сут. В редких случаях доза может быть увеличена максимум до 3000 мг/сут. Коррекция дозы должна основываться на индивидуальном клиническом ответе.
Профилактика рецидивов маниакальных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами
Доза, применяемая для профилактики рецидивов, соответствует минимальной эффективной дозе, обеспечивающей соответствующий контроль над симптомами острого маниакального синдрома у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу, равную 3000 мг.
Особые указания по дозировке
Депакин Хроно в форме таблеток с риской следует принимать, запивая половиной стакана чистой воды, молока или другого безалкогольного напитка.
Побочные действия
Врожденные, семейные и генетические нарушения (см. «Беременность» )
Угнетение костномозгового кроветворения, в том числе истинная эритроцитарная аплазия
Агранулоцитоз. В литературе сообщается о нарушениях коагуляции, соответствующих болезни Виллебранда по типу I. Если пациенту предстоит операция или в случае спонтанного кровотечения или гематомы перед началом лечения необходимо выполнение анализа крови (общий анализ крови, включая тромбоциты, время кровотечения и тесты на коагуляцию, включая определение фактора VIII).
Отек Квинке, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS- синдром), аллергические реакции
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ)
Спутанность сознания
Расстройства пищеварения (тошнота, боли в верхней части живота, диарея) могут возникать у некоторых субъектов в начале лечения, но обычно исчезают после нескольких дней без прерывания лечения. Частоту возникновения таких нарушений можно значительно снизить, если вводить Депакин® очень постепенно, с приемом таблеток замедленного высвобождения (Хроно), покрытых оболочкой, и принимать препарат в начале приема пищи. В этих случаях может быть назначено симптоматическое лечение.
Отмечалось несколько случаев гиперактивности или раздражительности, которые возникали в начале лечения, особенно у детей. В некоторых случаях (≥0.1%-<1%) наблюдался мелкоамплитудный постуральный тремор, преимущественно на руках; такое явление могло быть временным. Может потребоваться снижение дозы.
Сообщалось несколько случаев ступора и летаргии, иногда приводящих к преходящей коме/энцефалопатии, эти явления были самостоятельными или ассоциировались с повышением частоты возникновения судорог во время приема терапии. Явления сокращались при отмене терапии или снижении дозы. Эти случаи имели место, главным образом, при приеме комбинированной терапии (в частности, комбинации с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.
Преходящая и/или связанная с дозой алопеция
Наблюдались явления аменореи и дисменореи
Явления гипотермии
Часто
Тромбоцитопения (≥ 1-<10%). Прием препарата Депакин Хроно может привести к падению числа тромбоцитов от 10000 до 30 000/мм³, часто это падение зависит от дозы и является временным. Оценка числа тромбоцитов рекомендуется перед началом приема препарата, а затем через 3-6 месяцев лечения, а также перед любой хирургической операцией, особенно если принимаемая доза препарата превышает 30 мг/кг/сут.
Повышение аппетита и увеличению веса (в 10,5% случаев), особенно у подростков и молодых женщин. Поскольку увеличение веса может усугубить клинические симптомы синдрома поликистозных яичников, вес должен тщательно контролироваться (см. «Меры предосторожности» ).
Преходящая и/или дозозависимая сонливость (≥ 1%- <10%)
Иногда
Васкулит
Атаксия
Редко
Анемия, гематологические нежелательные эффекты лейкопении и панцитопении
Глухота, как обратимая так и необратимая
Очень редко
Гипонатриемия
Изолированная гипераммониемия, без значительного повреждения печени, что оценивалось с использованием обычных тестов. При отсутствии клинических проявлений, нет обязательной необходимости в прекращении лечения. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, требуется проведение дальнейших исследований (см. «Меры предосторожности» ).
Неврологические эффекты, такие как помутнение сознания, как правило, легко обратимые, отмечались у пациентов, которые принимали вальпроат натрия в комбинации с другими противоэпилептическими средствами, в частности с фенобарбиталом, и у которых введение препарата в схему терапии происходило не постепенно
Обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией (<0,01%)
Панкреатит (<0,01%), иногда с летальным исходом (см. «Меры предосторожности» ). Все пациенты, у которых во время приема вальпроата натрия/вальпроевой кислоты возникает острая боль в области живота, требуют незамедлительного врачебного обследования (определения активности ферментов поджелудочной железы, проведения других соответствующих тестов).
Тяжелое поражение печени (<0,01%), иногда со смертельным исходом.
Младенцы и маленькие дети в возрасте до 3 лет с тяжелой формой эпилепсии, в частности с эпилепсией, связанной с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или метаболическим или дегенеративным заболеванием генетического происхождения, подвергаются особенно высокому риску. Частота развития нарушения функции печени значительно сокращается в возрасте после 3-х лет и постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев, о которых сообщалось, поражение печени наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии, чаще всего между второй и двенадцатой неделями, и обычно при приеме нескольких противоэпилептических средств.
Предупреждающие признаки и обнаружение
Ранняя диагностика в основном основывается на клинических признаках.
В частности, пристального внимания заслуживают два типа клинических проявлений, которые могут предшествовать развитию желтухи, особенно у пациентов из группы риска (см. «Условия развития»):
Общие, неспецифические признаки, как правило, с внезапным началом, такие как слабость, отсутствие аппетита, депрессия и сонливость, иногда сопровождающиеся многократной рвотой и болями в животе
Утрата контроля эпилептических припадков
Пациенты (или члены их семьи, если это касается детей) должны быть предупреждены о том, что при возникновении симптомов, необходимо немедленно обратиться к врачу. Помимо клинического обследования в таких случаях следует немедленно провести анализ функции печени.
Наиболее важные стандартные тесты включают исследование синтеза белка, особенно определение протромбинового индекса. Если протромбиновый индекс оказывается аномально низким, особенно если это сопровождается другими аномальными значениями лабораторных показателей (значительным снижением концентрации фибриногена и факторов свертывания крови, повышением концентрации билирубина, повышением уровня трансаминаз - см. «Меры предосторожности» ), прием препарата Депакин Хроно должен быть прекращен.
Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема.
Нетяжелые периферические отеки
Недержание мочи
Единичные случаи
Обратимый паркинсонизм
Обратимый синдром Фанкони, но патофизиологический механизм этого явления пока неясен.
Снижение уровня фибриногена в крови и увеличения протромбинового индекса, особенно при приеме высоких доз препарата, однако, как правило, без каких-либо клинических последствий. Вальпроат натрия ингибирует второй этап агрегации тромбоцитов.
Противопоказания
Острый и хронический гепатит
Наличие тяжелого гепатита в семейном анамнезе, особенно, вызванного лекарственными препаратами
Известная повышенная чувствительность к вальпроату натрия
Печеночная порфирия
Комбинированный прием с мефлохином и зверобоем
Детский возраст до 6 лет
Лекарственные взаимодействия
Воздействие вальпроата на другие препараты
Вальпроевая кислота является ингибитором изоферментов цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A. Заключение об ожидаемых метаболических эффектах, можно сделать на основании соответствующей схемы. Следующие взаимодействия являются особенно важными:
- Нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы (иМАО), антидепрессанты и бензодиазепины
Депакин Хроно может усиливать действие других нейропсихотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы моноаминоксидазы, антидепрессанты и бензодиазепины; исходя из этого необходимо проведение клинического мониторинга и возможной коррекции терапии.
- Фенобарбитал
Депакин Хроно повышает концентрацию фенобарбитала в плазме в связи с ингибирующим действием на печеночный метаболизм, что приводит к сонливости, особенно у детей. Поэтому пациенты должны проходить клинический мониторинг в течение первых 15 дней приема комбинированной терапии с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала в случае возникновения сонливости, а в случае необходимости также рекомендуется определение плазменной концентрации фенобарбитала.
- Примидон
Депакин Хроно повышает концентрацию примидона в плазме и усиливает его побочные эффекты (такие как сонливость). Это взаимодействие прекращается при длительном лечении. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, а также в случае необходимости проводить коррекцию дозы примидона.
- Фенитоин
Депакин Хроно снижает общую концентрацию фенитоина в плазме. В частности, он приводит к повышению свободной фракции фенитоина, с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из участков его связывания с белками плазмы и снижает его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется проведение клинического мониторинга. При определении концентрации фенитоина в плазме необходимо измерять концентрацию несвязанной формы.
- Карбамазепин
У пациентов, принимающих вальпроат натрия/вальпроевую кислоту с карбамазепином, отмечались явления клинической токсичности, что связано с возможным усилением токсичности карбамазепина под действием вальпроата натрия/вальпроевой кислоты. Поэтому рекомендуется проведение клинического мониторинга, особенно в начале приема комбинированной терапии, а также проведение коррекции дозы при необходимости.
- Ламотриджин
Риск возникновения сыпи может повышаться при совместном приеме ламотриджина с вальпроевой кислотой, если ламотриджин добавляется к вальпроевой кислоте.
Прием вальпроата натрия может снижать метаболизм ламотриджина и повышать средний период его полувыведения. В случае необходимости дозы ламотриджина должны быть снижены.
- Зидовудин
Вальпроат натрия/вальпроевая кислота может вызывать значительное повышение концентрации зидовудина в плазме, с увеличением риска токсичности зидовудина.
Действие других препаратов на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические средства с фермент-индуцирующим действием (особенно фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин) уменьшают сывороточные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии, дозы препаратов следует корректировать в соответствии с клиническим ответом и концентрацией вальпроевой кислоты в крови.
При комбинации фелбамата с вальпроатом натрия может наблюдаться повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке. Необходим мониторинг плазменных концентраций.
Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты; кроме того, он обладает судорожным действием, что приводит к риску возникновения эпилептических припадков при одновременном приеме двух препаратов.
Одновременное применение препарата Депакин Хроно с препаратами, обладающими высокой способностью связываться с белками (например, с ацетилсалициловой кислотой), может привести к повышению концентрации несвязанной формы вальпроевой кислоты в плазме.
Одновременное применение циметидина или эритромицина, скорее всего, приведет к увеличению концентрации вальпроевой кислоты (вследствие снижения метаболизма вальпроевой кислоты в печени).
Снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови в сочетании с судорогами иногда наблюдались у пациентов, принимавших вальпроат одновременно с антибиотиками группы карбапенемов (панипенем/ меропенем/имипенем и т.д.). Если необходим прием этих антибиотиков, плазменные концентрации вальпроевой кислоты следует контролировать более тщательно.
Рифампицин может снижать уровень вальпроата в крови, что приводит к отсутствию терапевтического эффекта. При одновременном применении вальпроата с рифампицином может быть необходима коррекция дозы вальпроата.
Другие взаимодействия
Поскольку вальпроевая кислота обычно не обладает фермент- индуцирующим действием, она не снижает общую концентрацию в плазме крови эстрогена и прогестерона у женщин, использующих гормональную контрацепцию. По той же причине, вальпроат не снижает общую концентрацию антагонистов витамина К в плазме крови.
Однако Депакин Хроно может повышать уровень свободной фракции варфарина, из-за конкурентного связывания с альбумином. По этой причине необходим тщательный контроль протромбинового индекса у пациентов, получающих антагонисты витамина К.
Одновременное применение вальпроата и топирамата ассоциировалось с энцефалопатией и/или гипераммонемией. Пациентам, получающим эти два препарата, следует тщательно контролировать появление признаков и симптомов гипераммонемической энцефалопатии.
Особые указания
Хотя вальпроат натрия редко вызывает появление симптомов со стороны иммунной системы, соотношение пользы и риска должно быть тщательно взвешено перед назначением препарата пациентам с системной красной волчанкой.
Перед началом лечения необходимо провести обследование функции печени (см. «Побочные действия» ), после чего периодический контроль необходимо проводить в течение 6 месяцев, особенно для пациентов группы риска (см. «Побочные действия» ). Следует подчеркнуть, что часто имеет место изолированное и транзиторное повышение активности трансаминаз, без клинических проявлений, особенно в начале лечения. В этом случае необходимо проведение более полного набора лабораторных исследований (в частности, определение протромбинового индекса). Возможно, потребуется изменение дозы, и в зависимости от изменения значений необходимо будет проводить повторный контроль функции печени.
Отмечались очень редкие случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Риск особенно высок для маленьких детей и снижается с возрастом. В качестве факторов риска могут выступать тяжелые эпилептические припадки, неврологический дефицит и противосудорожная терапия с применением нескольких препаратов. Риск летального исхода повышается, если одновременно с развитием панкреатита у пациента наблюдается снижение функции печени.
Пациенты, испытывающие острую боль в области живота, должны как можно скорее быть осмотрены врачом. При наличии панкреатита прием вальпроата натрия следует прекратить.
Детям в возрасте до 3 лет препарат Депакин необходимо назначать только в качестве монотерапии, при этом терапия не должна быть начата, пока клиническая польза от приема препарата не будет сопоставлена с риском развития заболеваний печени или панкреатита у пациентов этой возрастной группы.
В качестве меры предосторожности в связи с риском гепатотоксичности пациенты не должны одновременно с препаратом Депакин принимать производные салициловой кислоты.
У пациентов с нарушением функции почек могут повышаться концентрации несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови; в этом случае дозу следует уменьшить.
Перед проведением пациенту хирургических операций или при возникновении спонтанного кровотечения или гематомы, до начала лечения необходимо выполнение анализа крови (общий анализ крови, включая число тромбоцитов, время кровотечения и время свертывания крови) (см. «Побочные действия» ).
При подозрении на наличие дефицита ферментов, участвующих в цикле мочевины, перед началом лечения необходимо провести анализ метаболических функций из-за риска наступления гипераммониемии под действием вальпроата.
Пациент должен быть проинформирован о риске увеличения веса в начале лечения, и должны быть приняты соответствующе меры для снижения этого риска (см. «Побочные действия»).
Женщины детородного возраста
Решение о применении препарата Депакин Хроно женщинам детородного возраста должно приниматься только после очень тщательного анализа, если польза от приема этого препарата превышает риск развития врожденных аномалий у плода. Такое решение должно приниматься перед первым назначением препарата Депакин Хроно, а также в случае, если женщина, уже принимающая препарат, планирует беременность.
Суицидальные мысли и поведение
Суицидальные мысли и поведение отмечались у пациентов, получающих противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта не известен.
Таким образом, необходим контроль пациентов в отношении наличия суицидальных мыслей и поведения, и необходимо назначение соответствующего лечения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть проинформированы о том, что им рекомендуется немедленно обратиться к врачу при возникновении суицидальных мыслей или поведения.
Беременность
Во время беременности тонико-клонические припадки и эпилептический статус матери с гипоксией несут крайне высокий риск смерти для матери и будущего ребенка.
Риск, связанный с применением вальпроата
Тератогенное действие препарата было продемонстрировано в доклинических исследованиях.
У человека: имеющиеся данные позволяют предположить более высокую частоту возникновения незначительных или значительных пороков развития, в частности, дефектов нервной трубки, черепно-лицевых дефектов, пороков развития конечностей, пороков сердечно-сосудистой системы, а также множественных аномалий с участием различных систем организма у детей, рожденных от матерей с эпилепсией, которые принимали вальпроат, по сравнению с частотой дефектов развития, возникающих после приема матерью некоторых других противоэпилептических препаратов.
Эти данные позволяют предположить, что применение политерапии противоэпилептическими препаратами, в том числе вальпроатом, вызывает более высокий риск тератогенного действия, чем применение монотерапии с приемом только вальпроата.
По некоторым данным существует связь между внутриутробным воздействием вальпроата и риском задержки развития, особенно в отношении вербальных способностей. Задержка развития часто связана с пороками развития и/или признаками дисморфизма. Однако установление причинно-следственной связи затруднено в связи с наличием возможных сопутствующих факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или отца, генетические, социальные и экологические факторы, а также недостаточный контроль припадков матери во время беременности.
Сообщается также о расстройствах аутистического спектра у детей, подвергшихся воздействию вальпроата в утробе матери.
С учетом вышеприведенных данных
Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о рисках и пользе от применения вальпроата во время беременности.
Перед назначением препарата Депакин Хроно впервые, а также, в случае если женщина, уже принимающая Депакин Хроно, планирует беременность, требуется консультация специалиста. При этом врачам настоятельно рекомендуется обсудить репродуктивные аспекты со своими пациентами.
Если женщина планирует беременность, требуется повторная оценка необходимости терапии препаратом Депакин Хроно, вне зависимости от показаний к применению. При приеме препарата для лечения биполярных расстройств, необходимо рассмотреть возможность прекращения профилактического приема препарата Депакин Хроно. В случае, если после тщательной оценки риска и пользы назначения препарата по какому-либо из показаний к применению, прием препарата Депакин Хроно продолжается во время беременности, рекомендуется принимать Депакин Хроно в минимально эффективной дозе в несколько приемов в течение суток. Использование формулы длительного высвобождения активного вещества может быть предпочтительнее любых других форм лечения.
Кроме того, в случае необходимости еще до беременности рекомендуется начать прием фолиевой кислоты в соответствующих дозах (например, 5 мг в день), что может свести к минимуму риск развития дефектов нервной трубки.
С целью обнаружения возможного возникновения дефектов нервной трубки или других пороков развития рекомендуется проведение специализированного пренатального мониторинга.
Риск у новорожденных
Исключительные случаи геморрагического синдрома были зарегистрированы у новорожденных, матери которых во время беременности принимали вальпроат натрия/вальпроевую кислоту. Эти случаи геморрагического синдрома связаны с гипофибриногенемией. Также отмечались случаи афибриногенемии, иногда с летальным исходом. Однако этот синдром необходимо отличать от снижения уровня витамин-К-зависимых факторов, возникающего под влиянием фенобарбитала и индукторов ферментов.
Поэтому новорожденным необходимо проведение исследования количества тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме крови, а также проведение тестов на коагуляцию и факторы свертывания.
Лактация
Выделение вальпроата натрия в грудное молоко составляет около 1-10% от концентрации в сыворотке. Препарат может проявлять фармакологические эффекты у новорожденных. Кормление грудью следует прекратить.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Депакин Хроно влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами в связи с возможными нежелательными эффектами.
Пациенты также должны быть предупреждены о риске возникновения сонливости, особенно если они принимают несколько противосудорожных препаратов или сопутствующих бензодиазепинов (см. «Лекарственные взаимодействия»).
Передозировка
Симптомы: признаки острой массивной передозировки обычно включают легкую или глубокую кому, гипотонию мышц, гипорефлексию, миоз, нарушение дыхательной функции и метаболический ацидоз.
Массивная передозировка может привести к смертельному исходу, однако, обычно прогноз при передозировке является благоприятным.
Тем не менее, симптомы могут варьировать, а при наличии очень высокой концентрации вальпроата в плазме были зарегистрированы судороги.
Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.
Лечение: стационарная помощь при передозировке должна включать промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата, а также наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы.
В единичных случаях успешно применялся Налоксон. В случае массивной передозировки успешно применялись гемодиализ и гемоперфузия.
Форма выпуска и упаковка
По 50 таблеток в полипропиленовый контейнер с полиэтиленовой пробкой с осушителем. По 2 контейнера вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.
