Лекарственный справочник гэотар. Лекарственный справочник гэотар Эффективность сочетанного применения рамиприла и амлодипина

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

НОВАЯ ФИКСИРОВАННАЯ КОМБИНАЦИЯ РАМИПРИЛА И АМЛОДИПИНА В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова*

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Несмотря на широкий выбор антигипертензивных препаратов, лишь небольшая часть пациентов с артериальной гипертонией (АГ) лечится эффективно. Комбинированная антигипертензивная терапия в наибольшей степени решает проблему воздействия на патогенетические механизмы АГ Комбинация ингибиторов АПФ и ди-гидропиридинового антагониста кальция является одной из наиболее рациональных, так как обе группы препаратов действуют как вазодилататоры и обладают синергизмом в отношении снижения артериального давления (АД). Фиксированная комбинация рамиприла с амлодипином представляет собой эффективный антигипертензив-ный препарат с хорошим профилем переносимости, которая позволяет не только эффективно контролировать АД, но и обеспечивает положительное кардио- и неф-ропротективное действие.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, комбинированная терапия, рамиприл, амлодипин. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015;11(3):327-332

The new fixed combination of amlodipine and ramipril in the treatment of hypertension

V.I. Podzolkov, A.I. Tarzimanova*

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. Trubetskaya ul., 8-2, Moscow, 1 19991 Russia

Just a small part of hypertensive patients is treated effectively despite the wide variety of antihypertensive drugs. Combined antihypertensive therapy can solve the problem of influence on the various pathogenic mechanisms of hypertension. The combination of an ACE inhibitor and a dihydropyridine calcium channel blocker is one of the most efficient, since both groups of drugs act as vasodilators and have therapeutic synergy in blood pressure reduction. A fixed combination of ramipril with amlodipine is an effective antihypertensive drug with a good tolerability profile. It effectively provides both blood pressure control and positive cardioprotective and nephroprotective effect. Key words: arterial hypertension, combination therapy, ramipril, amlodipine. Ration Pharmacother Cardiol 2015;11(3):327-332

Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из самых распространенных сердечно-сосудистых заболеваний и важнейшим фактором риска развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта . В настоящее время АГ рассматривается как триггер сердечно-сосудистого континуума, который представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессиро-вание сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода. Эта концепция, впервые высказанная V. Dzau и E. Braunwald в 1991 г., на сегодня не только стала общепризнанной, но, по сути, представляет собой краеугольный камень, на котором зиждется наше понимание процессов развития важнейших ССЗ . Непрерывная цепь взаимосвязанных изменений структуры и функции сразу нескольких органов и систем организма в рамках континуума предполагает наличие общих патофизиологических процессов, механизмов развития и прогрессирования органных повреждений.

Подзолков Валерий Иванович - д.м.н, профессор, зав. кафедрой факультетской терапии №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Тарзиманова Аида Ильгизовна - к.м.н, доцент той же кафедры

Несмотря на широкий выбор антигипертензивных препаратов, лишь небольшая часть пациентов с АГ лечится эффективно. Монотерапия АГ эффективна не более чем у половины пациентов даже с умеренным повышением артериального давления (АД) . Комбинированная антигипертензивная терапия в наибольшей степени решает проблему воздействия на патогенетические механизмы АГ Применение препаратов разных классов позволяет воздействовать на несколько звеньев патогенеза АГ - активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой систем, нарушение функции эндотелия, и непосредственно влиять на состояние органов-мишеней (почек, миокарда левого желудочка, сосудистую стенку). Более выраженный эффект комбинированной терапии имеет рациональное объяснение, когда комбинируемые препараты обладают различными механизмами действия.

Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости без увеличения доз препаратов, либо варьированием дозировки и имеет следующие преимущества:

Усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия лекарств на патогенетические механизмы развития АГ;

Уменьшение времени для достижения антигипертензивного эффекта;

Уменьшение частоты побочных эффектов. Это достигается за счет меньших доз препаратов в комбина-

ции; кроме того, большинство рациональных комбинаций обеспечивают взаимное нивелирование нежелательных эффектов;

Обеспечение наиболее эффективной защиты органов-мишеней и уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений;

Увеличение частоты достижения целевых уровней АД.

Одним из недостатков свободных комбинаций при лечении АГ является усложнение режима и повышение стоимости лечения, так как пациент должен принимать как минимум два лекарственных препарата, кратность назначения которых может быть различной. Использование фиксированных комбинаций позволяет нивелировать эту проблему. Фиксированные комбинации снижают количество принимаемых таблеток и способствуют повышению приверженности пациентов к лечению. К несомненным достоинствам фиксированных комбинаций относятся: простота назначения и титрования доз; уменьшение частоты нежелательных явлений; снижение стоимости лечения, так как фиксированные комбинации всегда дешевле, чем соответствующие лекарственные препараты, назначенные по отдельности.

В настоящее время наиболее рациональными сочетаниями антигипертензивных препаратов считаются :

Ингибитор АПФ (иПАФ)+диуретик;

Блокатор рецепторов ангиотензина (БРА)+ди-уретик;

ИАПФ+антагонист кальция (АК);

Сравнительный анализ влияния различных схем комбинированной терапии АГ на частоту сердечно-сосудистых осложнений показал высокую эффективность сочетания иАПФ с дигидропиридиновым АК. В исследовании ACCOMPLISH изучалась эффективность применения фиксированных комбинаций иАПФ с АК (бе-назеприл+амлодипин) и иАПФ с диуретиком [бена-зеприл+гидрохлоротиазид (ГХТ)] у 1 1 506 больных АГ, имевших высокий риск сердечно-сосудистых осложнений . Основной конечной точкой являлась смерть от сердечно-сосудистой патологии, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу стенокардии, реанимационные мероприятия после внезапной остановки сердца, и реваскуля-ризация коронарных артерий. Исследование было завершено досрочно после того, как средняя длительность периода наблюдения составила 36 мес. На этот момент было зарегистрировано 552 события, соответствовавших основной конечной точке, в группе комбинации беназеприла с амлодипином (9,6%), и 679 таких событий - в группе комбинации беназеприла с ГХТ (11,8%), что соответствует абсолютному снижению рис-

ка в первой группе на 2,2% и снижению общего риска на 19,6% (p<0,001). Результаты исследования ACCOMPLISH впервые доказали высокую эффективность в уменьшении риска сердечно-сосудистых событий при приеме фиксированной комбинации иАПФ с АК .

Комбинация иАПФ с дигидропиридиновым АК является одной из наиболее рациональных, так как обе группы препаратов действуют как вазодилататоры и обладают синергизмом в отношении снижения АД. При этом механизмы антигипертензивного действия иАПФ и АК кардинально различаются, что определяет потенцирование действия данных классов препаратов при их совместном применении. Кроме того, совместное применение иАПФ и АК позволяет «нейтрализовать» контррегуляторные механизмы, снижающие эффективность препаратов.

Одной из новых фиксированных комбинаций иАПФ и дигидропиридинового АК является комбинация рамиприла и амлодипина, представленная на российском рынке препаратом Эгипрес (ЭГИС).

Рамиприл - наиболее изученный иАПФ, мировой лидер по выписке в своем фармакотерапевтическом классе, он имеет великолепную доказательную базу при АГ, инфаркте миокарда, хронической сердечной недостаточности, диабетической и недиабетической неф-ропатии. Благодаря результатам исследования НОРЕ является единственным иАПФ с официально зарегистрированным во всех странах мира показанием снижения риска сердечно-сосудистых катастроф (инфаркта миокарда, инсульта, коронарной смерти) у всех больных высокого сердечно-сосудистого риска.

Амлодипин сочетает в себе наиболее ценные клинические эффекты АК с минимальной вероятностью побочных эффектов, характерных для этой группы. Его высокая антигипертензивная активность не вызывает сомнения. Но при выборе амлодипина для лечения пациентов с АГ большее значение имеет его доказанная способность улучшать отдаленный прогноз. Это особенно важно при первичной и вторичной профилактике. Применение амлодипина достоверно снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с атеросклерозом даже при отсутствии у них АГ Наиболее вероятное объяснение этих эффектов - вазопротек-тивные свойства амлодипина, его способность уменьшать жесткость сосудистой стенки и замедлять про-грессирование атеросклероза.

Таким образом, фиксированная комбинация рамиприла и амлодипина представляется обоснованной с доказательной точки зрения и клинически ценной, особенно для улучшения отдаленного прогноза у больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском.

Высокая антигипертензивная эффективность такой комбинации была продемонстрирована в исследовании ATAR (Assessment of Combination Therapy of Am-

lodipin/Ramipril) . Целью исследования была оценка эффективности и переносимости фиксированной комбинации рамиприла с амлодипином в сравнении с монотерапией амлодипином.

В исследование было включено 222 пациента с мягкой и умеренной АГ Через 18 нед лечения было обнаружено, что в группе комбинированной терапии снижение АД было более значимым, чем при назначении монотерапии. По данным суточного мони-торирования АД (СМАД) снижение систолического АД (САД) в группе больных комбинированной терапии составило 20,7 мм.рт.ст, а в группе монотерапии - 15,8 мм.рт.ст.; снижение диастолического АД (ДАД) - 11,7 и 8,6 мм.рт.ст., соответственно. Нежелательные явления регистрировались достоверно реже при назначении комбинации рамиприла с амлодипином, чем при лечении амлодипином. Так, отеки нижних конечностей были обнаружены у 7,6% пациентов в группе комбинированной терапии, и у 18,7% больных в группе монотерапии. Авторы сделали вывод, что фиксированная комбинация рамиприла с амлодипином достоверно более эффективно контролировала АД в течение всех суток, чем монотерапия амлодипином.

Антигипертензивная эффективность комбинированной терапии рамиприлом и амлодипином у пациентов с тяжелой АГ была изучена в работе Мартю-шова С.И. и соавт. . В открытое проспективное 1 2-недельное исследование были включены 100 пациентов с АГ 2 или 3 степени. Большинство пациентов, включенных в исследование, имели высокий риск сердечно-сосудистых событий. При назначении комбинированной терапии рамиприлом с амлодипином у 82% пациентов были достигнуты целевые значения АД. САД через 1 2 нед снизилось на 22,2%, а ДАД -на 18,5%. На фоне лечения 97% пациентов отметили улучшение самочувствия. Результаты исследования позволили рекомендовать комбинированную терапию рамиприла с амлодипином больным умеренной и тяжелой АГ в качестве стартовой медикаментозной терапии .

Изучению эффективности и безопасности фиксированной комбинации рамиприла с амлодипином (препарат Egiramlon® - брендовое название Эгипреса в странах ЕС) было посвящено открытое проспективное многоцентровое исследование RAMONA, в котором принимали участие 9169 пациентов с мягкой и умеренной АГ, у которых в процессе ранее проводимой антиги-пертензивной терапии в течение почти 10 лет не были достигнуты целевые уровни АД . Комбинация рамиприла с амлодипином назначалась в дозировках: 5/5, 5/10, 10/5 и 10/10 мг. Первичной конечной точкой стала оценка антигипертензивной эффективности фиксированной комбинации рамиприла с амлодипином через 4 мес лечения. Вторичной конечной точкой - влия-

Рисунок 1. Исследование RAMONA: динамика показателей САД и ДАД через 4 мес лечения фиксированной комбинацией рамиприла с амлодипином

■ Исходно □ Через 4 месяца

*p<0,05 по сравнению с исходным значением

Рисунок 2. Исследование RAMONA: динамика биохимических показателей плазмы крови через 4 мес лечения фиксированной комбинацией рами-прила с амлодипином

ние фиксированной комбинации рамиприла с амлодипином на метаболические показатели и приверженность лечению.

Через 4 мес лечения наблюдалось значимое снижение САД (p<0,05 для обоих; рис. 1), а также значимое уменьшение общего холестерина (ОХС) плазмы крови, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и глюкозы крови натощак (p<0,05 для всех; рис. 2).

Комбинация рамиприла с амлодипином хорошо переносилась пациентами, тяжелых побочных эффектов при приеме препарата зарегистрировано не было .

Терапия различными дозами фиксированной комбинации рамиприла с амлодипином подтвердила высокую антигипертензивную эффективность препарата, хорошо переносилась и оказывала положительное влияние на углеводный и липидный обмен.

Важным аспектом органопротективного действия комбинации иАПФ с АК является предупреждение и замедление ремоделирования сосудов и уменьшение эн-дотелиальной дисфункции. Изучение показателей жесткости сосудистой стенки при лечении пациентов с АГ фиксированной комбинацией рамиприла с амлодипином проводилось в работе Катовой Ц. и соавт. . В исследование включено 48 пациентов с АГ 1, 2 или 3 степени. Измерение жесткости сосудистой стенки выполнялось до назначения препарата и через 1 мес лечения. У всех пациентов через 1 мес лечения фиксированной комбинацией рамиприла с амлодипином наблюдалось снижение САД со 164± 19 мм рт.ст. до 135±12 мм рт.ст и ДАД с 106±1 2 мм рт.ст до 86±7 мм рт.ст. Скорость пульсовой волны уменьшилась с 7,6 до 6,4 м/сек (р<0,001). Авторы сделали вывод, что при лечении препаратом фиксированной комбинацией рамиприла с амлодипином у пациентов с АГ уже через 1 мес наблюдается значимое снижение жесткости сосудистой стенки, что свидетельствует об улучшении эластичности сосудов .

Артериальная гипертензия и сахарный диабет (СД) являются основными причинами развития и прогрес-сирования хронической болезни почек (ХБП), поэтому важен адекватный контроль АД, который позволяет замедлить ее развитие. Гиперактивация РААС приводит к поражению почечной ткани и способствует постепенному развитию гломерулосклероза, что существенно усугубляет течение АГ и ухудшает возможности контроля АД. Тесную взаимосвязь патологии почек с сердечно-сосудистыми осложнениями доказывает тот факт, что главной причиной смерти нефрологических пациентов является не ХБП, а сердечно-сосудистые осложнения. Поэтому раннее и эффективное лечение АГ предупреждает формирование почечной дисфункции, замедляет ее прогрессирование и даже способствует обратному развитию нефропатии.

Особое значение нефропротективный эффект ан-тигипертензивных препаратов имеет на ранних стадиях, при наличии микроальбуминурии (МАУ) и/или небольшого снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), когда можно не только приостановить прогрессирование нефропатии, но и повернуть ее развитие вспять. Для этого необходимо добиваться жесткого контроля АД<140/90 мм рт. ст. и уменьшения про-теинурии или МАУ до величин, близких к нормальным.

При наличии протеинурии или МАУ препаратами выбора являются иАПФ или БРА с внепочечным путем элиминации .

При анализе подгруппы пациентов с АГ и ХБП в ходе проспективного многоцентрового исследования RAMONA, было показано, что назначение фиксированной комбинации рамиприла с амлодипином приводило к достижению целевых значений АД у 52,1% больных. Через 4 мес лечения фиксированной комбинацией рамиприла с амлодипином наблюдалось значимое увеличение расчетной СКФ (р<0,05; рис. 3), уменьшение показателей глюкозы крови натощак с 6,11±1,71 ммоль/л до 5,93±1,34 ммоль/л (р<0,05).

В последнее время накапливается все больше данных о роли мочевой кислоты в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, сопоставимой с другими метаболическими факторами риска. Доказано, что уровень мочевой кислоты взаимосвязан с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью. В подисследовании RAMONA было показано, что через 4 мес лечения фиксированной комбинацией рамиприла с амлодипином отмечалось значимое уменьшение сывороточного уровня мочевой кислоты (р<0,0001 ;рис. 4) .

Результаты подисследования RAMONA позволяют сделать вывод, что применение фиксированной комбинации рамиприла с амлодипином обладает значительным нефропротективным потенциалом, и рекомендовать этот препарат для лечения больных АГ с ХБП.

Ингибиторы АПФ и АК относятся к метаболически нейтральным антигипертензивным препаратам. В подгруппе больных с СД в исследовании RAMONA при назначении фиксированной комбинации рамиприла с ам-

мл/мин/1,73 м2 50

Через 4 месяца

Рисунок 3. Исследование RAMONA: изменение скорости клубочковой фильтрации через 4 мес лечения фиксированной комбинацией рамиприла с амлодипином

Рисунок 4. Исследование RAMONA: изменение уровня мочевой кислоты в плазме крови при лечении фиксированной комбинацией рамиприла с ам-лодипином

лодипином наблюдалось достижение целевых значений АД у 69,8% пациентов . САД у пациентов с СД при лечении данной комбинацией снизилось с 1 57,5±9,55 мм рт.ст. до 130,9±7,35 мм рт.ст., ДАД с 91,3±7,58 мм рт.ст. до 79,6±5,81 мм рт.ст. Через 4 мес лечения обнаружено значимое уменьшение значений глюкозы натощак с 7,2±1,88 ммоль/л до 6,7±1,38 ммоль/л (р<0,0001), при этом уровень гликированного гемоглобина снизился на 4,6% (р<0,0001) . Пациенты с СД хорошо переносили различные фиксированные дозы комбинации рамиприла с амлодипи-ном, поскольку никаких нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, не возникало. Результаты анализа подисследования RAMONA позволяют сделать вывод, что фиксированная комбинация рамиприла с амлодипином является эффективным антигипер-тензивным препаратом, который может применяться для лечения пациентов с метаболическим синдромом и СД.

Лечение АГ у пациентов с ожирением вызывает большие трудности в клинической практике. В исследовании Bramlage P. и соавт. было показано, что пациенты с морбидным ожирением используют трехкомпонент-ную схему лечения АГ в 3,2 раза чаще, чем пациенты с нормальной массой тела .

В Польше было проведено масштабное исследование (n=24240), целью которого была оценка эффективности, переносимости и удовлетворенности лечением АГ фиксированной комбинацией рамиприла и амлодипина в зависимости от массы тела пациентов . Всех пациентов разделили на три группы: с нормальным весом, избыточным весом и ожирением. Практикующие врачи (n=1600) по всей стране включали в исследо-

вание пациентов, которые получали свободную комбинацию рамиприла и амлодипина, и в последнее время (не менее 14 дней) были переведены на фиксированную комбинацию этих же препаратов в тех же дозах (препарат Едкат1оп® - брендовое название Эги-преса в странах ЕС). При включении и повторном визите (в среднем через 38±18 дней) проводили опрос пациентов, измеряли АД, фиксировали антропометрические показатели и нежелательные явления проводимой терапии.

При повторном обследовании среднее АД составило 131,3±8,8 и 80,3±6,2 мм рт. ст. Количество пациентов, у которых были достигнуты целевые уровни АД, увеличилось до 76,5%, при этом у больных с ожирением и избыточным весом этот показатель по-прежнему значимо отличался от такового у больных с нормальным весом: 71,0%, 77,7% и 83,6%, соответственно (р<0,001).

Нежелательные явления были зарегистрированы у 86 больных (0,35%), их развитие не было связано с массой тела. Переносимость фиксированной комбинации была «хорошей» и «очень хорошей» по предложенной авторами шкале, у больных с нормальным весом, избыточным весом и ожирением - 98,8%, 97,6% и 96,4%, соответственно.

Результаты данного исследования позволяют сделать вывод, что эффективность терапии фиксированной комбинацией рамиприла и амлодипина в исследуемой группе была высокой, но немного ниже у пациентов с избыточным весом и ожирением. Фиксированная комбинация хорошо переносится, и значительное количество пациентов удовлетворены терапией независимо от массы тела. Низкая частота нежелательных явлений и преимущество от использования одной таблетки вместо нескольких таблеток улучшают соблюдение режима лечения и эффективность терапии. Авторы исследования высказывают мнение, что фиксированная комбинация рамиприла и амлодипина особенно показана больным АГ с ожирением.

Применение комбинации иАПФ и АК позволяет снизить частоту побочных действий препаратов. Как известно, отечность голеней является наиболее частым до-зозависимым побочным эффектом применения АК ди-гидропиридиновой группы. В основе развития этого побочного эффекта лежит артериолярная дилятация, приводящая к повышению внутрикапиллярного давления (внутрикапиллярной гипертензии) и усилению экссудации жидкости из капилляров в интерстициаль-ное пространство. При этом не происходит повышения объема циркулирующей плазмы и задержки натрия, поскольку дигидропиридиновые АК обладают собственным натрийуретическим действием. Ингибиторы АПФ вызывают вазодилатацию посткапиллярных венул и снижают повышенное гидростатическое давление в ка-

пиллярах, препятствуя развитию отеков голеней, что увеличивает приверженность пациентов к лечению.

Заключение

Таким образом, фиксированная комбинация рамиприла с амлодипином представляет собой эффективный антигипертензивный препарат с хорошим профилем переносимости. Назначение препарата Эги-прес пациентам с АГ позволяет не только эффективно

контролировать АД, но и обеспечивает положительное кардио- и нефропротективное действие, что позволяет рекомендовать его применение для лечения широкого круга больных.

Литература

1. Guidelines for management of atrial fibrillation. The task force for the management of Atrial Fibrillation of European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;31 (1 9): 2369-439.

2. The diagnosis and treatment of hypertension. Russian guidelines (4th revision). Sistemnye Giperten-zii 2010; (3): 3-25. Russian (Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (4-й пересмотр). Системные Гипертензии 2010; (3): 3-25).

3. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991;121(4 Pt 1):12 44-63.

4. Dzau VJ, Antman EM, Black HR, et al. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation 2006;1 14(25):2850-70.

5. Shalnova S, Kukushkin S, Manoshkina E. et al. Hypertension and adherence to therapy Physician 2009; 12: 39-42. Russian (Шальнова С., Кукушкин С., Маношкина Е. и др. Артериальная гипертензия и приверженность к терапии. Врач 2009; 1 2: 39-42).

6. Jamerson K, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417-28.

7. Miranda RD, Mion D Jr, Rocha JC, et al. An 18-week, prospective, randomized, double-blind, multicenter study of amlodipine/ramipril combination versus amlodipine monotherapy in the treatment of hypertension: the assessment of combination therapy of amlodipine/ramipril (ATAR) study. Clin Ther 2008;30(9): 1618-28.

8. Martyushov SI, Bubentsova OS, Palashevskaya LA. The clinical efficacy of the starting combination therapy with an ACE inhibitor and a calcium antagonist in patients with arterial hypertension of 2-3 degrees. Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya 2008; 17 (3): 64-7. Russian (Мартюшов С.И., Бубенцова О.С., Палашевская Л.А. Клиническая эффективность стартовой комбинированной терапии ингибитором АПФ и антагонистом кальция у больных артериальной гипертонией 2-3 степени. Клиническая Фармакология и Терапия 2008, 17(3): 64-7).

Действующие вещества

Амлодипин (amlodipine)
- рамиприл (ramipril)

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы твердые желатиновые, CONI-SNAP 3, самозакрывающиеся, с основанием и крышкой светло-бордового цвета; содержимое капсул - смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Вспомогательные вещества: кросповидон - 20 мг, гипромеллоза - 1.18 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 114.82 мг, глицерил дибегенат - 2.05 мг.

Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 3), код цвета крышки и основания 51072: краситель бриллиантовый голубой (E133), краситель красный очаровательный (E129), титана диоксид (E171), желатин.

Капсулы твердые желатиновые, CONI-SNAP 0, самозакрывающиеся, с основанием светло-розового цвета и крышкой светло-бордового цвета; содержимое капсул - смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0), код цвета крышки и основания 51072/37350: основание - титана диоксид (E171), краситель железа оксид красный (E172), желатин; крышка - титана диоксид (E171), краситель бриллиантовый голубой (E133), краситель красный очаровательный (E129), желатин.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые, CONI-SNAP 0, самозакрывающиеся, с основанием светло-розового цвета и крышкой темно-бордового цвета; содержимое капсул - смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Вспомогательные вещества: кросповидон - 40 мг, гипромеллоза - 2.36 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 229.64 мг, глицерил дибегенат - 4.1 мг.

Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0), код цвета крышки и основания 33007/37350: основание - титана диоксид (E171), краситель железа оксид красный (E172), желатин; крышка - титана диоксид (E171), краситель азорубин (E122), (E132), желатин.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Капсулы твердые желатиновые, CONI-SNAP 0, самозакрывающиеся, с основанием и крышкой темно-бордового цвета; содержимое капсул - смесь гранул и порошков белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Вспомогательные вещества: кросповидон - 40 мг, гипромеллоза - 2.36 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 229.64 мг, глицерил дибегенат - 4.1 мг.

Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0), код цвета крышки и основания 33007: краситель азорубин (E122), индигокармин (E132), титана диоксид (E171), желатин.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Амлодипин

Амлодипин - производное дигидропиридина. Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует медленные кальциевые каналы, ингибирует трансмембранный переход кальция внутрь клеток гладких мышц сосудов и сердца (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антигипертензивный и антиангинальный эффекты.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов.

Амлодипин уменьшает ишемию миокарда следующими двумя путями:

1) расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку), при этом ЧСС практически не изменяется, что приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде;

2) расширяет коронарные и периферические артерии и артериолы как в нормальных, так и в ишемизированных зонах миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала) и предотвращает развитие коронароспазма, вызванного курением.

У пациентов с артериальной гипертензией суточная доза амлодипина обеспечивает снижение АД на протяжении 24 ч (как в положении на спине, так и стоя). Благодаря медленному началу действия, амлодипин не вызывает резкого снижения АД.

У пациентов со стенокардией разовая суточная доза препарата увеличивает продолжительность выполнения физической нагрузки, задерживает развитие очередного приступа стенокардии и депрессии сегмента ST (на 1 мм) на фоне физической нагрузки, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в .

Применение амлодипина у пациентов с ИБС

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением от одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий и атеросклероза сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную ангиопластику коронарных артерий (ТЛП) или страдающих стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, значительно снижает летальность от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда, инсульта, ТЛП, аортокоронарного шунтирования, приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности, снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью

Амлодипин не повышает риск смерти или развития осложнений и смертельных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких. Амлодипин не вызывает неблагоприятных метаболических эффектов, в т.ч. он не влияет на содержание показателей липидного профиля.

Рамиприл

Рамиприл - ингибитор АПФ. Рамиприлат, образующийся при участии печеночных ферментов, активный метаболит рамиприла, является длительно действующим ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (синонимы: АПФ, кининаза II). В плазме крови и в тканях этот фермент кининаза II катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, а также способствует распаду брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов и снижению АД.

Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротекторное и эндотелиопротекторное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах.

Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке.

При снижении содержания ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности, сухого кашля) связано с повышением активности брадикинина.

У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении на спине и стоя, без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и СКФ. Антигипертензивное действие начинает проявляться через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3-6 ч, и сохраняется и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме антигипертензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3-4 неделе регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома "отмены").

У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.

При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.

У пациентов с высоким риском развития заболеваний сердечно-сосудистой системы вследствие наличия сосудистых поражений (диагностированная ИБС), облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение содержания общего холестерина, снижение содержания холестерина ЛПВП, курение) добавление рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, замедляет возникновение или прогрессирование хронической сердечной недостаточности.

У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2-9 сутки), при приеме рамиприла, начиная с 3 по 10 сутки острого инфаркта миокарда, снижается риск показателя смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования хронической сердечной недостаточности до тяжелой - III-IV функциональный класс по классификации NYHA резистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26%).

В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Фармакокинетика

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется, время достижения C max в плазме крови при пероральном приеме составляет 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Прием пищи не влияет на всасывание амлодипина.

Распределение

V d составляет примерно 21 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 97.5%. Препарат проникает через ГЭБ.

C ss составляет 5-15 нг/мл и достигается через 7-8 дней постоянного приема амлодипина.

Выведение с грудным молоком неизвестно.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 10% неизмененного вещества и 60% метаболитов выводится почками, 20% - через кишечник.

T 1/2 из плазмы крови составляет около 35-50 ч, что соответствует назначению препарата 1 раз/сут. Общий клиренс - 0.43 л/ч/кг.

У пациентов с печеночной недостаточностью и тяжелой хронической сердечной недостаточностью T 1/2 увеличивается до 56-60 ч.

У пациентов с почечной недостаточностью T 1/2 из плазмы крови увеличивается до 60 ч. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. В ходе гемодиализа амлодипин не удаляется.

У пациентов пожилого возраста Т max и С max амлодипина практически не отличаются от таковых у более молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста, страдающих хронической сердечной недостаточностью, отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T 1/2 до 65 ч.

Рамиприл

Всасывание и распределение

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на степень всасывания.

Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2.5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 2.5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после в/в введения в тех же дозах).

После приема рамиприла внутрь C max в плазме крови рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч соответственно. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T 1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с T 1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T 1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2.5 мг и более, C ss рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата "эффективный" T 1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.

Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет приблизительно 73%, рамиприлата - 56%.

После в/в введения V d рамиприла и рамиприлата составляют приблизительно 90 и 500 л соответственно.

Метаболизм

Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

Выведение

После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60% - почками. После в/в введения рамиприла 50-60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50% и 30% соответственно). После приема внутрь рамиприла в дозе 5 мг у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч после приема.

Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества, а содержание в моче неизмененного рамиприла составляет приблизительно 2%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушениях функции почек с КК менее 60 мл/мин выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек. При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.

У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью после 2 недель лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1.5-1.8-кратное увеличение концентраций рамиприлата в плазме крови и AUC.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (65-76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

Показания

— артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия амлодипином и рамиприлом в дозах, соответствующих препарату Эгипрес).

Противопоказания

— повышенная чувствительность к амлодипину и другим производным дигидропиридина; к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ; к вспомогательным веществам препарата;

— тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт.ст.), шок (включая кардиогенный);

— гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;

— ангионевротический отек в анамнезе (наследственный или идиопатический, а также связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ);

— гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана, или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

— острый инфаркт миокард у пациентов с такими заболеваниями как тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по NYHA), опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца, "легочное" сердце;

— первичный гиперальдостеронизм;

— гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК <20 мл/мин/1.73 м 2);

— нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВС, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами (опыт клинического применения недостаточен);

— декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (опыт клинического применения недостаточен);

— гемодиализ или гемофильтрация с применением некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности);

— аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата (опасность развития реакций повышенной чувствительности);

— десенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых - пчел, ос;

— одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м 2 площади поверхности тела);

— одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены).

С осторожностью применять комбинацию амлодипин+рамиприл при следующих заболеваниях и состояниях:

— атеросклеротические поражения коронарных и церебральных артерий (опасность чрезмерного снижения АД);

— повышение активности РААС, при котором при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек;

— выраженная, особенно злокачественная артериальная гипертензия;

— хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с антигипертензивным действием;

— гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек);

— предшествующий прием диуретиков;

— нарушения водно-электролитного баланса, уменьшение ОЦК (в т.ч. на фоне приема диуретиков, бессолевой диеты, диареи, рвоты, обильного потоотделения);

— одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен (при двойной блокаде РААС повышается риск резкого снижения АД, гиперкалиемии и ухудшения функции почек);

— нарушения функции печени (недостаточность опыта применения): возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС;

— нарушение функции почек (КК >20 мл/мин);

— состояние после трансплантации почек;

— системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызвать изменения в картине периферической крови (в т.ч. аллопуринолом, прокаинамидом) - возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза;

— сахарный диабет - риск развития гиперкалиемии;

— пожилой возраст - риск усиления антигипертензивного действия;

— гиперкалиемия;

— гипонатриемия;

— острый инфаркт миокарда (и период в течение 1 месяца после него);

— нестабильная стенокардия;

— хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA;

— аортальный стеноз;

— СССУ (выраженная тахикардия, брадикардия);

— митральный стеноз;

— артериальная гипотензия;

— единственная функционирующая почка;

— реноваскулярная гипертензия;

— одновременное применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли, препаратов лития;

— хирургическое вмешательство/общая анестезия;

— одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Дозировка

Эгипрес с фиксированными дозами активных компонентов не применяется для начальной терапии. Если пациентам необходима коррекция доз, то ее следует проводить только с помощью титрования доз активных компонентов при монотерапии. Только после этого возможно применение препарата Эгипрес с фиксированными дозами активных компонентов в нижеприведенных комбинациях.

Эгипрес назначают внутрь взрослым по 1 капсуле 1 раз/сут, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.

Дозу препарата Эгипрес подбирают после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата рамиприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией.

При терапевтической необходимости доза препарата Эгипрес может быть изменена на основании индивидуального титрования доз отдельных компонентов: 5 мг 5 мг рамиприла или 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла или 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла или 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла.

Максимальная суточная доза препарата Эгипрес составляет 10 мг амлодипина + 10 мг рамиприла; превышение максимальной дозы не рекомендуется. Дозировки 10 мг амлодипина + 5 мг рамиприла (по амлодипину) и 5 мг амлодипина + 10 мг рамиприла (по рамиприлу) являются максимальными суточными дозами.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам, получающим диуретики, вследствие риска нарушения водно-электролитного баланса. У этих пациентов следует контролировать функцию почек и содержание калия в крови.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью выведение амлодипина и рамиприла и его метаболитов замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать содержание креатинина и калия в плазме крови. Эгипрес можно назначать пациентам с КК ≥60 мл/мин. При КК<60 мл/мин, а также пациентам с артериальной гипертензией, находящимся на гемодиализе , Эгипрес рекомендуется назначать только, если они получали рамиприл в дозе 2.5 мг или 5 мг как оптимальную поддерживающую дозу по ходу титрования индивидуальной дозы. Нет необходимости титрования индивидуальной дозы амлодипина у пациентов с нарушением функции почек . Эгипрес противопоказан пациентам с КК<20 мл/мин/1.73 м 2 площади поверхности тела. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.

С осторожностью следует назначать Эгипрес пациентам с печеночной недостаточностью из-за отсутствия рекомендаций по дозированию препарата у таких пациентов. Эгипрес рекомендуется только пациентам, получавшим рамиприл в дозе 2.5 мг как оптимальную поддерживающую дозу по ходу титрования индивидуальной дозы. Максимальная суточная доза рамиприла у пациентов с нарушениями функции печени составляет 2.5 мг.

Эгипрес не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения рамиприла и амлодипина у данных групп пациентов как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии.

Побочные действия

Определение частоты побочных реакций по классификации ВОЗ: очень часто - >1/10 (>10%); часто - >1/100, но <1/10 (>1%, но <10%); нечасто - >1/1000, но <1/100 (>0.1%, но <1%); редко - >1/10 000, но <1/1000 (>0.01%, но <0.1%); очень редко - <1/10 000 (<0.01%).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия 2 ; редко - лейкопения 2 , включая нейтропению 2 и агранулоцитоз 2 , уменьшение количества эритроцитов в периферической крови 2 , снижение гемоглобина 2 , тромбоцитопения 2 ; очень редко - тромбоцитопеническая пурпура 1 , тромбоцитопения 1 , лейкопения 1 ; частота неизвестна - угнетение костномозгового кроветворения 2 , панцитопения 2 , гемолитическая анемия 2 .

Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек 1 , многоформная эритема 1 , крапивница 1 ; частота неизвестна - анафилактические 2 или анафилактоидные 2 реакции (при ингибировании АПФ увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение титра антинуклеарных антител 2 .

Со стороны обмена веществ: часто - повышение содержания калия в крови 2 ; нечасто - анорексия 2 , снижение аппетита 2 , увеличение/снижение массы тела 1 ; частота неизвестна - снижение концентрации натрия в крови 2 , синдром неадекватной секреции АДГ 2 .

Нарушения психики: часто - сонливость 1 ; нечасто - лабильность настроения 1 , нервозность 1 ’ 2 , депрессия 1 , тревога 1 " 2 ,
подавленное настроение 2 , двигательное беспокойство 2 , нарушения сна 2 , включая сонливость 2 ; редко - судороги 1 , апатия 1 , спутанность сознания 2 ; частота неизвестна - нарушение концентрации внимания 2 .

Со стороны нервной системы: часто - ощущение жара и приливов крови к коже лица 1 , повышенная утомляемость 1 , головокружение 1 , головная боль 1 ’ 2 , ощущение "легкости" в голове 2 ; нечасто - недомогание 1 , обморок 1 , повышенное потоотделение 1 , астения 1 , гипестезия 1 , парестезия 1,2 , периферическая невропатия 1 , тремор 1 , бессонница 1 , необычные сновидения 1 , мигрень 1 , головокружение 2 , агевзия (утрата вкусовой чувствительности) 2 , дисгевзия 2 (нарушение вкусовой чувствительности); редко - судороги 1 , апатия 1 , тремор 2 , нарушение равновесия 2 ; очень редко - атаксия 1 , амнезия 1 , зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома 1 ; частота неизвестна - ишемия головного мозга 2 , включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций 2 , паросмия 2 (нарушение восприятия запахов).

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение зрения 1,2 , включая нечеткость зрительного восприятия 2 , диплопия 1 , нарушение аккомодации 1 , ксерофтальмия 1 , конъюнктивит 1 , боль в глазах 1 ; редко - конъюнктивит 2 .

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах 1 ; редко - нарушения слуха 2 , звон в ушах 2 .

Со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения 1 ; нечасто - ишемия миокарда 2 , включая развитие приступа стенокардии или инфаркт миокарда 2 , тахикардия 2 , аритмии (появление или усиление) 2 , ощущение сердцебиения 2 ; редко -
развитие или усугубление сердечной недостаточности 1 ; очень редко - нарушения ритма сердца (включая брадикардию 1 , желудочковую тахикардию 1 и фибрилляция предсердий 1), инфаркт миокарда 1 , боль в грудной клетке 1 .

Со стороны сосудов: часто - периферические отеки (лодыжек и стоп) 1 , чрезмерное снижение АД 2 , нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия) 2 , синкопальные состояния 2 ; нечасто - чрезмерное снижение АД 1 , ортостатическая гипотензия 1 , васкулит 1 , "приливы" крови к коже лица 2 , периферические отеки 2 ; редко - возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений 2 , васкулит 2 ; частота неизвестна - синдром Рейно 2 .

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой кашель 2 (усиливающийся по ночам и в положении лежа -), бронхит 2 , синусит 2 , одышка 2 ; нечасто - одышка 1 , ринит 1 , бронхоспазм 1 , включая утяжеление течения бронхиальной астмы 2 , заложенность носа 2 ; очень редко - кашель 1 .

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в брюшной полости 1 , тошнота 1 " 2 , воспалительные реакции в желудке и кишечнике 2 , расстройства пищеварения 2 , ощущение дискомфорта в области живота 2 , диспепсия 2 , диарея 2 , рвота 2 ; нечасто - рвота 1 , изменения режима дефекации (включая запор 1 " 2 , метеоризм 1), диспепсия 1 , диарея 1 , анорексия 1 , сухость слизистой оболочки полости рта 1 " 2 , жажда 1 , панкреатит 2 , в т.ч. с летальным исходом (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови 2 , интестинальный ангионевротический отек 2 , боль в животе 2 , гастрит 2 ; редко - гиперплазия десен 1 , повышение аппетита 1 , глоссит 2 ; очень редко - гастрит 1 , панкреатит 1 ; частота неизвестна - афтозный стоматит 2 (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов 2 и содержания конъюгированного билирубина в плазме крови 2 ; редко - холестатическая желтуха 2 , гепатоцеллюлярные поражения 2 ; очень редко - гипербилирубинемия 1 , желтуха (обычно холестатическая 1), повышение активности печеночных трансаминаз 1 , гепатит 1 ; частота неизвестна - острая печеночная недостаточность 2 , холестатический 2 или цитолитический 2 гепатит 2 (летальный исход наблюдался крайне редко).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь 2 , в частности, макуло-папулезная 2 ; нечасто - кожный зуд 1 , кожная сыпь 1 , алопеция 1 , ангионевротический отек 2 , в т.ч. с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд 2 , гипергидроз 2 (повышенное потоотделение); редко - эксфолиативный дерматит 1 " 2 , крапивница 2 , онихолизис 2 ; очень редко - реакции фотосенсибилизации 2 ; очень редко - паросмия 1 , ксеродермия 1 , "холодный" пот 1 , нарушение пигментации кожи 1 ; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз 2 , синдром Стивенса-Джонсона 2 , многоформная эритема 2 , пемфигус 2 , усугубление тяжести течения псориаза 2 , псориазоподобный дерматит 2 , пемфигоидная 2 или лихеноидная 2 (лишаевидная) экзантема 2 или энантема 2 , алопеция 2 .

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные судороги 2 , миалгия 2 ; нечасто - артралгия 1 " 2 , судороги мышц 1 , миалгия 1 , боль в спине 1 , артроз 1 ; редко - миастения 1 .

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание 1 , болезненное мочеиспускание 1 , никтурия 1 , импотенция 1 , нарушение функции почек 2 , включая развитие острой почечной недостаточности 2 , увеличение выделения количества мочи 2 , усиление ранее существовавшей протеинурии 2 , повышение концентрации мочевины 2 и креатинина 2 в крови; очень редко - дизурия 1 , полиурия 1 .

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - преходящая импотенция за счет эректильной дисфункции 2 , снижение либидо 2 , гинекомастия 1 ; частота неизвестна - гинекомастия 2 .

Общие расстройства: часто - боль в груди 2 , чувство усталости 2 ; нечасто - извращение вкуса 1 , озноб 1 , носовое кровотечение 1 , повышение температуры тела 2 ; редко - астения 2 (слабость);

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень редко - гипергликемия 1 .

1 Побочные реакции, связанные с приемом амлодипина
2 Побочные реакции, связанные с приемом рамиприла

Сообщения о возможных побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства.

Передозировка

Информация о передозировке препарата Эгипрес отсутствует.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (существует вероятность появления выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), промывание желудка, придание возвышенного положения конечностям, активное поддержание функций сердечно-сосудистой системы, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль за ОЦК и диурезом. Для восстановления тонуса сосудов и АД, если нет противопоказаний, может оказаться полезным применение сосудосуживающих препаратов. Используют в/в введение . Амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови, поэтому гемодиализ малоэффективен.

Рамиприл

Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация с развитием выраженного снижения АД, шока; брадикардия или рефлекторная тахикардия, водно-электролитные нарушения, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов, натрия сульфата (по возможности, в течение первых 30 мин). В случае выраженного снижения АД пациента следует уложить, ноги приподнять, активно поддерживать функции сердечно-сосудистой системы; к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению электролитного баланса дополнительно может быть добавлено введение агонистов α 1 -адренорецепторов (норэпинефрин, допамин) и ангиотензинамида. В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного электрокардиостимулятора. При передозировке необходимо мониторировать содержание креатинина и электролитов в сыворотке крови. Рамиприлат плохо выводится из крови с помощью гемодиализа.

Лекарственное взаимодействие

Амлодипин

Амлодипин можно безопасно применять для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК), не было обнаружено клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) при совместном применении с НПВС, особенно с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, верапамилом, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также повышение их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа 1 -адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного эффекта обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг у больных эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Симвастатин: одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): при однократном и повторном применении в дозе 10 мг амлодипин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этанола.

Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в т.ч. и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран: усиление гипотензивного действия производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина (C min) в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, — усиление гипотензивного эффекта.

Однократный прием алюминий/магний-содержащих антацидов не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы изофермента CYP3А4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пациентов пожилого возраста.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол ) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того, чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

Ингибиторы механистической мишени для рапамицина в клетках млекопитающих mTOR (mammalian Target of Rapamicin): ингибиторы mTor, такие как темсиролимус, сиролимус и эверолимус, представляют собой субстраты изофермента CYP3A4. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. При одновременном применении с ингибиторами mTor амлодипин может повышать их экспозицию.

Рамиприл

Клинические исследования показали, что двойная блокада РААС при комбинации ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к учащению побочных эффектов, таких как артериальная гипертензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с приемом одного препарата, действующего на РААС.

Противопоказанные комбинации

Экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с некоторыми высокопроточными мембранами (полиакрилнитриловые мембраны) и аферез ЛПНП с декстрана сульфатом

Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций.

Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен

Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м 2 площади поверхности тела) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение рамиприла с АРА II

Одновременное применение рамиприла с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, эплеренон [производное спиронолактона], амилорид, триамтерен), другими лекарственными средствами, способными увеличивать концентрацию калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин; с препаратами, содержащими ко-тримоксазол

Возможно развитие гиперкалемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови).

С антигипертензивными лекарственными средствами (например, диуретиками и другими лекарственными средствами, обладающими антигипертензивным действием (нитратами, трициклическими антидепрессантами, обезболивающими средствами, обильным приемом алкоголя, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)

Возможно потенцирование антигипертензивного эффекта.

С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином), изопротеренолом, добутамином, допамином)

Уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.

С аллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (ГКС и минералокортикоидами), прокаинамидом, цитостатиками и другими лекарственными средствами, которые могут изменять картину периферической крови

Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови.

С солями лития

Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению концентрации лития в сыворотке и увеличению его токсичности. Поэтому необходимо регулярно контролировать сывороточные концентрации лития.

С гипогликемическими средствами (инсулинами, гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины))

Ингибиторы АПФ могут уменьшать инсулинорезистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Этот эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения.

С ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином линаглиптином

С эстромустином

Увеличение риска развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

С ингибиторами механистической мишени для рапамицина в клетках млекопитающих mTOR, например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом

С рацекадотрилом (ингибитором энкефалиназы, применяемым для лечения острой диареи)

Увеличение риска развития ангионевротического отека.

С НПВП (индометацин, (более 3 г/сут))

Возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения концентрации калия в сыворотке крови. Рекомендуется строгий контроль сывороточных концентраций креатинина и калия.

С десенсибилизирующей терапией

При повышенной чувствительности к ядам насекомых ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность и тяжесть развития анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что аналогичные реакции возможны на другие аллергены.

Особые указания

Особые указания, относящиеся к рамиприлу и амлодипину, применимы к препарату Эгипрес.

Эффективность и безопасность препарата Эгипрес* и его действующих веществ при гипертоническом кризе не установлена.

Особые указания, относящиеся к приему амлодипина

При лечении артериальной гипертензии амлодипин можно сочетать с приемом тиазидных диуретиков, альфа- и бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, нитратов пролонгированного действия, сублингвальным нитроглицерином, НПВС, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

При лечении стенокардии амлодипин можно назначать в комбинации с другими антиангинальными средствами, в т.ч. у пациентов, рефрактерных к лечению нитратами и/или бета-адреноблокаторами в адекватных дозах.

Амлодипин не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Амлодипин может быть применен и в тех случаях, когда пациент предрасположен к вазоспазму/вазоконстрикции.

Пациентам с малой массой тела, невысокого роста и пациентам с выраженным нарушением функций печени может потребоваться меньшая доза.

Во время лечения необходим контроль массы тела и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA неишемического генеза при применении амлодипина отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Особые указания, относящиеся к приему рамиприла

Пациенты с высоким риском артериальной гипотензии

Пациенты со значительно повышенной активностью РААС испытывают риск острого падения АД и снижения функции почек вследствие ингибирования АПФ. Значительная активация РААС, требующая медицинского наблюдения с контролем уровня АД, ожидается у следующих пациентов:

Пациенты с тяжелой гипертензией;

Пациенты с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

Пациенты с гемодинамически значимой обструкцией входа/выхода левого желудочка (т.е. стеноз аортального или митрального клапана);

Пациенты с односторонним стенозом почечной артерии одной функционирующей почки;

Пациенты с существующими (или возможными) нарушениями водно-электролитного баланса (включая пациентов, принимающих мочегонные средства);

Пациенты с циррозом печени и/или асцитом;

Пациенты, подвергающиеся обширному оперативному вмешательству или же в ходе анестезии получающие препараты с гипотензивным эффектом.

До начала лечения рекомендуется коррекция дегидратации, гиповолемии или дефицита солей (у пациентов с сердечной недостаточностью, однако такие лечебные мероприятия должны быть взвешены с учетом риска объемной перегрузки кровотока).

Двойная блокада РААС. Одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Двойная блокада РААС с использованием ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется. Если двойная блокада РААС абсолютно необходима, лечение должно проходить под наблюдением специалиста и регулярным контролем функции почек, электролитов и АД. Одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией, сахарным диабетом и/или с и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м 2 площади поверхности тела).

Мониторинг функции почек

Функцию почек следует контролировать до начала и в ходе лечения с адекватной коррекцией дозы, особенно в первые недели лечения. Пациентам с нарушением функции почек требуется отдельное наблюдение. Существует риск нарушения почечной функции, в частности, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.

Ангионевротический отек

Сообщалось о возникновении ангионевротического отека у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл. Риск развития ангионевротического отека повышается у пациентов, совместно получающих лечение препаратами ингибиторами mTOR, (темсиролимус, эверолимус, сиролимус), вилдаглиптином или рацекадотрилом.

При возникновении ангионевротического отека препарат следует отменить. Следует немедленно начать экстренное лечение. Пациент должен находиться под наблюдением, по меньшей мере, в течение 12-24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдалась случаи ангионевротического отека тонкого кишечника. Данных пациентов беспокоили абдоминальные боли (при наличии или отсутствии тошноты и рвоты).

Анафилактические реакции при десенсибилизации

Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций к ядам насекомых и прочим аллергенам повышается при ингибировании АПФ. Возможность временной отмены препарата Эгипрес следует рассмотреть до развития десенсибилизации.

Мониторирование электролитов

Гиперкалиемия наблюдалась у некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как препараты рамиприла. В группу пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии входят: пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или пациенты, применяющие соли калия, калийсберегающие диуретики и прочие активные вещества, повышающие концентрацию сывороточного калия, или же пациенты с обезвоживанием, сердечной декомпенсацией или метаболическим ацидозом. Если одновременное применение вышеуказанных веществ показано, то требуется регулярный мониторинг концентрации сывороточного калия.

Гипонатриемия. Синдром недостаточной секреции АДГ и последующая гипонатриемия наблюдались у некоторых пациентов, получавших рамиприл. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию сывороточного натрия у пациентов пожилого возраста, а также у других пациентов, подверженных риску развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия наблюдались редко; также сообщалось о случаях подавления деятельности костного мозга. Мониторинг числа лейкоцитов рекомендован для обнаружения возможной лейкопении. В начальной фазе лечения рекомендован более частый мониторинг у пациентов с нарушенной функцией почек, у пациентов с сопутствующими заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) и у всех пациентов, получающих также лечение другими препаратами, которые могут вызывать изменения картины крови.

Этнические различия

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у пациентов европеиодной расы. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может быть менее эффективен в понижении АД у пациентов негроидной расы, страдающих артериальной гипертензией, возможно из-за превалирования у таких пациентов артериальной гипертензии с низкими уровнями ренина.

Кашель

В ходе лечения ингибиторами АПФ сообщались случаи кашля. Характерной особенностью кашля является его сухость и стойкость, а также исчезновение его проявлений после прекращения терапии. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, должен рассматриваться в дифференциальной диагностике кашля.

Нарушение функции печени

Применение ингибиторов АПФ в редких случаях сопровождалось развитием синдрома, начинающегося с холестатической желтухи или гепатита, и прогрессирующего до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития данного синдрома неизвестен.

Необходимость прекращения лечения

В случае необходимости прекращения лечения дозу препарата Эгипрес следует уменьшать постепенно.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами

В период лечения препаратом рекомендуется воздерживаться от управления транспортными средствами и от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (возможно головокружение, особенно в начале лечения, и у пациентов, принимающих диуретические препараты, снижение концентрации внимания). После первой дозы, а также после значительного повышения дозы препарата не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с техническим оборудованием в течение нескольких часов.

Беременность и лактация

Беременность

Препарат противопоказан для применения при беременности, т.к. рамиприл может оказать неблагоприятное воздействие на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

Перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность.

Если женщина планирует беременность, то лечение препаратом должно быть прекращено. В случае наступления беременности во время лечения препаратом следует как можно скорее прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.

Период грудного вскармливания

Данные по выведению рамиприла с грудным молоком у женщин отсутствуют. Амлодипин выделяется с грудным молоком у женщин. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью и получали амплодипин в начальной дозе 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и массы тела: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем с грудным молоком, составляет 4.17 мкг/кг.

С учетом данных о выделении амлодипина с грудным молоком у женщин, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Не было выявлено влияния амлодипина на фертильность у крыс при доклинических при исследованиях.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен).

При нарушениях функции почек

Противопоказания: гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки); почечная недостаточность тяжелой степени (КК<20 мл/мин/1.73 м 2); гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен); нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВС, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами (опыт клинического применения недостаточен).

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.

МНН: Амлодипин, Рамиприл

Производитель: Фармацевтический завод Адамед Фарма АО

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Рамиприл и амлодипин

Номер регистрации в РК: РК-ЛС-5№022641

Период регистрации: 10.01.2017 - 10.01.2022

Инструкция

Торговое название

Рамиприл комби

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

К апсулы 5 мг/5 мг, 10 мг/10 мг

Состав

Одна капсула 5 мг/5мг содержит

активные вещества: амлодипина бесилата 6.934 13.868

(эквивалентно амлодипину) (5.000) (10.000)

рамиприла 5.000 10.000

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфата безводного, крахмал кукурузный прежелатинизированный, крахмал кукурузный прежелатинизированный с низким содержанием влаги, натрия крахмала гликолят (тип А), натрия стеарилофумарат

капсулы желатиновые

корпус: титана диоксид (Е 171), желатин

крышечка: ж елеза (III) оксид красный (Е 172), железа(III) оксид желтый (Е172), железа(III) оксид черный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин

Описание

Ж елатиновые капсулы №1 с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышечкой розового цвета (для дозировки 5 мг/5 мг).

Ж елатиновые капсулы №1 с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышечкой коричневого цвета (для дозировки 10 мг/10 мг).

Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин. АКФ ингибиторы в комбинации с блокаторами «медленных» кальциевых каналов. Рамиприл и амлодипин.

Код АТХ C09BB07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пик концентрации рамиприла в плазме достигается в течение 1 часа. С учётом выведения мочи, уровень абсорбции составляет, по меньшей мере, 56 % и не зависит от приема пищи. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приёма внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45 %.

Пик плазменной концентрации рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2 - 4 часа после приема рамиприла. Равновесное состояние плазменной концентрации рамиприлата достигается, примерно, на 4-й день приёма рамиприла в терапевтической дозе. Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73 %, а рамиприлата - около 56 %. Рамиприл почти полностью метаболизируется в рамиприлат и в дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновую кислоту и в глюкурониды рамиприла и рамиприлата. Экскреция метаболитов осуществляется, в основном, через почки. Плазменные концентрации рамиприлата снижаются в полифазном режиме. Благодаря своему насыщаемому связыванию с АПФ и слабой диссоциации с ферментом, рамиприлат демонстрирует продолжительную конечную фазу элиминации при очень низкой концентрации препарата в плазме. После многократного приёма рамиприла по одной дозе в день, эффективный период полувыведения рамиприлата составил 13 - 17 часов (при дозировке 5 - 10 мг), а после снижения дозировки до 1,25 - 2,5 мг этот период удлинился. Это различие связано с насыщающей способностью фермента, который связывается с рамиприлатом.

После однократного приема дозы рамиприла признаков содержания рамиприла и его метаболитов в грудном молоке установлено не было. Однако влияние рамиприла на грудное молоко при многократном введении доз препарата остаётся невыясненным.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально зависим от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые уменьшаются медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени, метаболическое превращение рамиприла в рамиприлат замедляется вследствие снижения активности печёночных эстераз, а плазменные уровни рамиприла у этих пациентов повышаются. Пиковые значения концентрации рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличаются от аналогичных показателей у пациентов с нормальной функцией печени.

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается через 6-12 часов Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Объём распределения составляет 21 л/кг (массы тела). Равновесная концентрация в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается через 7 - 8 дней ежедневного приема препарата. Исследования in vitro показали, что 93-98% циркулирующего в кровотоке амлодипина связывается с белками плазмы крови. Амлодипин быстро метаболизируется (приблизительно на 90%) в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 10% от исходного соединения и 60% от неактивных метаболитов экскретируется с мочой, 20-25 % с калом. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный элиминационный период полувыведения из плазмы крови составляет около 35 - 50 часов при приеме 1 раз в сутки. Общий клиренс равен 7 мл/мин/кг (при весе пациента 60 кг - 25 л/час). У пожилых пациентов это значение составляет 19 л/час.

Фармакокинетика амлодипина не претерпевает существенных изменений при почечной недостаточности и с увеличением возраста пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме у пациентов пожилого и молодого возраста совпадает. Клиренс амлодипина, как правило, уменьшается с увеличением показателя AUC и периода полувыведения у пожилых пациентов. Увеличение показателя AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью было таким же, как у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек

Амлодипин экстенсивно метаболизируется с образованием неактивных метаболиты. 10 % от исходного соединения выводится в неизменённом виде с мочой. Изменения плазменных концентраций амлодипина не связаны со степенью почечной недостаточности. Такие пациенты могут принимать обычные дозы амлодипина. Диализ амлодипина оказывается неэффективным.

Пациенты с нарушениями функции печени

Период полувыведения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени удлиняется.

Фармакодинамика

Рамиприл Комби - комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят блокатор медленных кальциевых каналов (амлодипин) и ингибитор АПФ (рамиприл).

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, конкурентно ингибирует активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), снижает скорость превращения ангиотензина I в ангиотензин II. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Уменьшение образования ангиотензина II и повышение активности брадикинина приводит к расширению сосудов и вносит свой вклад в кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла.

Средний уровень ответа на монотерапию с назначением ингибитора АПФ был ниже в популяции чернокожих (афро-карибских) пациентов с артериальной гипертензией (популяция пациентов с гипертензией, и, как правило, с низким содержанием ренина), чем у пациентов с другим цветом кожи.

Благодаря сосудорасширяющему действию снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), давление в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах. Обычно не вызывает существенных изменений в почечном кровотоке (в ряде случаев он повышается) и скорости клубочковой фильтрации. Препарат вызывает антигипертензивный эффект как в положении пациента стоя, так и в положении лежа без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений.

Антигипертензивный эффект начинается через 1-2 часа после приема внутрь разовой дозы препарата, максимальный эффект развивается через 3-6 часов после приема и сохраняется в течение 24 часов. При ежедневном применении гипотензивная активность постепенно увеличивается в течение 3-4 недель и сохраняется при длительном лечении. При кратковременной отмене не наблюдается выраженного повышения артериального давления (отсутствует синдром отмены).

Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в миокардиальные и гладкомышечные сосудистые клетки (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция). Механизм антигипертензивного действия связан с прямым релаксирующим эффектом на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления.

Точный механизм, посредством которого облегчаются симптомы стенокардии, полностью не установлен, и может включать:

1) расширение периферических артериол, таким образом, уменьшение общего периферического сопротивления (постнагрузка). Поскольку это не приводит к рефлекторной тахикардии, затраты энергии миокардом и потребность в кислороде снижаются.

2) за счет расширения основных венечных артерий и артериол, как в нормальных, так и ишемизированных областях, происходит улучшение поставки кислорода. За счет этого увеличивается поставка кислорода в миокард, даже в случае спазма венечных артерий (вариантная стенокардия или стенокардия Принцметала).

У пациентов с артериальной гипертензией, однократный прием препарата на протяжении суток обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления, как в положении лежа на спине, так и стоя. Благодаря медленному началу действия, внезапная артериальная гипотензия не характерна.

У пациентов со стенокардией, при однократном приеме в сутки возрастает общее время толерантности к физическим нагрузкам, время до развития приступа стенокардии и время до значимой депрессии сегмента ST, а также уменьшается частота приступов стенокардии и количество потребляемых таблеток тринитрата глицерила. Это не было связано с нежелательными метаболическими эффектами: препарат не оказывал влияния на уровень липидов в плазме крови, уровень сахара в крови и мочевой кислоты в сыворотке крови, и был полезен у пациентов с бронхиальной астмой.

Показания к применению

Артериальная гипертензия, в качестве препарата заместительной терапии, у пациентов у которых одновременное применение рамиприла и амлодипина в терапевтических дозах, оказывают адекватное действие, как в комбинации, так и по отдельности.

Способ применения и дозы

Препарат применяют строго по назначению врача!

Препарат следует принимать в одно и то же время суток, каждый день на протяжении курса лечения, как до еды, так и после неё. Не следует раздавливать или разжёвывать капсулы.

Комбинированный препарат с определенной дозировкой не подходит для начального этапа терапии.

Если возникла необходимость в коррекции дозировки, то может быть изменена доза препарата или могут быть пересмотрены дозировки отдельных компонентов при их свободном сочетании.

Применение препарата в группе взрослых пациентов

Рекомендуется назначать препарат с осторожностью пациентам, принимающим мочегонные средства, поскольку у этих пациентов может произойти нарушение водно-электролитного баланса. Необходимо исследовать почечную функцию и определить уровень калия в сыворотке крови.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, лечение рамиприлом должно быть начато только под тщательным врачебным наблюдением, при этом максимальная суточная доза составляет 2,5 мг рамиприла.

Рекомендуется назначать только тем пациентам, которые были переведены на дозировку 2,5 мг рамиприла , как оптимальную поддерживающую дозу при подборе дозирования рамиприла.

В случае печеночной недостаточности, период элиминации амлодипина может увеличиваться. Точных рекомендаций по дозированию касательно амлодипина нет, поэтому препарат у этих пациентов должен назначаться с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для определения оптимального сочетания начальной и поддерживающей дозы у пациентов с нарушениями функции почек, дозировка препарата подбирается путём индивидуального определения дозировок рамиприла и амлодипина.

Суточная доза рамиприла у пациентов с почечной недостаточностью должна устанавливаться с учётом клиренса креатинина.

У пациентов с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин, коррекция начальной дозы не требуется; максимальная суточная доза - 10 мг;

У пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин, а также пациентов с артериальной гипертензией, проходящим процедуру гемодиализа, рекомендуется назначать только в том случае, если пациент был переведён на режим дозирования рамиприла, составляющий 2,5 мг или 5 мг, в качестве оптимальной поддерживающей дозы (установленной в процессе дозирования рамиприла). Пациенты, проходящие процедуру гемодиализа, должны принимать препарат через несколько часов после проведения гемодиализа.

Нет необходимости в коррекции дозировки амлодипина пациентов с нарушениями функции почек.

Амлодипин не выводится в процессе диализа. Пациентам, проходящим процедуру диализа, амлодипин следует назначать с особой осторожностью.

В период лечения препаратом требуется контроль функциональной способности почек и содержания калия в сыворотке крови. В случае ухудшения почечной функции применение препарата должно быть прекращено, а его компоненты следует назначать в дозах, откорректированных надлежащим образом.

Применение у пациентов пожилого возраста

Начальная дозы рамиприла должна быть ниже обычной, а последующая коррекция дозировки должна быть более мягкой, из-за высокого риска возникновения побочных эффектов. Не рекомендуется назначать очень старым и немощным пациентам.

Пожилые пациенты могут принимать обычные дозы амлодипина, однако, повышать дозу препарата следует с осторожностью.

Применение у пациентов детского и подросткового возраста

Побочные действия

В отношении рамиприла:

Ч асто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

Головная боль, головокружение, усталость

Гиперкалиемия

Артериальная гипотензия, ортостатического гипотензия, обмороки

Сухой раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка

Воспаление желудочно-кишечного тракта, нарушения пищеварения, дискомфортные ощущения в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота

Сыпь, макулопапулёзный дерматит

Мышечные спазмы, миалгии

Боль в груди

Н ечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);

Эозинофилия

Подавленное настроение, тревога, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость

Анорексия, снижение аппетита

Вертиго, парестезии, потеря вкуса, извращение вкуса

Нарушения зрения, включая расплывчатость зрения

Ишемия миокарда, включая стенокардии или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, сердцебиение, периферические отеки

Прилив крови к лицу

Бронхоспазм, включая обострение течения астмы, заложенность носа

Панкреатит (сообщалось об очень редких случаях летального исхода, связанных с применением ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, незначительный ангионевротический отёк кишечника, боли в верхней части живота, включая гастрит, запоры, сухость во рту

Повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина

В исключительных случаях, ангионевротический отек, вызывающий нарушение проходимости дыхательных путей с последующим летальным исходом, зуд, потливость

Артралгия

Почечная недостаточность, в том числе, острая почечная недостаточность, учащение мочеиспускания, тяжёлая форма протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина крови

Снижение либидо, преходящая эректильная импотенция

Гипертермия

Р едко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000);

Лейкопения (в том числе, нейтропения или агранулоцитоз), эритропения, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов

Спутанность сознания

Тремор, нарушения равновесия

Конъюнктивит

Нарушение слуха, шум в ушах

Глоссит

Сосудистый стеноз, гипоперфузия, васкулит

Холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения

Эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис

Астения

О чень редко (< 1/10000, в том числе, отдельные сообщения

Реакции фоточувствительности

Н еизвестно (на основании имеющихся данных оценка невозможна).

Поражение костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия

Анафилактические или анафилактоидные реакции, увеличение количества антиядерных антител

Уменьшение содержания натрия в крови

Нарушение способности к концентрации внимания

Ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемии, нарушения психомоторных реакций, ощущение жжения, паросмия

Синдром Рейно

Афтозный стоматит

Острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался в исключительных случаях)

Гинекомастия

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, псориаз в тяжёлой степени, псориазоформный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема и энантема, алопеция

В отношении амлодипина:

Ч асто (от ≥ 1/100 до < 1/10);

Головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения), усталость

Сердцебиение

Прилив крови к лицу

Тошнота, боль в животе

Отеки, отёчность голеностопного сустава

Н ечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);

Гипергликемия

Изменение настроения (включая тревогу), бессонница, депрессия

Тремор, извращение вкуса, обморок, гипестезия, парестезии

Нарушения зрения (в том числе, диплопия)

Звон в ушах

Артериальная гипотензия

Одышка, ринит

Рвота, диспепсия, изменение моторики кишечника (включая диареи и запоры), ощущение сухости во рту

Алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенная потливость, зуд, сыпь, экзантема

Артралгии, миалгии, мышечные спазмы, боли в спине

Расстройство мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания

Нарушение потенции, гинекомастия

Боль в груди, слабость, боль, недомогание

Увеличение или снижение массы тела

Р едко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000);

Спутанность сознания

О чень редко (< 1/10000, в том числе, отдельные сообщения

Лейкопения, тромбоцитопения

Артериальная гипертензия, периферическая нейропатия

Инфаркт миокарда, аритмии (в том числе, брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий)

Васкулит

Кашель

Панкреатит, гастрит, гиперплазия десен

Желтуха*, гепатит*

Ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация

Повышение уровня печёночных ферментов*

* В большинстве случаев с холестазом.

Противопоказания

повышенная чувствительность к рамиприлу (или ингибиторам АПФ), амлодипину, производным дигидропиридина, и/или любому из вспомогательных веществ

наличие в анамнезе ангионевротического отёка (наследственного, идиопатического или возникшего на почве предыдущего ангионевротического отёка, вызванного применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II (A РАТ II )

экстракорпоральное лечение, сопровождающееся контактом крови с отрицательно заряженными поверхностями

выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной действующей почки

беременность и в период лактации

рамиприл не следует назначать пациентам с гипотензивными или гемодинамически нестабильными состояниями

тяжёлая форма гипотензии

шок (в том числе, кардиогенный шок)

сужение сосудов, препятствующее оттоку крови из левого желудочка (например, аортальный стеноз тяжёлой степени)

гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесённого острого инфаркта миокарда

Лекарственные взаимодействия

Экстракорпоральные процедуры, сопровождающиеся контактом крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие, как гемодиализ через высокопроницаемые мембраны (например, мембраны из полиакрилонитриловых соединений), гемофильтрация или аферез липопротеинов низкой плотности с использованием сульфата декстрана, из-за повышенной опасности развития тяжёлых анафилактических или анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, то следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа мембран для диализа или антигипертензивных средств другой категории.

При одновременном приеме с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками и другими активными веществами, повышающими плазменные уровни калия (в том числе, с антагонистами рецепторов ангиотензина II , триметопримом, такролимусом, циклоспорином) возможно развитие гиперкалиемии, поэтому необходимо внимательно контролировать уровень калия в сыворотке крови.

При одновременном приеме с антигипертензивными препаратами (например, диуретиками) и другими веществами, которые могут уменьшать артериальное давление (например, нитратами, трициклическими антидепрессантами, обезболивающими средствами, алкоголем, баклофеном, альфузозином, доксазозином, празозином, тамсулозином, теразозином) возможно потенцирование риска гипотензии.

При одновременном приеме с вазопрессорными симпатомиметиками и другими препаратами (например, изопротеренолом, добутамином, допамином, адреналином), возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла, поэтому рекомендуется проведение мониторинга артериального давления.

При одновременном приеме с аллопуринолом, иммунодепрессантами, кортикостероидами, прокаинамидом, цитостатиками и другими препаратами, которые могут изменить количество клеток крови, повышается вероятность развития гематологических реакций.

При одновременном приеме ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно уменьшение его выделения и, соответственно, увеличение концентрации лития в крови с последующим повышением его токсичности. Необходим регулярный контроль уровня лития.

При одновременном приеме с противодиабетическими средствами (включая, инсулин) могут развиться гипогликемические реакции. Рекомендуется строго контролировать уровень глюкозы в крови.

При одновременном приеме с нестероидными противовоспалительными препаратами и ацетилсалициловой кислотой возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Кроме того, сочетанное применение ингибиторов АПФ и НПВС может вызвать развитие гиперкалиемии и повысить риск нарушения функции почек.

Препарат безопасно совместим с тиазидными диуретиками, β-блокаторами, нитратами пролонгированного действия, сублингвальными лекарственными формами нитроглицерина, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и пероральными гипогликемическими препаратами.

При одновременном приеме препарата с ингибитором CYP 3 A 4 эритромицином у молодых пациентов и дилтиаземом у пожилых пациентов, соответственно, плазменная концентрация амлодипина повышается на 22% и 50%, соответственно. Однако, клиническое значение этого обстоятельства остаётся невыясненным. Нельзя исключать того, что мощные ингибиторы CYP 3 A 4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать плазменные концентрации амлодипина в большей степени, чем дилтиазем. Амлодипин следует использовать с осторожностью при совместном назначении с ингибиторами CYP 3 A 4. Однако, сообщения о каких-либо побочных эффектах, связанных с подобным взаимодействием, не поступали.

Индукторы CYP 3 A 4: данные о влиянии индукторов CYP 3 A 4 на амлодипин отсутствуют. Сочетанное применение препарата с индукторами CYP 3 A 4 (например, рифампицином или зверобоем продырявленным) может понизить плазменную концентрацию амлодипина. Амлодипин следует использовать с осторожностью при совместном назначении с индукторами CYP 3 A 4.

В ходе клинических исследований взаимодействия с лекарственными веществами, одновременное применение амлодипина с грейпфрутовым соком, циметидином, алюминием/магнием (антацидными препаратами) и силденафилом не влияло на фармакокинетику амлодипина.

Одновременное применение амлодипина с другими антигипертензивными средствами усиливает их терапевтическую эффективность.

В ходе клинических исследований взаимодействия с лекарственными веществами, амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (этилового спирта), варфарина или циклоспорина.

Влияние амлодипина на изменение показателей лабораторных исследований не установлено.

Особые указания

Пациенты с повышенным риском возникновения гипотензии:

Пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой подвергаются существенному риску острого падения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие ингибирования АПФ, в особенности, когда ингибиторы АПФ или сопутствующие мочегонные средства назначаются впервые, или впервые происходит повышение их дозировки.

Если проявление гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы представляется возможным, то следует, при необходимости, организовать медицинское наблюдение, в том числе, мониторинг артериального давления:

у пациентов с тяжелой гипертензией;

у пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

у пациентов с гемодинамически выраженным притоком к левому желудочку или затруднённым оттоком из него (например, стеноз аорты или митрального клапана);

у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии единственной действующей почки;

у пациентов с существующими (или возможными) нарушениями водно-электролитного баланса (включая пациентов, принимающих мочегонные средства);

у пациентов с циррозом печени и/или асцитом;

у пациентов, перенесших сложную хирургическую операцию, или подвергавшихся анестезии с применением препаратов, вызывающих гипотензию;

В целом, рекомендуется проведение коррекции состояний обезвоживания, гиповолемии или дефицита солей до начала лечения (у больных с сердечной недостаточностью, однако, должны быть тщательно взвешены все плюсы и минусы таких мероприятий, с учётом риска объёмной перегрузки).

у пациентов с транзиторной (преходящей) или постоянной сердечной недостаточностью после перенесённого инфаркта миокарда;

у пациентов с риском развития кардиальной или церебральной ишемии или в случаях острой гипотензии.

На начальном этапе лечения требуется тщательное медицинское наблюдение.

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе установлена не была.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью. В ходе продолжительного плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV класса по NYHA ) были зарегистрированы случаи отёка легких, частота возникновения которых была выше в группе с назначением амлодипина, в сравнении с группой плацебо, но это не сопровождалось более тяжёлой сердечной недостаточностью.

У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется; рекомендации по изменению дозировки отсутствуют. Пациенты этой группы должны принимать амлодипин с осторожностью.

Пожилые пациенты должны принимать амлодипин с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции почек могут принимать амлодипин в обычных дозах. Изменения плазменных концентраций амлодипина концентрации не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин при диализе не выводится.

Почечную функцию необходимо исследовать до начала лечения и во время него, а дозировка препарата корректируется, в особенности, в первые недели лечения. Для пациентов с почечной недостаточностью необходимо проведение особо тщательного контроля. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

В редких случаях сообщалось о возникновении ангионевротического отёка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе, рамиприл.

При возникновении ангионевротического отёка применение рамиприла должно быть прекращено. В этом случае н емедленно используют средства и методы неотложной терапии. Пациент должен находиться под наблюдением, по меньшей мере, на протяжении 12- 24 часов, до полного разрешения симптомов. Сообщалось о возникновении кишечного ангионевротического отёка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе, рамиприл. Эти пациенты жаловались на боли в области живота (с симптомами тошноты или рвоты, либо без таковых).

В редких случаях у пациентов, принимающих препарат при десенсибилизирующей терапии с целью профилактики или лечении аллергической реакции на укус насекомых развивались тяжелые, угрожающие жизни анафилактические реакции. Поэтому д о завершения десенсибилизации следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приёма рамиприла.

У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, и, в том числе, рамиприл, наблюдалась гиперкалиемия. В группу пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, или пациенты, принимающие соли калия, калийсодержащие диуретики и другие активные вещества, способствующие повышению уровня калия в плазме крови, а также пациенты при таких состояниях, как обезвоживание, острая сердечная недостаточность или метаболический ацидоз. Если одновременное применение вышеупомянутых лекарственных средств будет признано целесообразным, то рекомендуется проведение регулярного контроля уровня калия в сыворотке крови.

Имеются редкие сообщения о случаях нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии, а также о депрессии костного мозга. Для возможно более раннего обнаружения лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов. Рекомендуется более частый контроль на начальном этапе лечения и среди пациентов с нарушениями функции почек, а также пациентов с сопутствующими коллагенозами (например, красной волчанкой или склеродермией), и у всех пациентов, принимавших другие лекарственные средства, которые могли вызывать изменения картины крови.

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк развивается чаще, чем у других пациентов. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может оказывать меньший гипотензивный эффект у пациентов негроидной расы, по сравнению с лицами другой расовой принадлежности, возможно, вследствие более высокой частоты лиц с низким уровнем ренина в популяции пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Прием препарата может сопровождаться сухим кашлем с постоянным повышением кашлевого рефлекса. Кашель может прекращаться после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом препарата, следует считать дифференциально-диагностическим признаком.

Беременность и период лактации

Ингибиторы АПФ, такие, как рамиприл, или антагонисты рецепторов ангиотензина II (A РАТ II ) противопоказаны в период беременности. Если существует необходимость продолжения терапии с применением ингибиторов АПФ/ A РАТ II , то пациентки, планирующие беременность, должны изменить терапевтический режим на альтернативное антигипертензивное лечение, которое отвечает требованиям безопасности при его назначении во время беременности. При подтверждении беременности лечение с применением ингибиторов АПФ/ A РАТ II должно быть немедленно прекращено, и, при необходимости, должно быть начато применение альтернативной терапии.

Эпидемиологические данные, свидетельствующие о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ во время I триместра беременности, не являются достаточно убедительными, однако не следует исключать незначительное увеличение такого риска.

Экспозиция ингибиторов АПФ в течение II и III триместров беременности, как известно, вызывает фетотоксичность у людей (нарушение развития почек плода, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если экспозиция ингибиторов АПФ происходит в течение II триместра беременности, то рекомендуется проведение УЗИ функции почек и развития костей черепа. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ, должны внимательно наблюдаться на предмет возможного развития гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Период лактации

Поскольку не имеется достаточной информации о применении рамиприла и амлодипина в период лактации, то применение их в этот период противопоказано, а предпочтительнее выбрать альтернативные методы лечения с более определёнными профилями безопасности, особенно в период лактации.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие, как головокружение) могут нарушить способность пациента к сосредоточению внимания и своевременному реагированию, и, следовательно, повышают степень риска в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (при управлении транспортными средствами и потенциально опасными механизмами). В особенности, это может происходить в начале лечения или при замене других препаратов. После приёма первой дозы препарата или последующего увеличения его дозировки не рекомендуется управление транспортными средствами и потенциально опасными механизмами в течение нескольких часов.

Передозировка

Симптомы : в зависимости от степени передозировки могут наблюдаться: чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной гипотензией и картиной шока), брадикардия, нарушения электролитного баланса и почечная недостаточность.

Лечение : состояние пациента должно постоянно контролироваться, а назначенное лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Предлагаемые меры включают первичную детоксикацию (промывание желудка, приём адсорбентов) и меры по восстановлению стабильности гемодинамических показателей, в том числе, назначение альфа-1-адренергических агонистов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат плохо удаляется при помощи гемодиализа из общего кровеносного русла. При клинически выраженной гипотензии, вызванной передозировкой амлодипина, пациенту следует придать горизонтальное положение с возвышенным положением ног, и принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний возможно применение (с осторожностью) сосудосуживающих средств, с целью восстановления сосудистого тонуса и артериального давления. Внутривенное введение кальция глюконата может быть эффективным для устранения блокады кальциевых каналов. В некоторых случаях может оказаться полезным промывание желудка. Поскольку амлодипин тесно связывается с белками, то проведение гемодиализа мало эффективно.

Форма выпуска и упаковка

УТВЕРЖДЕНА

Приказом председателя
Комитета контроля медицинской и
фармацевтической деятельности

Министерства здравоохранения

Республики Казахстан

От «____»______________2013 г.

№ ______________

Инструкция по медицинскому

применению лекарственного средства

Хартил® Амло

Торговое название

Хартил® Амло

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Капсулы 2,5 мг/2,5 мг, 5 мг/5 мг, 10 мг/5 мг, 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг

Состав

Одна капсула 2.5 мг/2.5мг содержит

активные вещества: рамиприла 2.5мг

Амлодипина 2.5мг (эквивалентно 3.475 мг амлодипина бесилата),

Одна капсула 5 мг/5мг содержит

активные вещества: рамиприла 5мг

Одна капсула 5 мг/10мг содержит

активные вещества: рамиприла 5мг

Амлодипина 10мг (эквивалентно 13.9 мг амлодипина бесилата),

Одна капсула 10 мг/5мг содержит

активные вещества: рамиприла 10мг

Амлодипина 5мг (эквивалентно 6.95 мг амлодипина бесилата),

Одна капсула 10 мг/10мг содержит

активные вещества: рамиприла10мг

Амлодипина 10мг (эквивалентно 13.9 мг амлодипина бесилата)

вспомогательные вещества: кросповидон, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, глицерола дибегенат.

Состав твердой желатиновой капсулы (Coni-Snap 3):

Железа (III) оксид красный (Е172), титана диоксид (Е 171), желатин (для капсул 2,5 мг/2,5 мг);

Бриллиантовый голубой FCF+FD и C синий 1 (Е 133), аллюра красный AC+FD и C красный 40 (Е 129), титана диоксид (Е 171), желатин (для капсул 5 мг/5 мг);

Состав твердой желатиновой капсулы (Coni-Snap 0):

Титана диоксид (Е 171), железа(III) оксид красный (Е 172), азорубин (кармоизин (Е 122)), индигокармин + FD и C синий 2 (Е132), желатин (для капсул 5 мг/10 мг);

Титана диоксид (Е 171), железа (III) оксид красный (Е172), бриллиантовый голубой FCF +FD и C синий 1 (Е133), аллюра красный AC+FD и C красный 40 (Е 129), желатин (для капсул 10 мг/5 мг);

Азорубин (кармоизин (Е 122)), индигокармин + FD и C синий 2 (Е132), титана диоксид (Е 171), желатин (для капсул 10 мг/10 мг).

Описание

Капсулы 2.5 мг/2.5 мг (рамиприл /амлодипин): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 3, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным корпусом светло-розового цвета и непрозрачной крышкой светло-розового цвета

Капсулы 5 мг/5 мг (рамиприл /амлодипин): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 3, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным корпусом светло-бордового цвета и непрозрачной крышкой светло-бордового цвета.

Капсулы 5 мг/10 мг (рамиприл /амлодипин): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным корпусом светло-розового цвета и непрозрачной крышкой темно-бордового цвета

Капсулы 10 мг/5 мг (рамиприл /амлодипин): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным корпусом светло-розового цвета и непрозрачной крышкой светло-бордового цвета

Капсулы 10 мг/10 мг (рамиприл /амлодипин): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с непрозрачным корпусом темно-бордового цвета и непрозрачной крышкой темно-бордового цвета

Содержимое капсул - смесь гранул и порошков, не содержащая механических примесей, белого или почти белого цвета, без или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на систему ренин-ангиотензин. АКФ ингибиторы в комбинации с блокаторами «медленных» кальциевых каналов. Рамиприл и амлодипин.

Код АТХ C09BB07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пик концентрации рамиприла в плазме достигается в течение 1 часа. С учётом выведения мочи, уровень абсорбции составляет, по меньшей мере, 56 % и не зависит от приема пищи. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после приёма внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45 %.

Пик плазменной концентрации рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2 - 4 часа после приема рамиприла. Равновесное состояние плазменной концентрации рамиприлата достигается, примерно, на 4-й день приёма рамиприла в терапевтической дозе. Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73 %, а рамиприлата - около 56 %. Рамиприл почти полностью метаболизируется в рамиприлат и в дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновую кислоту и в глюкурониды рамиприла и рамиприлата. Экскреция метаболитов осуществляется, в основном, через почки. Плазменные концентрации рамиприлата снижаются в полифазном режиме. Благодаря своему насыщаемому связыванию с АПФ и слабой диссоциации с ферментом, рамиприлат демонстрирует продолжительную конечную фазу элиминации при очень низкой концентрации препарата в плазме. После многократного приёма рамиприла по одной дозе в день, эффективный период полувыведения рамиприлата составил 13 - 17 часов (при дозировке 5 - 10 мг), а после снижения дозировки до 1,25 - 2,5 мг этот период удлинился. Это различие связано с насыщающей способностью фермента, который связывается с рамиприлатом.

После однократного приема дозы рамиприла признаков содержания рамиприла и его метаболитов в грудном молоке установлено не было. Однако влияние рамиприла на грудное молоко при многократном введении доз препарата остаётся невыясненным.

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушениями функции почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально зависим от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые уменьшаются медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени, метаболическое превращение рамиприла в рамиприлат замедляется вследствие снижения активности печёночных эстераз, а плазменные уровни рамиприла у этих пациентов повышаются. Пиковые значения концентрации рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличаются от аналогичных показателей у пациентов с нормальной функцией печени.

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается через 6-12 часов Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Объём распределения составляет 21 л/кг (массы тела). Равновесная концентрация в плазме крови (5-15 нг/мл) достигается через 7 - 8 дней ежедневного приема препарата. Исследования in vitro показали, что 93-98% циркулирующего в кровотоке амлодипина связывается с белками плазмы крови. Амлодипин быстро метаболизируется (приблизительно на 90%) в печени с образованием неактивных метаболитов. Около 10% от исходного соединения и 60% от неактивных метаболитов экскретируется с мочой, 20-25 % с калом. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный элиминационный период полувыведения из плазмы крови составляет около 35 - 50 часов при приеме 1 раз в сутки. Общий клиренс равен 7 мл/мин/кг (при весе пациента 60 кг - 25 л/час). У пожилых пациентов это значение составляет 19 л/час.

Фармакокинетика амлодипина не претерпевает существенных изменений при почечной недостаточности и с увеличением возраста пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения пиковых концентраций амлодипина в плазме у пациентов пожилого и молодого возраста совпадает. Клиренс амлодипина, как правило, уменьшается с увеличением показателя AUC и периода полувыведения у пожилых пациентов. Увеличение показателя AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью было таким же, как у пациентов пожилого возраста.

Амлодипин экстенсивно метаболизируется с образованием неактивных метаболиты. 10 % от исходного соединения выводится в неизменённом виде с мочой. Изменения плазменных концентраций амлодипина не связаны со степенью почечной недостаточности. Такие пациенты могут принимать обычные дозы амлодипина. Диализ амлодипина оказывается неэффективным.

Период полувыведения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени удлиняется.

Фармакодинамика

Хартил Амло - комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят блокатор медленных кальциевых каналов (амлодипин) и ингибитор АПФ (рамиприл).

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, конкурентно ингибирует активность ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), снижает скорость превращения ангиотензина I в ангиотензин II. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Уменьшение образования ангиотензина II и повышение активности брадикинина приводит к расширению сосудов и вносит свой вклад в кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла.

Средний уровень ответа на монотерапию с назначением ингибитора АПФ был ниже в популяции чернокожих (афро-карибских) пациентов с артериальной гипертензией (популяция пациентов с гипертензией, и, как правило, с низким содержанием ренина), чем у пациентов с другим цветом кожи.

Благодаря сосудорасширяющему действию снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку), давление в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах. Обычно не вызывает существенных изменений в почечном кровотоке (в ряде случаев он повышается) и скорости клубочковой фильтрации. Препарат вызывает антигипертензивный эффект как в положении пациента стоя, так и в положении лежа без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений.

Антигипертензивный эффект начинается через 1-2 часа после приема внутрь разовой дозы препарата, максимальный эффект развивается через 3-6 часов после приема и сохраняется в течение 24 часов. При ежедневном применении гипотензивная активность постепенно увеличивается в течение 3-4 недель и сохраняется при длительном лечении. При кратковременной отмене не наблюдается выраженного повышения артериального давления (отсутствует синдром отмены).

Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в миокардиальные и гладкомышечные сосудистые клетки (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция). Механизм антигипертензивного действия связан с прямым релаксирующим эффектом на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления.

Точный механизм, посредством которого облегчаются симптомы стенокардии, полностью не установлен, и может включать:

1) расширение периферических артериол, таким образом, уменьшение общего периферического сопротивления (постнагрузка). Поскольку это не приводит к рефлекторной тахикардии, затраты энергии миокардом и потребность в кислороде снижаются.

2) за счет расширения основных венечных артерий и артериол, как в нормальных, так и ишемизированных областях, происходит улучшение поставки кислорода. За счет этого увеличивается поставка кислорода в миокард, даже в случае спазма венечных артерий (вариантная стенокардия или стенокардия Принцметала).

У пациентов с артериальной гипертензией, однократный прием препарата на протяжении суток обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления, как в положении лежа на спине, так и стоя. Благодаря медленному началу действия, внезапная артериальная гипотензия не характерна.

У пациентов со стенокардией, при однократном приеме в сутки возрастает общее время толерантности к физическим нагрузкам, время до развития приступа стенокардии и время до значимой депрессии сегмента ST, а также уменьшается частота приступов стенокардии и количество потребляемых таблеток тринитрата глицерила. Это не было связано с нежелательными метаболическими эффектами: препарат не оказывал влияния на уровень липидов в плазме крови, уровень сахара в крови и мочевой кислоты в сыворотке крови, и был полезен у пациентов с бронхиальной астмой.

Показания к применению

Артериальная гипертензия, в качестве препарата заместительной терапии, у пациентов у которых одновременное применение рамиприла и амлодипина в терапевтических дозах, оказывают адекватное действие, как в комбинации, так и по отдельности.

Способ применения и дозы

Препарат применяют строго по назначению врача!

Комбинированный препарат с определенной дозировкой не подходит для начального этапа терапии.

Если возникла необходимость в коррекции дозировки, то может быть изменена доза препарата Хартил® Амло или могут быть пересмотрены дозировки отдельных компонентов при их свободном сочетании.

Применение препарата в группе взрослых пациентов

Рекомендуется назначать препарат с осторожностью пациентам, принимающим мочегонные средства, поскольку у этих пациентов может произойти нарушение водно-электролитного баланса. Необходимо исследовать почечную функцию и определить уровень калия в сыворотке крови.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, лечение рамиприлом должно быть начато только под тщательным врачебным наблюдением, при этом максимальная суточная доза составляет 2,5 мг рамиприла.

В случае печеночной недостаточности, период элиминации амлодипина может увеличиваться. Точных рекомендаций по дозированию касательно амлодипина нет, поэтому препарат у этих пациентов должен назначаться с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для определения оптимального сочетания начальной и поддерживающей дозы у пациентов с нарушениями функции почек, дозировка препарата подбирается путём индивидуального определения дозировок рамиприла и амлодипина.

Суточная доза рамиприла у пациентов с почечной недостаточностью должна устанавливаться с учётом клиренса креатинина.

У пациентов с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин, коррекция начальной дозы не требуется; максимальная суточная доза - 10 мг;

У пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин, а также пациентов с артериальной гипертензией, проходящим процедуру гемодиализа, Хартил Амло рекомендуется назначать только в том случае, если пациент был переведён на режим дозирования рамиприла, составляющий 2,5 мг или 5 мг, в качестве оптимальной поддерживающей дозы (установленной в процессе дозирования рамиприла). Пациенты, проходящие процедуру гемодиализа, должны принимать препарат через несколько часов после проведения гемодиализа.

Нет необходимости в коррекции дозировки амлодипина пациентов с нарушениями функции почек.

Амлодипин не выводится в процессе диализа. Пациентам, проходящим процедуру диализа, амлодипин следует назначать с особой осторожностью.

В период лечения препаратом Хартил® Амло требуется контроль функциональной способности почек и содержания калия в сыворотке крови. В случае ухудшения почечной функции применение препарата Хартил® Амло должно быть прекращено, а его компоненты следует назначать в дозах, откорректированных надлежащим образом.

Применение у пациентов пожилого возраста

Начальная дозы рамиприла должна быть ниже обычной, а последующая коррекция дозировки должна быть более мягкой, из-за высокого риска возникновения побочных эффектов. Не рекомендуется назначать Хартил® Амло очень старым и немощным пациентам.

Пожилые пациенты могут принимать обычные дозы амлодипина, однако, повышать дозу препарата следует с осторожностью.

Применение у пациентов детского и подросткового возраста

Побочные действия

В отношении рамиприла:

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)

Головная боль, головокружение, усталость

Гиперкалиемия

Артериальная гипотензия, ортостатического гипотензия, обмороки

Сухой раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка

Воспаление желудочно-кишечного тракта, нарушения пищеварения, дискомфортные ощущения в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота

Сыпь, макулопапулёзный дерматит

Мышечные спазмы, миалгии

Боль в груди

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);

Эозинофилия

Подавленное настроение, тревога, нервозность, беспокойство, нарушение сна, включая сонливость

Анорексия, снижение аппетита

Вертиго, парестезии, потеря вкуса, извращение вкуса

Нарушения зрения, включая расплывчатость зрения

Ишемия миокарда, включая стенокардии или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, сердцебиение, периферические отеки

Прилив крови к лицу

Бронхоспазм, включая обострение течения астмы, заложенность носа

Панкреатит (сообщалось об очень редких случаях летального исхода, связанных с применением ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, незначительный ангионевротический отёк кишечника, боли в верхней части живота, включая гастрит, запоры, сухость во рту

Повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина

В исключительных случаях, ангионевротический отек, вызывающий нарушение проходимости дыхательных путей с последующим летальным исходом, зуд, потливость

Артралгия

Почечная недостаточность, в том числе, острая почечная недостаточность, учащение мочеиспускания, тяжёлая форма протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня креатинина крови

Снижение либидо, преходящая эректильная импотенция

Гипертермия

Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000);

Лейкопения (в том числе, нейтропения или агранулоцитоз), эритропения, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов

Спутанность сознания

Тремор, нарушения равновесия

Конъюнктивит

Нарушение слуха, шум в ушах

Глоссит

Сосудистый стеноз, гипоперфузия, васкулит

Холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения

Эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис

Астения

Очень редко (< 1/10000, в том числе, отдельные сообщения

Реакции фоточувствительности

Неизвестно (на основании имеющихся данных оценка невозможна).

Поражение костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия

Анафилактические или анафилактоидные реакции, увеличение количества антиядерных антител

Уменьшение содержания натрия в крови

Нарушение способности к концентрации внимания

Ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемии, нарушения психомоторных реакций, ощущение жжения, паросмия

Синдром Рейно

Афтозный стоматит

Острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался в исключительных случаях)

Гинекомастия

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, псориаз в тяжёлой степени, псориазоформный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема и энантема, алопеция

В отношении амлодипина:

Часто (от ≥ 1/100 до < 1/10);

Головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения), усталость

Сердцебиение

Прилив крови к лицу

Тошнота, боль в животе

Отеки, отёчность голеностопного сустава

Нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);

Гипергликемия

Изменение настроения (включая тревогу), бессонница, депрессия

Тремор, извращение вкуса, обморок, гипестезия, парестезии

Нарушения зрения (в том числе, диплопия)

Звон в ушах

Артериальная гипотензия

Одышка, ринит

Рвота, диспепсия, изменение моторики кишечника (включая диареи и запоры), ощущение сухости во рту

Алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенная потливость, зуд, сыпь, экзантема

Артралгии, миалгии, мышечные спазмы, боли в спине

Расстройство мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания

Нарушение потенции, гинекомастия

Боль в груди, слабость, боль, недомогание

Увеличение или снижение массы тела

Редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000);

Спутанность сознания

Очень редко (< 1/10000, в том числе, отдельные сообщения

Лейкопения, тромбоцитопения

Артериальная гипертензия, периферическая нейропатия

Инфаркт миокарда, аритмии (в том числе, брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий)

Васкулит

Панкреатит, гастрит, гиперплазия десен

Желтуха*, гепатит*

Ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация

Повышение уровня печёночных ферментов*

* В большинстве случаев с холестазом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рамиприлу (или ингибиторам АПФ), амлодипину, производным дигидропиридина, и/или любому из вспомогательных веществ

Наличие в анамнезе ангионевротического отёка (наследственного, идиопатического или возникшего на почве предыдущего ангионевротического отёка, вызванного применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II (AРАТ II)

Экстракорпоральное лечение, сопровождающееся контактом крови с отрицательно заряженными поверхностями

Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной действующей почки

Беременность и в период лактации

Рамиприл не следует назначать пациентам с гипотензивными или гемодинамически нестабильными состояниями

Тяжёлая форма гипотензии

Шок (в том числе, кардиогенный шок)

Сужение сосудов, препятствующее оттоку крови из левого желудочка (например, аортальный стеноз тяжёлой степени)

Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесённого острого инфаркта миокарда

Лекарственные взаимодействия

Экстракорпоральные процедуры, сопровождающиеся контактом крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие, как гемодиализ через высокопроницаемые мембраны (например, мембраны из полиакрилонитриловых соединений), гемофильтрация или аферез липопротеинов низкой плотности с использованием сульфата декстрана, из-за повышенной опасности развития тяжёлых анафилактических или анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, то следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа мембран для диализа или антигипертензивных средств другой категории.

При одновременном приеме с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками и другими активными веществами, повышающими плазменные уровни калия (в том числе, с антагонистами рецепторов ангиотензина II, триметопримом, такролимусом, циклоспорином) возможно развитие гиперкалиемии, поэтому необходимо внимательно контролировать уровень калия в сыворотке крови.

При одновременном приеме с антигипертензивными препаратами (например, диуретиками) и другими веществами, которые могут уменьшать артериальное давление (например, нитратами, трициклическими антидепрессантами, обезболивающими средствами, алкоголем, баклофеном, альфузозином, доксазозином, празозином, тамсулозином, теразозином) возможно потенцирование риска гипотензии.

При одновременном приеме с вазопрессорными симпатомиметиками и другими препаратами (например, изопротеренолом, добутамином, допамином, адреналином), возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла, поэтому рекомендуется проведение мониторинга артериального давления.

При одновременном приеме с аллопуринолом, иммунодепрессантами, кортикостероидами, прокаинамидом, цитостатиками и другими препаратами, которые могут изменить количество клеток крови, повышается вероятность развития гематологических реакций.

При одновременном приеме ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно уменьшение его выделения и, соответственно, увеличение концентрации лития в крови с последующим повышением его токсичности. Необходим регулярный контроль уровня лития.

При одновременном приеме с противодиабетическими средствами (включая, инсулин) могут развиться гипогликемические реакции. Рекомендуется строго контролировать уровень глюкозы в крови.

При одновременном приеме с нестероидными противовоспалительными препаратами и ацетилсалициловой кислотой возможно снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Кроме того, сочетанное применение ингибиторов АПФ и НПВС может вызвать развитие гиперкалиемии и повысить риск нарушения функции почек.

Препарат безопасно совместим с тиазидными диуретиками, β-блокаторами, нитратами пролонгированного действия, сублингвальными лекарственными формами нитроглицерина, нестероидными противовоспалительными препаратами, антибиотиками и пероральными гипогликемическими препаратами.

При одновременном приеме препарата с ингибитором CYP3A4 эритромицином у молодых пациентов и дилтиаземом у пожилых пациентов, соответственно, плазменная концентрация амлодипина повышается на 22% и 50%, соответственно. Однако, клиническое значение этого обстоятельства остаётся невыясненным. Нельзя исключать того, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать плазменные концентрации амлодипина в большей степени, чем дилтиазем. Амлодипин следует использовать с осторожностью при совместном назначении с ингибиторами CYP3A4. Однако, сообщения о каких-либо побочных эффектах, связанных с подобным взаимодействием, не поступали.

Индукторы CYP3A4: данные о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин отсутствуют. Сочетанное применение препарата с индукторами CYP3A4 (например, рифампицином или зверобоем продырявленным) может понизить плазменную концентрацию амлодипина. Амлодипин следует использовать с осторожностью при совместном назначении с индукторами CYP3A4.

В ходе клинических исследований взаимодействия с лекарственными веществами, одновременное применение амлодипина с грейпфрутовым соком, циметидином, алюминием/магнием (антацидными препаратами) и силденафилом не влияло на фармакокинетику амлодипина.

Одновременное применение амлодипина с другими антигипертензивными средствами усиливает их терапевтическую эффективность.

В ходе клинических исследований взаимодействия с лекарственными веществами, амлодипин не оказывал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (этилового спирта), варфарина или циклоспорина.

Влияние амлодипина на изменение показателей лабораторных исследований не установлено.

Особые указания

Пациенты с повышенным риском возникновения гипотензии:

Пациенты с гиперактивированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой подвергаются существенному риску острого падения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие ингибирования АПФ, в особенности, когда ингибиторы АПФ или сопутствующие мочегонные средства назначаются впервые, или впервые происходит повышение их дозировки.

Если проявление гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы представляется возможным, то следует, при необходимости, организовать медицинское наблюдение, в том числе, мониторинг артериального давления:

У пациентов с тяжелой гипертензией;

У пациентов с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

У пациентов с гемодинамически выраженным притоком к левому желудочку или затруднённым оттоком из него (например, стеноз аорты или митрального клапана);

У пациентов с односторонним стенозом почечной артерии единственной действующей почки;

У пациентов с существующими (или возможными) нарушениями водно-электролитного баланса (включая пациентов, принимающих мочегонные средства);

У пациентов с циррозом печени и/или асцитом;

У пациентов, перенесших сложную хирургическую операцию, или подвергавшихся анестезии с применением препаратов, вызывающих гипотензию;

В целом, рекомендуется проведение коррекции состояний обезвоживания, гиповолемии или дефицита солей до начала лечения (у больных с сердечной недостаточностью, однако, должны быть тщательно взвешены все плюсы и минусы таких мероприятий, с учётом риска объёмной перегрузки).

у пациентов с транзиторной (преходящей) или постоянной сердечной недостаточностью после перенесённого инфаркта миокарда;

у пациентов с риском развития кардиальной или церебральной ишемии или в случаях острой гипотензии.

На начальном этапе лечения требуется тщательное медицинское наблюдение.

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе установлена не была.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью. В ходе продолжительного плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (III и IV класса по NYHA) были зарегистрированы случаи отёка легких, частота возникновения которых была выше в группе с назначением амлодипина, в сравнении с группой плацебо, но это не сопровождалось более тяжёлой сердечной недостаточностью.

У пациентов с нарушениями функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется; рекомендации по изменению дозировки отсутствуют. Пациенты этой группы должны принимать амлодипин с осторожностью.

Пожилые пациенты должны принимать амлодипин с осторожностью.

Пациенты с нарушениями функции почек могут принимать амлодипин в обычных дозах. Изменения плазменных концентраций амлодипина концентрации не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин при диализе не выводится.

Почечную функцию необходимо исследовать до начала лечения и во время него, а дозировка препарата корректируется, в особенности, в первые недели лечения. Для пациентов с почечной недостаточностью необходимо проведение особо тщательного контроля. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

В редких случаях сообщалось о возникновении ангионевротического отёка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе, рамиприл.

При возникновении ангионевротического отёка применение рамиприла должно быть прекращено. В этом случае немедленно используют средства и методы неотложной терапии. Пациент должен находиться под наблюдением, по меньшей мере, на протяжении 12- 24 часов, до полного разрешения симптомов. Сообщалось о возникновении кишечного ангионевротического отёка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе, рамиприл. Эти пациенты жаловались на боли в области живота (с симптомами тошноты или рвоты, либо без таковых).

В редких случаях у пациентов, принимающих препарат при десенсибилизирующей терапии с целью профилактики или лечении аллергической реакции на укус насекомых развивались тяжелые, угрожающие жизни анафилактические реакции. Поэтому до завершения десенсибилизации следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приёма рамиприла.

У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, и, в том числе, рамиприл, наблюдалась гиперкалиемия. В группу пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, пациенты пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, или пациенты, принимающие соли калия, калийсодержащие диуретики и другие активные вещества, способствующие повышению уровня калия в плазме крови, а также пациенты при таких состояниях, как обезвоживание, острая сердечная недостаточность или метаболический ацидоз. Если одновременное применение вышеупомянутых лекарственных средств будет признано целесообразным, то рекомендуется проведение регулярного контроля уровня калия в сыворотке крови.

Имеются редкие сообщения о случаях нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии, а также о депрессии костного мозга. Для возможно более раннего обнаружения лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов. Рекомендуется более частый контроль на начальном этапе лечения и среди пациентов с нарушениями функции почек, а также пациентов с сопутствующими коллагенозами (например, красной волчанкой или склеродермией), и у всех пациентов, принимавших другие лекарственные средства, которые могли вызывать изменения картины крови.

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк развивается чаще, чем у других пациентов. Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может оказывать меньший гипотензивный эффект у пациентов негроидной расы, по сравнению с лицами другой расовой принадлежности, возможно, вследствие более высокой частоты лиц с низким уровнем ренина в популяции пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Прием препарата может сопровождаться сухим кашлем с постоянным повышением кашлевого рефлекса. Кашель может прекращаться после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом препарата, следует считать дифференциально-диагностическим признаком.

Беременность и период лактации

Ингибиторы АПФ, такие, как рамиприл, или антагонисты рецепторов ангиотензина II (AРАТ II) противопоказаны в период беременности. Если существует необходимость продолжения терапии с применением ингибиторов АПФ/AРАТ II, то пациентки, планирующие беременность, должны изменить терапевтический режим на альтернативное антигипертензивное лечение, которое отвечает требованиям безопасности при его назначении во время беременности. При подтверждении беременности лечение с применением ингибиторов АПФ/AРАТ II должно быть немедленно прекращено, и, при необходимости, должно быть начато применение альтернативной терапии.

Эпидемиологические данные, свидетельствующие о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ во время I триместра беременности, не являются достаточно убедительными, однако не следует исключать незначительное увеличение такого риска.

Экспозиция ингибиторов АПФ в течение II и III триместров беременности, как известно, вызывает фетотоксичность у людей (нарушение развития почек плода, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если экспозиция ингибиторов АПФ происходит в течение II триместра беременности, то рекомендуется проведение УЗИ функции почек и развития костей черепа. Новорожденные, матери которых принимали ингибиторы АПФ, должны внимательно наблюдаться на предмет возможного развития гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Период лактации

Поскольку не имеется достаточной информации о применении рамиприла и амлодипина в период лактации, то применение их в этот период противопоказано, а предпочтительнее выбрать альтернативные методы лечения с более определёнными профилями безопасности, особенно в период лактации.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие, как головокружение) могут нарушить способность пациента к сосредоточению внимания и своевременному реагированию, и, следовательно, повышают степень риска в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (при управлении транспортными средствами и потенциально опасными механизмами). В особенности, это может происходить в начале лечения или при замене других препаратов. После приёма первой дозы препарата или последующего увеличения его дозировки не рекомендуется управление транспортными средствами и потенциально опасными механизмами в течение нескольких часов.

Передозировка

Симптомы: в зависимости от степени передозировки могут наблюдаться: чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной гипотензией и картиной шока), брадикардия, нарушения электролитного баланса и почечная недостаточность.

Лечение: состояние пациента должно постоянно контролироваться, а назначенное лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Предлагаемые меры включают первичную детоксикацию (промывание желудка, приём адсорбентов) и меры по восстановлению стабильности гемодинамических показателей, в том числе, назначение альфа-1-адренергических агонистов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат плохо удаляется при помощи гемодиализа из общего кровеносного русла. При клинически выраженной гипотензии, вызванной передозировкой амлодипина, пациенту следует придать горизонтальное положение с возвышенным положением ног, и принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний возможно применение (с осторожностью) сосудосуживающих средств, с целью восстановления сосудистого тонуса и артериального давления. Внутривенное введение кальция глюконата может быть эффективным для устранения блокады кальциевых каналов. В некоторых случаях может оказаться полезным промывание желудка. В исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что применение активированного угля в течение 2 часов после приема 10 мг амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию. Поскольку амлодипин тесно связывается с белками, то проведение гемодиализа мало эффективно.